МИКРОВЫСТУПЫ, ПРОБИВАЮЩИЕ КОЖУ, ИМЕЮЩИЕ СРЕДСТВО РЕГУЛИРОВАНИЯ ГЛУБИНЫ ПРОБИВКИ Российский патент 2008 года по МПК A61B17/20 

Область техники

Изобретение относится к трансдермальному введению веществ и, в частности, к трансдермальному введению лекарственных средств и вакцин, и/или трансдермальному взятию проб таких анализируемых веществ организма, как глюкоза. Более конкретно, настоящее изобретение относится к устройству, имеющему множество микровыступов, пробивающих роговой слой эпидермиса, которые при их наложении на кожу пробивают кожу на заданную единообразную глубину проникновения, тем самым обеспечивая оптимальные результаты для введения веществ и/или взятия проб.

Уровень техники

Устройства, используемые для разрезания кожи, например хирургические скальпели и т.п., известны из уровня техники и время от времени используются. См., например, патент США №5810857, MacKool. Помимо этого, устройства, используемые для пробивки кожи, например ножи с узким острием, вводимые в кожу, также известны для таких применений, как хирургическая имплантация луковиц волос. См., например, патент США 6197039, Ashraf. Устройства этого типа предназначены для выполнения относительно глубоких надрезов. В случае хирургических ножей надрезы имеют глубину, измеряемую в сантиметрах, и в случае ножей с узким острием для имплантации элементов волос минимальная глубина - 0,5 см. Эти устройства не входят в объем данного изобретения. Настоящее изобретение применяет матрицы микровыступов, конструкция которых предусматривает минимальное проникновение, как правило - менее, чем на 0,5 см.

Эти микропроникающие устройства раскрыты, например, в патентах США №№6091975 - Daddona; 6219574 и 6230051 - Cormier и др.; 5879326 - Godshall и др. Все эти устройства раскрывают миниатюрные микровыступы, проходящие от несущего листа или основания, длина которых обычно меньше 0,5 мм. Патент '326 также раскрывает функционирование несущего листа в качестве стопора, который предотвращает проникновение микровыступов в кожу за пределы предварительно заданного расстояния.

Из уровня техники было установлено, что по причине упругой/эластичной природы кожи человека эти типы матриц микровыступов дают очень разную глубину проникновения от одного микровыступа к другому. При этом по причине вязкоупругой природы кожи кожа образует ямки на участках вокруг проникающих микровыступов, в результате чего микровыступ не пробивается на глубину, равную длине микровыступов. Ямки, образующиеся в коже, можно уменьшить за счет натяжения кожи в момент ее пробивки микровыступами. См., например, WO 01/41863, Trautman и др. К сожалению, даже натяжение кожи полностью не компенсирует эффект «ямкования» кожи, и поэтому происходит параллельное или изменяющееся проникновение микровыступов. Хотя одним из потенциальных решений этой проблемы является использование более длинных микровыступов по причине присущей переменчивости значений глубины проникновения у имеющихся устройств и методов для пробивки, но при использовании более длинных микровыступов некоторая их часть неизбежно проникает в кожу слишком глубоко, с последующим появлением нежелательного кровотечения и в некоторых случаях - с дискомфортом для пациента.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает устройство для формирования множества микронадрезов в коже животного, причем микронадрезы имеют предварительную заданную глубину проникновения; содержащее

а) первый элемент, имеющий множество выступающих из него микровыступов, пробивающих кожу, при этом микровыступы выполнены с возможностью пробивки кожи на предварительно заданную глубину проникновения, приблизительно равную менее 500 мкм;

б) каждый микровыступ содержит поверхность листа (16), непроникающую часть (13), проникающую часть(15) с краем, окончанием (14) и передней поверхностью, при этом проникающая часть имеет длину L2, при этом микровыступ имеет длину L1, которая является расстоянием от поверхности листа (16) до окончания(14); при этом указанная длина по существу превышает указанную предварительно заданную длину; и

в) ограничитель глубины пробивки, взаимодействующий с одним или более микровыступами и расположенный в предварительно заданном местоположении между окончанием и поверхностью листа, при этом ограничитель ограничивает пробивку микровыступами по существу на предварительно заданную глубину.

Кроме того, ограничитель имеет поверхность, примыкающую к коже, в котором примыкающая к коже поверхность ограничителя приблизительно параллельна поверхности кожи при проникновении устройства в кожу.

Причем согласно изобретению расстояние между окончанием и примыкающей к коже поверхностью ограничителя по существу равно предварительно заданной глубине.

Кроме того, ограничитель представляет собой структуру, являющуюся неотъемлемой частью одного или более указанных микровыступов.

Согласно изобретению каждый микровыступ может иметь множество ограничителей, при этом ограничитель является поверхностью, примыкающей к коже.

Кроме того, в устройстве для формирования множества надрезов по меньшей мере 10% микровыступов имеют по меньшей мере один ограничитель.

При этом согласно изобретению ограничитель имеет плечо, проходящее от указанной проникающей части одного или более указанных микровыступов.

Кроме того, по существу все микровыступы имеют по меньшей мере один ограничитель.

Согласно заявленному устройству первый элемент представляет собой лист, имеющий ближнюю к коже поверхность, расположенную в непосредственной близости с кожей и дальнюю от кожи поверхность, причем указанный лист имеет множество отверстий, и микровыступы проходят от ближней к коже поверхности листа.

Кроме того, устройство для формирования множества микронадрезов имеет емкость, содержащую вещество и/или принимающую пробу.

Кроме того, первый элемент устройства содержит лист, имеющий множество отверстий, и микровыступы проходят от ближней к телу пациента поверхности листа, и емкость передает вещество через отверстия в листе.

Согласно заявленному изобретению первый элемент устройства для формирования множества надрезов представляет собой лист, имеющий множество отверстий, и микровыступы проходят от ближней к телу пациента поверхности листа.

Кроме того, ограничитель содержит второй элемент, имеющий множество стопорных выступов; при этом ограничитель расположен в непосредственной близости к дальней от кожи стороне листа; причем выступы расположены с заданным интервалом друг от друга и проходят в отверстия листа; причем стопорные выступы проходят предварительно заданное расстояние через отверстия в листе.

При этом согласно изобретению микровыступы расположены в непосредственной близости к отверстиям, через которые проходят стопорные выступы, причем длина микровыступа минус предварительно заданное расстояние прохождения выступа, по существу, равна предварительно заданной глубине проникновения.

Кроме того, второй элемент согласно изобретению, который имеет множество стопорных выступов, выполнен из материала, выбранного из группы, состоящей из пластмассы, эластомера и каучука.

Согласно изобретению отношение L2 к L1 имеет приблизительно значение менее 0,5, а толщина указанной проникающей части одного или более микровыступов меньше толщины листа, и указанный ограничитель имеет одну или более примыкающих к коже поверхностей, взаимодействующих с одним или более микровыступами.

Кроме того, в устройстве согласно изобретению ширина листа минус ширина проникающей части микровыступа приблизительно равна ширине ограничителя.

Как уже указывалось по меньшей мере часть микровыступов, пробивающих кожу предпочтительно по меньшей мере около 10% их, и наиболее предпочтительно - по существу все пробивающие кожу микровыступы, имеют ограничитель глубины пробивки в виде поверхности, примыкающей к поверхности кожи. Термин «поверхность, примыкающая к поверхности кожи» означает тот факт, что эта поверхность находится непосредственно сверху кожи после приложения микровыступов к коже. В одном предпочтительном осуществлении эта поверхность содержит по меньшей мере одно плечо или множество плечей, примыкающих к окончанию микровыступа, и за счет этого гарантируется проникновение в кожу только окончания, а не остальных частей длины микровыступа.

Изобретение далее поясняется в связи с предпочтительными вариантами осуществлений, которые иллюстрированы на чертежах и поясняются ниже.

Перечень фигур

Приводимое ниже подробное описание в совокупности с прилагаемыми фигурами, на которых аналогичные обозначения указывают аналогичные элементы, поясняет настоящее изобретение и также его прочие объекты и преимущества.

Фиг.1 - вид сверху в перспективе части матрицы микровыступов, известной из уровня техники;

Фиг.2 - боковая проекция одиночного микровыступа, пробивающего кожу согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения;

Фиг.3 - вид в перспективе микровыступа согласно Фиг.2;

Фиг.4 - вид в перспективе части матрицы микровыступов, имеющей микровыступы, тип которых показан на Фиг.2 и 3;

Фиг.5 - вид в перспективе одиночного микровыступа в соответствии с одним из вариантов осуществлений настоящего изобретения;

Фиг.6 - вид в перспективе матрицы микровыступов, имеющей микровыступы, тип которых показан на Фиг.5;

Фиг.7 - вид в перспективе одиночного микровыступа в соответствии с еще одним из вариантов осуществлений настоящего изобретения;

Фиг.8 - вид в перспективе матрицы микровыступов, имеющей микровыступы, тип которых показан на Фиг.7;

Фиг.9 - вид в перспективе одиночного микровыступа в соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения;

Фиг.10 - боковое сечение с пространственным разделением деталей, не в собранном виде, альтернативного варианта осуществления механизма ограничения проникновения микровыступов в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.11 - сечение боковой проекции устройства согласно Фиг.10, устройство показано в сборе;

Фиг.12 - горизонтальная проекция одиночного микровыступа в соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Устройство согласно настоящему изобретению более последовательно, единообразно и надежно проникает в поверхность тела, например, через наружный роговой слой кожи - в целях улучшения введения веществ и/или взятия проб анализируемых веществ организма посредством указанного устройства. Устройство согласно настоящему изобретению обеспечивает повышенную степень единообразия глубины проникновения от одного микровыступа к другому и снижает вероятность слишком глубокой пробивки микровыступом, вызывающей кровотечение и/или дискомфорт. Здесь термин «микровыступы» обозначает очень миниатюрные пробивающие кожу элементы, длина которых по существу менее 500 мкм, ширина - менее 400 мкм и толщина 5-100 мкм и которые осуществляют соответствующие микронадрезы/микрорассечения. При пробивке ими наружного слоя (т.е. рогового слоя) кожи микровыступы образуют пути, по которым можно вводить вещество, такое как лекарственное средство, т.е. трансдермально вводить; и/или по которым пробы таких анализируемых веществ организма, как глюкоза, можно брать с жидкостями организма, находящимися, например, в емкости, относящейся к микровыступам. Для введения веществ вещество может находиться в отдельной емкости, относящейся к одному или более микровыступам, либо вещество может находиться в виде покрытия на микровыступах и/или других частях устройства. Важный признак настоящего изобретения следующий: предлагается устройство микровыступов, в котором микровыступы имеют длину, значение которой выбрано с существенным превышением требуемой глубины проникновения. Помимо этого, устройство имеет ограничитель глубины пробивки, выполненный на одном, или более микровыступов, либо являющийся их частью, либо очень близко взаимодействующий с одним или более микровыступов, благодаря чему существенно уменьшается кровотечение, вызываемое слишком глубокой пробивкой кожи микровыступами. Ограничитель также обеспечивает введение более стабильного количества вещества или взятие более стабильного количества проб благодаря более постоянной глубине проникновения микровыступов. Помимо этого, устройство согласно настоящему изобретению обеспечивает большее единообразие проникновения микровыступов от пациента к пациенту и от одного микровыступа к другому с помощью одной матрицы микровыступов, применяемой для одного пациента.

Фиг.1 иллюстрирует матрицу микровыступов без ограничителя глубины пробивки в соответствии с уровнем техники. Ее можно сравнить с устройством согласно Фиг.4 без ограничителя глубины пробивки в соответствии с одним из вариантов осуществлений настоящего изобретения.

Эти матрицы микровыступов обычно сформированы из листа, на котором микровыступы сформированы травлением или штамповкой листа, и затем микровыступы сложены или отогнуты от плоскости листа.

Обратимся к Фиг.2-4: множество микровыступов 10 проходит от листа 16. Микровыступ 10 расположен по периметру отверстий 18. Микровыступы 10 имеют проникающую часть 15, непроникающую часть 13 и два плечеобразных ограничителя 12. Ограничители 12 расположены на предварительно заданном расстоянии L2 от конца 14 проникающей части 15. Общая длина L1 микровыступа 10 по существу длиннее длины L2 проникающей части 15. Хотя изобретение не ограничивается какими-либо определенными значениями отношения L2:L1, но для микровыступов с приблизительной длиной L2 от 50 мкм до 400 мкм приблизительное отношение L2:L1 обычно меньше 0,5. На это отношение также влияют определенные условия проникновения микровыступов, включая плотность микровыступов (т.е. число микровыступов на кв.см матрицы), степень натяжения кожи и прилагаемое к матрице усилие проникновения. Важно, чтобы обеспечиваемая длина непроникающей части 13 (т.е. L3, равная L1 минус L2) была достаточно длинной для обеспечения компенсации свойства «ямкования» кожи и для обеспечения полной пробивки кожи 200 посредством проникающей части 15 и чтобы при этом ограничители 12 примыкали к поверхности кожи 200. Поэтому расстояние L2 от конца 14 микровыступов 10 до ограничителя 12 по существу равно глубине проникновения в кожу 200.

Передний край выступа может иметь острый стреловидный край или острие с наклонным углом, чтобы разрезать или надрезать кожу 200. Таким образом, ограничитель глубины пробивки 12 выполнен с возможностью препятствовать проникновению микровыступов 10 глубже, чем на предварительно заданную длину L2. Когда матрица соударяется с кожей 200 с помощью подпружиненного толкателя, тип которого раскрыт в патентном документе WO 02/30301 A1, опубликованном 18 апреля 2002 г., Cormier и др., содержание которого включено в данную заявку в качестве ссылки, микровыступы 10 пробивают кожу 200 до точки, в которой ограничители 12 примыкают к поверхности кожи и останавливают дальнейшее проникновение в кожу 200. Ограничители 12 могут также находиться на обеих сторонах проникающей части 15, как показано на Фиг.2-4.

При этом ограничитель может находиться между парой проникающих частей. Такой вариант осуществления изобретения показан на Фиг.5 и 6. Множество микровыступов 50 расположено вокруг множества отверстий 58 на листе 56. В этом варианте осуществления ограничитель 52 расположен между парой проникающих частей 55. Хотя это и другие варианты осуществления изобретения описывают одиночный микровыступ 50, проходящий от одиночного отверстия 58, объем настоящего изобретения может также предусматривать один или более микровыступов вокруг периметра каждого отверстия.

Еще один вариант осуществления изобретения показан на Фиг.7 и 8. Множество микровыступов 70 расположено вокруг множества отверстий 78 на листе 76. Согласно этому варианту осуществления ограничитель 72 расположен между парой проникающих частей 75, форма которых отличается от проникающих частей 55. Ограничитель 72 ограничивает проникновение микровыступов 70 до проникающих частей 75; при этом непроникающая часть 73 остается вне кожи.

Конструкция еще одного ограничителя глубины пробивки показана на Фиг.9. Согласно этому варианту осуществления изобретения толщина листа 96 выбрана по существу большей, чем требуемая толщина проникающей части 95. Проникающая часть 95 дополнительно протравлена кислотой для формирования поверхности 92 ограничителя между проникающей частью 95 и непроникающей частью 93.

Обратимся к Фиг.10 и 11: показан альтернативный вариант осуществления ограничителя глубины пробивки микровыступов в соответствии с настоящим изобретением. Согласно этому варианту осуществления ограничитель является элементом, отдельным от матрицы микровыступов, и поэтому его можно использовать с матрицами микровыступов, тип которых показан на Фиг.1. Согласно этому варианту осуществления ограничитель 108 выполнен в виде слоя со множеством стопорных выступов 112, выходящих из него. Стопорные выступы 112 имеют такой размер и интервал между друг другом, при которых они проходят через отверстия в листе 116 матрицы микровыступов. Фиг.10 показывает лист 116 и ограничитель 108 до сборки; Фиг.11 показывает два элемента после сборки, готовые для использования. При необходимости для прикрепления листа 116 и ограничителя 108 друг к другу можно использовать небольшие количества адгезива. Ограничитель 108 может быть выполнен из металла, керамики, пластмассы и других соответствующих материалов. Хотя стопорные выступы 112 физически не прикреплены к микровыступам и не составляют их часть, они действуют так же, как и в предыдущих вариантах осуществления изобретения - путем регулирования и ограничения глубины проникающей части.

Дополнительные варианты осуществления конструкции микровыступов и ограничителя показаны на Фиг.12 и 13. Фиг.12 показывает микровыступ 120, расположенный по периметру отверстия 128. Микровыступ 120 имеет проникающую часть 125, ограничитель 122 и непроникающую часть 123. Эта фигура показывает микровыступ после его формирования из листа и до того, как он будет отогнут от плоскости листа.

Фиг.13 показывает микровыступ 130, расположенный по периметру 138. Микровыступ 130 имеет три проникающие части 135, два ограничителя 132 и непроникающую часть 133. Эта фигура показывает микровыступ после его формирования из листа и до того, как он будет отогнут от плоскости листа.

Как правило, ограничители являются выполненными в виде уступов, примыкающими к поверхности кожи поверхностями, и проходящими горизонтально либо от узкого края (см., например, Фиг.2-4), или от более широкой передней поверхности микровыступа (см., например, Фиг.9). Каждый ограничитель проходит горизонтально в точке предварительной заданной длины предпочтительной глубины проникновения. В этой точке от микровыступа проходит продолжающий перпендикуляр в направлении проникновения. Эти ограничители препятствуют и предпочтительно предотвращают проникновение микровыступов глубже местоположения ограничителей. Ограничители могут быть выполнены по отношению к относящимся к ним микровыступам по-разному. Например, ограничители могут быть на обеих сторонах проникающей части, между многими проникающими частями, только на одной стороне основания проникающей части и/или перпендикулярно поверхности проникающей части. Ширина каждой секции ограничителя должна быть достаточно большой, чтобы препятствовать и предпочтительно по существу предотвращать его вхождению проникающей части в материал дальше заданной длины. Если ограничитель сформирован горизонтальным продолжением узкого края микровыступа, то он имеет ту же толщину, что и каждый микровыступ и лист, из которого сформированы микровыступы.

Посредством ограничителей, выполненных на микровыступах, по существу уменьшаются и предпочтительно по существу устраняются нежелательные последствия проникновения на излишнюю глубину, которые также вызывают боль и кровотечение. Каждый ограничитель располагается по существу параллельно проникаемым поверхности или материалу, и поэтому по существу останавливает дальнейшее проникновение. Число ограничителей может быть разным. Обязательное присутствие ограничителя возле каждого микровыступа в матрице не требуется. По меньшей мере около 10% микровыступов предпочтительно имеют ограничитель в близком примыкании к ним, и наиболее предпочтительно, чтобы по существу все микровыступы имели ограничитель в близком примыкании к ним.

Кроме того, помимо проникновения микровыступов предпочтительное аппликационное устройство обеспечивает двухстороннее растяжение кожи. Кожа растягивается в двух направлениях при прижатии аппликатора к поверхности кожи. За счет этого обеспечивается возможность более единообразного проникновения микровыступов, например создаются пути введения вещества и взятия проб одинакового размера и глубины. При пробивке кожи очень миниатюрными микровыступами степень натяжения, которому подвергается кожа, становится более критической по сравнению с пробивкой кожи с помощью по существу более крупных пробивающих элементов. Аппликатор для листа микровыступов в соответствии с данным изобретением может иметь разные формы. Настоящее изобретение может быть использовано с любым известным аппликаторным устройством и не ограничивается каким-либо определенным аппликаторным устройством.

Также в пределах объема данного изобретения для микровыступов не требуется какая-либо определенная форма. Согласно предпочтительному варианту осуществления каждый микровыступ имеет наклонный угол или стреловидное заостренное окончание, облегчающее выполнение надреза материала (кожи). Микровыступы в своей совокупности могут иметь один или множество проникающих пиков или краев и одну или более примыкающих к коже ограничивающих глубину поверхностей разной конфигурации.

Прочие преимущества настоящего изобретения поясняются приводимыми ниже примерами.

Пример 1

Проведено исследование по оценке единообразия проникновения микровыступов через иссеченную безволосую кожу морской свинки. Матрицы микровыступов, тип которых показан на Фиг.7, были приложены к иссеченной безволосой коже морской свинки с помощью подпружиненного соударяющего устройства, тип которого показан на Фиг.1 - WO 02/30301A1, Cormier. Это устройство создавало соударение силой 0,05 Дж/кв.см. Размеры микровыступов были следующими:

L1=204 мкм

L2=75 мкм

Плотность микровыступов: 348 микровыступов/кв.см.

Накладки были сняты после нанесения соударения, и участки кожи были окрашены тушью. Была сделана биопсия участков, и на них были сделаны тонкие срезы параллельно поверхности кожи с помощью замораживающего микротома для измерения глубины проникновения туши.

Согласно этому исследованию глубина проникновения не превышала 60 мкм и имела приемлемые изменения глубины.

Сравнительный Пример 1

Исследование, аналогичное описываемому в Примере 1, выполнено с помощью матрицы микровыступов, которые имели форму, показываемую на Фиг.1, т.е. без признака ограничения глубины проникновения. Микровыступы имели следующие размеры:

L1=241 микрон

Плотность микровыступов: 321 микровыступ/кв.см.

Условия соударения были теми же, что и в Примере 1. После биопсии и выполнения тонкого среза кожи значение максимальной глубины проникновения составило 140 мкм, и изменяемость глубины проникновения была большей, чем в Примере 1.

Пример 2

Исследование, аналогичное исследованию Примера 1 и Сравнительного Примера 1, было выполнено с помощью матриц микровыступов, выполненных из титанового листа, имеющих круглую форму и площадь контакта с кожей, равную 2 кв.см. Площадь контакта с кожей была ограничена периметром круглой матрицы. Матрицы были прикреплены к клейким аппликациям площадью 5 кв.см. Накладки (т.е. матрица, плюс аппликация) были приложены к иссеченной безволосой коже морской свинки соударяющим аппликатором с энергией соударения, равной 0,053 Дж/кв.см, и с усилием прижатия, равным 0,44 Н. Участки кожи были окрашены, была сделана биопсия и тонкие срезы согласно Примеру 1. Результаты показаны на Табл. 1.

Таблица 1Конструкция М-выступовL1 (мкм)L2 (мкм)Плотность м-выступов (/кв.см)Средняя глубина проникновения (мкм)Нормативное отклонение по глубине проникновения (мкм)Фиг.122061163486420Фиг.1197Нет данных3485822

Изобретение относится к области медицины и предназначено для введения трансдермальных веществ и/или взятию проб анализируемых веществ. Технический результат - возможность более последовательного, единообразного и надежного проникновения устройства в поверхность тела, а также снижение вероятности слишком глубокой пробивки микровыступом. Устройство для формирования множества микронадрезов в коже животного с предварительно заданной глубиной проникновения содержит первый элемент, имеющий множество выступающих из него микровыступов, пробивающих кожу, при этом микровыступы выполнены с возможностью пробивки кожи на предварительно заданную глубину проникновения, и ограничитель глубины пробивки, взаимодействующий с одним или более микровыступами и расположенный в предварительно заданном местоположении между окончанием и поверхностью листа. Ограничитель ограничивает пробивку микровыступами по существу на предварительно заданную глубину. Каждый микровыступ содержит поверхность листа, непроникающую часть, проникающую часть с краем, окончанием и передней поверхностью. Проникающая часть имеет длину L2, а микровыступ длину L1, которая является расстоянием от поверхности листа до окончания микровыступа. 21 з.п. ф-лы, 13 ил., 1 табл.

1. Устройство для формирования множества микронадрезов в коже животного, причем микронадрезы имеют предварительную заданную глубину проникновения, содержащее

а) первый элемент, имеющий множество выступающих из него микровыступов, пробивающих кожу, при этом микровыступы выполнены с возможностью пробивки кожи на предварительную заданную глубину проникновения приблизительно менее 500 мкм;

б) каждый микровыступ содержит поверхность листа (16), непроникающую часть (13), проникающую часть (15) с краем, окончанием (14) и передней поверхностью, при этом проникающая часть имеет длину L2, при этом микровыступ имеет длину L1, которая является расстоянием от поверхности листа (16) до окончания (14); при этом указанная длина, по существу, превышает указанную предварительно заданную длину; и

в) ограничитель глубины пробивки, взаимодействующий с одним или более микровыступами, расположенный в предварительно заданном местоположении между окончанием и поверхностью листа, при этом ограничитель ограничивает пробивку микровыступами, по существу, на предварительно заданную глубину.