СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/716 A61P7/02 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к способам проведения антикоагулянтной терапии у детей с термической травмой.

Известен способ проведения патогенетически обоснованной антикоагулянтной терапии у детей с термической травмой, заключающийся в парентеральном болюсном (однократном) использовании нефракционированного гепарина в общепринятой дозировке 100-150 Ед/кг каждые 4-6 часов, без уточнения глубины гемостазиологических расстройств [1]. В то же время неизбежность развития патологических нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови служит основанием для назначения прямых антикоагулянтов с целью достижения постоянной и управляемой гипокоагуляции [2]. Болюсное назначение гепарина для поддержания устойчивой гипокоагуляции через 1,5-2,5 часа крайне нагрузочно и неудобно как для больного, так и для медицинского персонала, и сопровождается высокой частотой геморрагических осложнений, а внутривенное введение через каждые 4-6 часов подвергает свертываемость крови к большим перепадам - от глубокой гипокоагуляции до гиперкоагуляции перед очередным введением [3].

Наиболее близким к предлагаемому является способ проведения антикоагулянтной терапии путем длительной постоянной внутривенной инфузии гепарина [2]. К недостаткам применения нефракционированного гепарина относят снижение его биологической доступности за счет связывания с крупномолекулярными гликопротеидами (фибриногеном, фактором Виллебрандта, фибронектином) и клетками крови, ослабление его антикоагулянтного действия при активации тромбоцитов с образованием комплексного соединения гепарина и антигепаринового фактора 4 тромбоцитов (ПФ-4), а также при снижении основного кофактора антитромбина III из-за интенсивного его потребления [3]. Сам гепарин вызывает тромбоцитопению с последующими, так называемыми, «рикошетными» тромбозами [3].

Новая техническая задача - повышение эффективности за счет получения устойчивого антитромбического эффекта при наименьшем риске геморрагических осложнений.

Для решения поставленной задачи в способе проведения антикоагулянтной терапии у детей с термической травмой путем введения антикоагулянта вводят гликозаминогликан Сулодексид, причем для определения дозы препарата определяют значение константы коагуляции и при ее значении, равном 6,67±0,19 минут, стартовая доза препарата составляет 40 ЛПЛ ед/кг/сутки, при ее значении, равном 5,63±0,21 минут, стартовая доза Сулодексида составляет 50 ЛПЛ ед/кг/сутки, при ее значении через сутки после начала лечения менее 18 минут исходную дозу увеличивают на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки, а если ее значение превосходит 30 минут, то дозу снижают на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки, также, в случае отсутствия воспалительных явлений и при наличии признаков эпителизации ожоговой раны, отмену препарата осуществляют на 10-12-е сутки от начала курса в течение 3 дней, ежедневно снижая дозу препарата на 1/3 от исходной.

Гликозаминогликан Сулодексид (Wessel Due F) компании Альфа Вассерман (Италия) является сульфатированным мукополисахаридом, родственного гепаринам по структуре, и относящегося к группе гепарин-сульфатов.

Из факторов действия привлекают следующие: вазопротекторный эффект, благодаря повышению отрицательного заряда сосудистой стенки и стимуляции выброса из эндотелия простациклина, улучшение микроциркуляции за счет венотонического эффекта, препятствие адгезии тромбоцитов, способность ингибировать в комплексе с антитромбином III и через кофактор гепарина II фактор Ха и тромбин [3]. В то же время данный препарат выгодно отличается тем, что не обладает существенным сродством к тромбоцитарному фактору 4 (ПФ-4), не вызывает гепариновой тромботической тромбоцитопении и в меньшей степени зависит от уровня антитромбина III [3].

Данный препарат дозируется в липопротеинлипазо-высвобождающих единицах (LRU или ЛПЛ ед.) и обычно назначается сначала внутримышечно по 300 ЛПЛ ед. 2 раза в сутки или по 600 ЛПЛ ед. однократно, а затем - внутрь в капсулах, но также допускается и внутривенное введение [3].

Путь введения препарата Сулодексид (Wessel Due F) предпочтителен в виде парентерального внутривенного с помощью шприцевого инфузора, так как при ожоговом шоке, в результате тканевой гипоперфузии, нарушается всасывание лекарственных препаратов как при приеме внутрь, так и подкожном введении.

Активация свертывания крови у ожоговых больных происходит по внешнему пути гемостаза, за счет поступления в сосудистое русло значительного количества тканевого тромбопластина, по внутреннему пути, в результате генерализованного повреждения эндотелия сосудов белками «острой фазы», а также за счет бактериальных экзотоксинов и продуктов тканевого метаболизма (эндотоксинов), нарастающих при развитии синдрома системного воспалительного ответа.

У детей с термической травмой изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови (PACK) изучали с помощью анализатора реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд», принцип работы которого основан на регистрации изменения сопротивления исследуемой среды резонансным колебаниям иглы и оценкой основных этапов свертывания, ретракции и лизиса сгустка [4]. Нормативные показатели агрегатного состояния крови определены в результате обследования детей в возрасте от 1 года до 15 лет, относящихся к 1 группе здоровья, не болевших в течение 4-х месяцев и не подвергавшихся профилактическим прививкам в этот период. Нами выявлено, что гемостазиологические нарушения, требующие направленной коррекции, сопровождаются при течении ожогового шока II и III степени, где критерием тяжести стал следующий хронометрический показатель - константа коагуляции K=r+k, где r - это период реакции и k - это константа тромбина, характеризующая I, II и начало III периодов свертывания крови, а также интенсивность тромбинообразования. Так, временному периоду константы коагуляции r+k в пределах 5,63±0,21 минут соответствовало течение ожогового шока III степени, а временному периоду 6,67±0,19 минут - течение ожогового шока II степени. Для контроля выполнения управляемой гипокоагуляции при проведении гепаринизации используют значения таких хронометрических тестов коагулограммы, как активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время при их увеличении в 2-2,5 раза [3]. В группе здоровых детей в возрасте от 1 года до 15 лет было определено нормативное значение показателя константы коагуляции r+k в пределах 11,23±0,55 минут, где самым наименьшим значением оказалось время 9 минут, а самым наибольшим - 12 минут. Соответственно, для проведения контроля за управляемой гипокоагуляцей с использованием показателя r+k был рассчитан временной интервал, соответствующей норме, для чего было умножено самое минимальное значение константы коагуляции на 2, а самое максимальное на 2,5, при этом получен временной интервал от 18-30 минут. Таким образом, для выполнения программируемой управляемой гипокоагуляции у детей с термической травмой была выбрана такая доза антикоагулянта, которая бы позволила достичь временного интервала 18-30 минут. Для выполнения управляемой гипокоагуляции определена стартовая доза Сулодексида (Wessel Due F), так при исходной константе коагуляции K=r+k в пределах 6,67±0,19 минут она составила 40 ЛПЛ/кг/сутки, а, K в пределах 5,63±0,21 минут, была 50 ЛПЛ/кг/сутки. Через сутки, во время контрольного инструментального исследования с помощью аппарата АРП-01 «Меднорд» определялось значение показателей и, если константа коагуляции не достигала временного интервала 18-30 минут, то доза корригировалась путем увеличения на 5 ЛПЛ/кг/сутки, в случае, если константа коагуляции превышала 18-30 минут, то дозу снижали на 5 ЛПЛ/кг/сутки (см. чертеж). Таким образом, в ходе проведения антикоагулянтной терапии детям с термической травмой достигался необходимый временной интервал константы коагуляции, где при исходной r+k в пределах 6,67±0,19 минут доза Сулодексида (Wessel Due F) колебалась от 35 до 45 ЛПЛ/кг/сутки, а при исходной r+k в пределах 5,63±0,21 минут варьировала от 45 до 60 ЛПЛ/кг/сутки. У больных, которым проводился данный способ антикоагулянтной терапии, геморрагические осложнения в виде желудочно-кишечных либо раневых кровотечений не наблюдались. Течение ожогового шока протекало благоприятно, такие гнойно-септические осложнения, как пневмония, сепсис отсутствовали. Объемы оперативной пластики уменьшились более чем в два раза ввиду активной ранней эпителизации поврежденных кожных покровов.

Пример 1.

В данном случае примером послужила история болезни №217 больной Данильченко Анастасии Юрьевны, 3 лет 6 месяцев, находившейся на лечении в отделении реанимации Детской больницы №4 г.Томска, с 16 января по 1 февраля 2002 г. Из анамнеза известно, что ребенок получил термическую травму кипящим супом области спины, обеих ягодиц, левого плеча и предплечья, обеих бедер и голеней по задней поверхности и стоп глубиной II-IIIаб степени, на площади 45% (30). Индекс тяжести поражения составил 120 ед., что относится к ожоговому шоку III степени. На момент поступления, через 1 час от момента получения травмы, состояние пациента тяжелое, в сознании, выраженные озноб и возбуждение, клинически определялись симптомы шока. Слизистые оболочки бледно-розовые, умеренной влажности, чистые. Кожные покровы вне ожоговой раны бледные, чистые, "мраморный" рисунок, суховатые. Ногтевые ложа малокровные. Симптом "белого пятна" >3 секунд. Дыхание самостоятельное, везикулярное, равномерное во всех отделах, учащено до 40 в минуту. Тоны сердца 168/мин, глухие, ритмичные. АД 85/40 мм рт.ст., центральное венозное давление (ЦВД)=0 мм вод.ст. Мочеотделение в первые 4 часа составило 5,01 мл/кг/час. Данные лабораторных методов исследования: в общем анализе крови отмечаются повышение гематокрита до 44%, лейкоцитов до 25,5 тысяч в мкл, СОЭ до 17 мм/час; общий анализ мочи - без патологии; биохимические показатели без патологических отклонений. При лабораторном исследовании системы гемостаза показатели были нормативными: протромбиновое время - 19 секунд, тромбиновое время - 17 секунд, протромбиновый индекс 89%, фибриноген - 4,0 г/л, этаноловый тест отрицательный, активированное частично тромбопластиновое время - 37 секунд. В экстренном порядке проведено исследование показателей агрегатного состояния цельной крови у пациента на приборе АРП-01 "Меднорд". Согласно полученным данным период реакции r составил 3,4 минут, константа тромбина k - 3,1 минут, константа коагуляции r+k - 6,5 минут, сделан вывод о наличии у больного ребенка тяжелого повреждения в системе гемостаза, протекающего по гиперкоагуляционному типу. В период ожогового шока больная не получала антикоагулянтной терапии, а динамический контроль через 3-е суток определил, что нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови сохранялись выраженными, где константа коагуляции r+k составила 5,0 минут. На фоне болюсного (однократного) назначения каждые 6 часов нефракционированного гепарина в дозе 100 Ед/кг/сутки в течение 4-х суток ожоговой болезни у пациентки возникло геморрагическое осложнение в виде желудочно-кишечного кровотечения. Антикоагулянтная терапия была отменена. Эпизод интестинального кровотечения повторялся трехкратно и в результате последнего больная скончалась от массивной кровопотери. На вскрытии установлена язва 12-перстной кишки как причина кишечного кровотечения, приведшего к летальному исходу.

Пример 2.

В качестве данного примера послужила история болезни №4253 больной Цыро Элины Сергеевны 3 лет 3 месяцев, находившейся на лечении в отделении реанимации Детской городской больницы №4 г.Томска, с 10 по 29 августа 2005 г. Из анамнеза выявлено, что ребенок получил термическую травму кипящей водой области спины, поясницы, ягодиц, бедер сзади глубиной II-III степени, на площади 40% (10). Индекс тяжести поражения составил 90 ед., что относится к ожоговому шоку III степени. На момент поступления, через 1 час от момента получения травмы состояние пациентки тяжелое, в сознании, умеренное беспокойство и озноб, клинически определялись симптомы шока. Слизистые оболочки бледно-розовые, умеренной влажности, чистые. Кожные покровы вне ожоговой раны холодные, бледные. Ногтевые ложа малокровные. Симптом «белого пятна» >3 секунд. Дыхание самостоятельное везикулярное. равномерное во всех отделах. Тоны сердца 120/мин, громкие, ритмичные. АД 80/40 мм рт.ст., центральное венозное давление (ЦВД)=20 мм вод.ст. Мочеотделение за первые 4 часа составило 0,25 мл/кг/час. Данные лабораторных методов исследования: в общем анализе крови отмечается повышение гематокрита до 39,2%, лейкоцитов до 40,4 тысяч в мкл.; в общем анализе мочи наличие белка - 0,2 г/л; биохимические показатели - без патологических отклонений. При лабораторном исследовании системы гемостаза показатели были практически нормативными: протромбиновое время - 16 секунд, тромбиновое время - 20 секунд, протромбиновый индекс 94%, фибриноген - 2,1 г/л, этаноловый отрицательный, активированное частично тромбопластиновое время - 30 секунд, уровень антитромбина III 80%. В экстренном порядке проведено исследование показателей агрегатного состояния цельной крови у пациента на приборе АРП-01 "Меднорд". По полученным данным, где константа коагуляции r+k составила 6,67 минут, сделан вывод о наличии у больного ребенка тяжелого повреждения в системе гемостаза, протекающего по гиперкоагуляционному типу. По предлагаемому способу внутривенно путем длительной инфузии введен Сулодексид (Wessel Due F) в дозе от 35 ЛПЛ ед/кг/сутки. Во время контрольного исследования через сутки нами выявлено, что константа коагуляции не достигает запланированного временного интервала управляемой гипокоагуляции 18-30 минут, в связи с чем доза антикоагулянта увеличена на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки и составила 40 ЛПЛ ед/кг/сутки. В следующем контрольном исследовании нами величина r+k равнялось 18,5 минутам. В последующие дни лечения доза Сулодексида (Wessel Due F) оставалась 40 ЛПЛ ед/кг/сутки, так как при контрольном исследовании агрегатного состояния крови показатель r+ находился в интервале 18-30 минут. Показания к отмене использования препарата: отсутствие гнойно-воспалительного процесса и признаки самостоятельной эпителизации ожоговой раны. С 10-х суток произведена отмена Сулодексида ежесуточно на 1/3 от исходной дозы. Течение ожогового шока было благоприятным, гнойно-септические и геморрагические осложнения отсутствовали, оперативной пластики поврежденных кожных покровов не потребовалось.

Пример 3.

В качестве примера применения способа антикоагулянтной терапии препаратом Сулодексид (Wessel Due F) больному с термической травмой может послужить история болезни №4699 Кучерук Дарины Ярославовны 4 лет 2 месяцев, находившейся на лечении в отделении реанимации Детской больницы №4 г.Томска с 4 сентября по 26 октября 2005 г. Из анамнеза известно, что ребенок получил термическую травму кипящей жидкостью области спины, правого плеча и предплечья, поясницы, ягодиц, бедер и голеней циркулярно глубиной II-III степени, на площади 45% (40). Индекс тяжести поражения составил 130 ед., что относится к ожоговому шоку III степени. При поступлении состояние тяжелое, в сознании, озноб и выраженное двигательное беспокойство, сменяющееся адинамией. Слизистые оболочки розовые, влажные, чистые. Ногтевые ложа малокровные. Кожные покровы холодные, бледные. Симптом "белого пятна" >3 секунд. Дыхание самостоятельное, везикулярное, равномерное во всех отделах. Тоны сердца громкие, ритмичные, 150/мин. АД 90/60 мм рт.ст., центральное венозное давление (ЦВД) отрицательное. Мочеотделение за первые 4 часа составило 1,7 мл/кг/час. В общем анализе крови отмечается сгущение крови: эритроциты 5,3 миллиона в 1 мкл, гематокрит 43,6%, гемоглобин 167 г/л. Биохимические показатели без отклонений. При лабораторном исследовании системы гемостаза результаты оказались близкими к нормальным: протромбиновое время - 15,5 секунд, тромбиновое время - 16 секунд, ПТИ - 97%, фибриноген 3 г/л, активированное частично тромбопластиновое время - 30 секунд, этаноловый тест отрицательный. В экстренном порядке проведено исследование показателей агрегатного состояния цельной крови у пациента на приборе АРП-01 "Меднорд". Согласно полученным данным константа коагуляции r+k составила 5,63 минуты, что свидетельствовало о наличии у ребенка значительного повреждения в системе гемостаза, протекающего по гиперкоагуляционному типу. Согласно предлагаемому способу внутривенно путем длительной инфузии введен Сулодексид (Wessel Due F) в дозе от 50 ЛПЛ ед/кг/сутки. Во время контрольного исследования через сутки нами выявлено, что константа коагуляции достигла временного интервала управляемой гипокоагуляции и равнялась 22 минутам, что позволило считать направленную антикоагулянтную терапию выполненной. В дальнейшем течении ожоговой болезни во время контрольного исследования на 3-и сутки отмечено снижение значения константы коагуляции до 16,3 минут, что потребовало увеличения дозы Сулодексида еще на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки, составив при этом 55 ЛПЛ ед/кг/сутки, в результате чего константа коагуляции сохранилась в заданном интервале 18-30 минут. В последующие дни доза препарата оставалась прежней - 55 ЛПЛ ед/кг/сутки, так как во время контрольных исследований агрегатного состояния крови показатель r+k сохранялся в планируемом интервале 18-30 минут. Показанием к отмене использования препарата стало отсутствие гнойно-воспалительного процесса и признаки самостоятельной эпителизации ожоговой раны. С 12-х суток доза Сулодексида (Wessel Due F) в течение 3 суток снижалась на 1/3 от исходной дозы ежесуточно. Течение ожогового шока было благоприятным, гнойно-септические и геморрагические осложнения отсутствовали, вместо предполагаемых на оперативное лечение 40% от общей площади поверхности тела была проведена операция аутодермопластики в объеме 1,5%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет снизить число геморрагических осложнений в виде желудочно-кишечных либо раневых кровотечений, способствует благоприятному течению ожогового шока, предупреждает развитие таких гнойно-септические осложнений как пневмония и сепсис, а также уменьшению объемов оперативной пластики более чем в два раза ввиду активной ранней эпителизации поврежденных кожных покровов.

Литература

1. Комплексные лечебные мероприятия при ожоговом шоке у детей: Метод. рекомендации / Сост. Ю.Е.Вельтищев, С.И.Воздвиженский, Л.В.Гранова и др. - Москва, 1991. - 18 с.

2. Костюченко А.Л. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / А.Л.Костюченко, А.Н.Бельских, А.Н.Тулупов. - СПб: Фолиант, 2000. - 448 с.

3. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С.Баркаган. - М.: "Ньюдиамед", 2000. - 148 с.

4. Стеценко А.И. Анализатор реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд». Условия эксплуатации и режимы работы / А.И.Стеценко // Актуальные проблемы клинических исследований крови. - Томск: STT, 1997. - 110 с.

Изобретение относится к области медицины. Способ включает введение антикоагулянта, в качестве которого используют Сулодексид в дозе, которую определяют исходя из значения константы коагуляции (КК). При ее значении, равном 6,67±0,19 минут, исходная доза Сулодексида составляет 40 ЛПЛ ед/кг/сутки, а при значении, равном 5,63±0,21 минут, исходная доза Сулодексида составляет 50 ЛПЛ ед/кг/сутки. При значении КК через сутки после начала лечения менее 18 минут исходную дозу увеличивают на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки, а если значение КК превышает 30 минут, то дозу снижают на 5 ЛПЛ ед/кг/сутки. Отмену Сулодексида начинают при отсутствии воспалительных явлений и при наличии признаков эпителизации ожоговой раны, ежедневно снижая его дозу на 1/3 от исходной. Способ обеспечивает устойчивый антитромбический эффект при наименьшем риске геморрагических и гнойно-септических осложнений, раннюю эпителизацию поврежденных кожных покровов. 1 ил.

Способ проведения антикоагулянтной терапии у детей с термической травмой путем введения антикоагулянта, отличающийся тем, что в качестве антикоагулянта вводят Сулодексид в дозе, которую определяют исходя из значения константы коагуляции, и при ее значении, равном 6,67±0,19 мин, исходная доза Сулодексида составляет 40 ЛПЛ ед/кг/сут, при ее значении, равном 5,63±0,21 мин, исходная доза Сулодексида составляет 50 ЛПЛ ед/кг/сут, при ее значении через сутки после начала лечения менее 18 мин исходную дозу увеличивают на 5 ЛПЛ ед/кг/сут, а если значение константы коагуляции превышает 30 мин, то дозу снижают на 5 ЛПЛ ед/кг/сут, отмену Сулодексида начинают при отсутствии воспалительных явлений и при наличии признаков эпителизации ожоговой раны, ежедневно снижая его дозу на 1/3 от исходной.