Изобретение относится к многослойной пленочной терапевтической системе для чрескожного применения действующих веществ, в особенности лекарственных веществ. Такие системы применимы для быстрой доставки действующих веществ в течение длительного времени управляемым способом.
Из техники известны прилипающие к слизистой оболочке лекарственные средства, например, в форме прилипающих к слизистой оболочке таблеток, дисков или пленочных лекарственных форм. Некоторые из таких лекарственных средств уже выпущены в продажу. Прилипающие к слизистой оболочке лекарственные формы применяют в области слизистой оболочки, в особенности слизистой оболочки ротовой полости (слизистой оболочки щеки и/или слизистой оболочки десен), за счет чего облегчается доставка содержащегося в них действующего вещества и его всасывание через слизистую оболочку. Преимуществом такого способа является то, что действующие вещества быстро попадают в кровообращение и может быть обеспечено быстрое начало их действия. Лекарственные формы такого рода, в частности, применимы для применения действующих веществ, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и/или имеют короткое время полужизни плазмы.
Самыми распространенными прилипающими к слизистой оболочке лекарственными формами являются таблетки, состоящие из двух слоев, один из которых является прилипающим к слизистой оболочке слоем, а другой замедляющим защитным слоем (Aftab®, Rottapharm). Предпринимались усилия с целью усовершенствовать функциональные возможности прилипающих к слизистой оболочке таблеток, например, за счет дренажных прорезей, способствующих удалению жидкой слюны из места применения. Такие таблетки в действительности способны выполнять свои функции, однако, как показывает опыт, они неприятны для пациентов, поскольку имеют относительно большую толщину, вес и не обладают гибкостью, вследствие чего они создают выраженное ощущение инородного тела.
Помимо этого известны прилипающие к слизистой оболочке "диски", которые изготавливают на основе липофила, нерастворимых полимерных матриц и гидрофильных прилипающих к слизистой оболочке полимеров и, если необходимо, поверхностно-активных веществ. Такие диски обычно имеют толщину около 1 мм и, тем самым, создают неприятное ощущение инородного тела во рту.
Из патента США US 4713243 известны одно- или многослойные прилипающие к слизистой оболочке пленки, прилипающий к слизистой оболочке слой которых состоит из гидроксипропилцеллюлозы, гомополимера этиленоксида, нерастворимого в воде полимера (например, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, полиэтилена, полипропилена) и пластификатора. Пациенты считают такие лекарственные формы более приятными, однако их применимость крайне ограничена из-за очень короткого периода адгезии. Такой короткий период адгезии объясняется тем фактом, что используемые полимеры легко растворяются в воде, из-за чего не происходит заметного замедления адгезии. Для того чтобы упомянутые прилипающие к слизистой оболочке пленки прилипали к слизистой оболочке в течение длительного времени, содержание нерастворимых в воде полимерных компонентов (например, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы) в составе должно быть увеличено. Тем не менее, при этом прилипающие к слизистой оболочке системы имеют большую толщину, что усиливает ощущение инородного тела во время применения. Кроме того, при увеличении толщины уменьшается высвобождение действующего вещества, поскольку увеличивается путь диффузии и уменьшается коэффициент диффузии.
Также предлагалось (в патенте США US 5719197) улучшить сцепление прилипающих к слизистой оболочке систем путем использования в качестве добавки глины. Тем не менее, такая глина должна рассматриваться как недостаток с учетом ее способности адсорбировать некоторые действующие вещества или влиять на стабильность действующего вещества за счет каталитического действия. Кроме того, при использовании таких добавок вес и толщина системы заметно увеличиваются.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание прилипающих к слизистой оболочке лекарственных форм, которые не отличаются перечисленными выше недостатками, в частности создание ощущения инородного тела, недостаточно высвобождение действующего вещества и слишком короткое время адгезии.
Кроме того, такие прилипающие к слизистой оболочке лекарственные формы должны, с одной стороны, способствовать быстрому началу действия, а с другой стороны, обеспечивать непрерывную и управляемую доставку действующего вещества в течение длительного времени.
Данная задача неожиданно решена при помощи пленочных, по меньшей мере двухслойных прилипающих к слизистой оболочке терапевтических систем по п.1 и согласно предпочтительным вариантам осуществления, описанным в зависимых пунктах.
В соответствии с п.1 заявленные терапевтические системы, применимые, в частности, для чресслизистого введения действующих веществ, имеют по меньшей мере два слоя, соединенных друг с другом. По меньшей мере один из таких слоев содержит действующее вещество. Одну из поверхностей заявленной системы образует прилипающий к слизистой оболочке слой, который необязательно содержит действующее вещество или не содержит действующее вещество. В процессе применения такой прилипающий к слизистой оболочке слой контактирует с абсорбирующей слизистой оболочкой, например, слизистой оболочкой ротовой полости. Прилипающий к слизистой оболочке слой системы соединен с защитным слоем, который является однослойным или многослойным и который может служить резервуаром для действующего вещества. Особенностью прилипающего к слизистой оболочке слоя является тот факт, что он способен разбухать в водных средах, но нерастворим или мало растворим, т.е. медленно растворим в ней. Нерастворимость или сниженная растворимость увеличивает длительность адгезии к слизистой оболочке, что способствует высвобождению действующего вещества, которое происходит в течение длительного времени.
Поскольку системы по изобретению имеют форму пленки и предпочтительно толщину менее 1 мм, они не создают ощущение инородного тела и не воспринимаются пациентами как неприятные, за счет чего улучшается переносимость таких лекарственных форм.
Термин "водные среды" означает помимо воды, в частности, физиологические жидкости, в особенности слюну.
Прилипающий к слизистой оболочке слой состоит главным образом из полимерной матрицы, которая является пленкообразующей, разбухающей в водных средах, но не растворима или слабо растворима в них. Полимерная смесь состоит по меньшей мере из гидрофильного вещества, прилипающего к слизистой оболочке полимера, вкрапленного в полимерную матрицу или диспергированного в ней. Прилипающий к слизистой оболочке слой необязательно может содержать действующее вещество(-а) или добавки.
Упомянутый гидрофильный полимер, соответственно, гидрофильные полимеры предпочтительно выбирают из группы, включающей гидрофильные адгезивные полимеры, имеющие карбоксильные группы, полиакрилаты или производные полиакриловой кислоты (например, типа Carbopol® производства фирмы B.F.Goodrich) и их соли, поли(малеиновый ангидрид простого метилвинилового эфира) и его водные или спиртовые гидролизаты и соли (например, типа Gantrez®, такие как Gantrez-AN, -S, -ES, -MS производства ISP).
Упомянутая полимерная матрица прилипающего к слизистой оболочке слоя преимущественно состоит из полимеров, которые являются гидрофильными, но не растворимы или медленно растворимы в водных средах. Такой полимер или полимеры предпочтительно выбирают из группы, включающей поливиниловые спирты или полиакрилаты. Также могут применяться другие известные специалистам в данной области техники полимеры, обеспечивающие сцепление прилипающего к слизистой оболочке слоя с прилегающим защитным слоем, которое является длительным в сухой или водной среде.
Для обеспечения длительного сцепления между прилипающим к слизистой оболочке слоем и наложенным на него защитным слоем (соответственно, одним из отдельных слоев, образующих защитный слой, если защитный слой является многослойным) целесообразно выбирать основные полимеры, идентичные полимерам, использованным для изготовления защитного слоя, или по меньшей мере близкие им по химическим свойствам.
В целом предпочтительно, чтобы соседние слои пленочной системы содержали один или несколько идентичных или близких по химическим свойствам основных полимеров, которые предпочтительно выбирают из группы, включающей полиакрилаты.
Таким способом можно обеспечить, чтобы в процессе применения прилипающий к слизистой оболочке слой оставался в течение длительного времени сцепленным с защитным слоем даже в водной среде (ротовая полость).
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления полимеры прилипающего к слизистой оболочке слоя сшиты физическими или/и химическими способами. За счет сшивания можно снизить степень растворимости без воздействия на гидрофильность. Таким способом возможно дополнительно и особо эффективно увеличить длительность адгезиии со слизистой оболочкой. Специалистам в данной области техники известны применимые сшивающие реагенты (например, применение ацетилацетоната или титанилацетилацетоната в качестве сшивающего агента).
Прилипающий к слизистой оболочке слой содержит добавки, применимые с целью модуляции адгезивных свойств, которые известны специалистам в данной области техники.
Защитный слой или (в случае многослойного защитного слоя) отдельные слои защитного слоя предпочтительно изготавливают на основе полиакрилатов, в особенности нейтрализованных полиметилметакрилатов (например, Eudragit® E 100, Eudragit® NE 30 D, Plastoid® B; Röhm Pharma). Особо предпочтительными являются полиакрилаты, способные разбухать в водных средах, преимущественно независимо от уровня рН, но не растворимы в них. Защитный слой или по меньшей мере один из слоев, образующих защитный слой, могут необязательно содержать одно или несколько вспомогательных веществ, предпочтительно выбранных из группы, включающей пластификаторы, усилители проникновения, солюбилизаторы, красители, пигменты и формирователи матрицы. Приемлемые вещества известны специалистам в данной области техники.
Применимые пластификаторы, в частности, выбирают из группы, включающей углеводороды, спирты (в особенности, высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол, октанол), многоатомные спирты, полиэтиленгликоли, триглицериды, карбоновые кислоты, производные карбоновых кислот, простые эфиры, сложные эфиры (например, диэтилфталат, n-бутиладипат, сложные эфиры лимонной кислоты) и амины.
Применимые усилителями абсорбции или проникновения, в частности, выбирают из группы, включающей следующие вещества и классы веществ: насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, в особенности, сложные эфиры метанола, этанола или изопропанола (например, сложный этиловый эфир олеиновой кислоты, сложный метиловый эфир олеиновой кислоты, сложный метиловый эфир лауриновой кислоты, сложный этиловый эфир лауриновой кислоты, сложный метиловый эфир адипиновой кислоты, сложный этиловый эфир адипиновой кислоты), спирты жирного ряда с прямой или разветвленной цепью и их сложные эфиры, в особенности сложные эфиры уксусной кислоты или молочной кислоты (например, этилолеат, этиллауреат, этилпальмитат, этиллактат, пропиллактат, пропилпальмитат, пропиллаурат, пропилолеат), многоатомные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты и их производные, полученные этоксилированием, этоксилаты спиртов жирного ряда, полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; диэтаноламид лауриновой кислоты, диэтаноламид олеиновой кислоты, диэтаноламид жирной кокосовой кислоты, D-альфа-токоферол, сложный гексиловый эфир лауриновой кислоты, 2-октилдодеканол, декспантенол, изопропилиденглицерин, транскутол (=моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), DEET (=N,N-диэтил-m-толуоламин), солкетал, этанол, 1,2-пропандиол или другие спирты с короткой цепью (например, спирты, имеющие до 6 атомов углерода), а также ментол и другие эфирные масла или компоненты эфирных масел. Чтобы оптимизовать поток действующего вещества, также возможно использовать сочетания одного или нескольких усилителей.
Общее содержание пластификаторов и усиливающих проникновение веществ может составлять до 10 масс.% пленочной лекарственной формы. Особо предпочтительно 5 масс.%, особо предпочтительно менее 1 масс.%.
Примерами солюбилизаторов являются многоатомные спирты, такие 1,2-пропандиол, бутандиол, глицерин, полиэтиленгликоль 400, тетрагидрофурфуриловый спирт, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтилтолуамид и моноизопропилиденглицерин. Доля солюбилизаторов в лекарственной форме может составлять от 0,1 до 10 масс.%, предпочтительно 0,5-5 масс.%.
Применимыми пигментами являются, в частности, тальк, двуокись титана, окись железа или пигменты с частицами пластинчатой формы. Доля пигмента может составлять до 80, предпочтительно до 70 масс.% относительно доли полимера в соответствующем слое.
Прилипающие к слизистой оболочке пленочные системы по изобретению в простейшем случае состоят из двух слоев, а именно прилипающего к слизистой оболочке слоя и защитного слоя, соединенных друг с другом, при этом защитный слой может служить резервуаром для действующего вещества (фиг.1). Кроме того, прилипающий к слизистой оболочке слой может также содержать действующее вещество, предпочтительно, такое же действующее вещество, как и содержащееся в защитном слое.
Высвобождение действующего вещества из системы в слюну происходит путем диффузии из слоев системы.
Согласно предпочтительному варианту осуществления защитный слой модифицирован соответствующими добавками таким образом, чтобы уменьшить или заблокировать проникновение воды и диффузию действующего вещества, содержащегося в данном слое, по сравнению с диффузией или проникновением в прилипающем к слизистой оболочке слое.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения системы выполнены в виде многослойных систем и предпочтительно иметь до 6 отдельных слоев, предпочтительно от 2 до 4 слоев. В каждом случае одна из поверхностей системы образована прилипающим к слизистой оболочке слоем. Предпочтительно, все слои содержат одинаковое действующее вещество, имеющее одинаковую или различные концентрации.
Многослойная структура позволяет изготавливать системы по изобретению, которые немедленно после их применения высвобождают начальную ударную дозу и затем в течение продолжительного времени (нескольких часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов) высвобождает поддерживающую дозу с пониженной скоростью подачи.
Особо эффективными являются варианты осуществления, в которых защитный слой состоит из двух или более отдельных слоев, которые наложены друг на друга и соединены друг другом. Тем самым, можно увеличить дозу действующего вещества, содержащегося в системе. Кроме того, отдельные слои могут содержать добавки, которые изменяют его коэффициент растворимости и диффузии действующего вещества в соответствующем слое. За этот счет получают многослойную структуру с заданным градиентом концентраций. Данный вариант осуществления является особо эффективным. Чтобы дополнительно способствовать формированию градиента концентраций, количество или концентрацию действующего вещества в отдельных слоях выбирают таким образом, чтобы она увеличивалась или уменьшалась.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления защитный слой или наружный слой, расположенный на поверхности системы, противоположной прилипающему к слизистой оболочке слою, и образующий наружную поверхность, модифицируют при помощи соответствующих добавок, в результате чего проникновение воды и диффузия действующего вещества в данном слое снижается или блокируется по сравнению с диффузией и проникновением в прилипающем к слизистой оболочке слое или других слоях защитного слоя.
За этот счет получают чрескожную систему, имеющую структуру, состоящую по меньшей мере из трех слоев, а именно прилипающего к слизистой оболочке слоя, по меньшей мере одного среднего резервуарного слоя, соединенного с ним, и наружного или граничного слоя, соединенного с таким резервуарным слоем (фиг.2). Диффузия действующего вещества в последнем слое снижена или даже полностью заблокирована по сравнению со средним слоем(-ями).
Модификацию диффузионной или проникающей способности осуществляют, в частности, путем изменения содержания пигмента и/или добавления соответствующих замедляющих диффузию полимерных (например, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы) или неполимерных вспомогательных веществ. За этот счет диффузионную способность защитного слоя, соответственно, крайнего наружного защитного слоя регулируют в пределах от полного блокирования диффузии, с одной стороны, до практически беспрепятственной или немодифицированной диффузии действующего вещества из матрицы. Тем самым, дополнительно получают системы, которые высвобождают действующее вещество(-а) с одной стороны (т.е. со стороны прилипающего к слизистой оболочке слоя) или с двух сторон (т.е. со стороны прилипающего к слизистой оболочке слоя и противоположной ему стороны).
По меньшей мере средний слой(-и) системы содержит действующее вещество; предпочтительно, упомянутый выше наружный граничный слой содержит тоже самое действующее вещество(-а). Кроме того, прилипающий к слизистой оболочке слой также может содержать действующее вещество.
При помощи описанной выше по меньшей мере трехслойной структуры, имеющей наружный слой, получают систему, в которой доставка действующего вещества регулируется за счет сочетания управляемой матрицей диффузии и управляемого мембраной высвобождения. В целом такая система, основанная на смешанном контроле (со стороны матрицы и мембраны), высвобождает действующее вещество по принципу насыщения, т.е. скорость доставки все больше снижается по мере истощения системы. За счет подбора соответствующего состава, в особенности, соответствующего выбора матричного полимера(-ов) (увеличения доли гидрофильных функциональных групп) либо за счет добавления соответствующих гидрофильных, связывающих воду добавок (в особенности, полиспиртов или полимерных поверхностно-активных веществ с высоким показателем гидрофильно-липофильного баланса, предпочтительно, ≥10, особо предпочтительно, ≥15) оказывают воздействие и повышают степень поглощение влаги или степень разбухания резервуарного слоя и одновременно увеличивают время пребывания системы в влажной среде (т.е. по месту применения в ротовой полости).
За счет применения описанных мер коэффициент диффузии в резервуарном слое может быть увеличен путем увеличения разбухания или повышения степени гидратации. Тем самым компенсируют снижение скорости высвобождения, вызванное снижением градиента концентраций, за счет увеличения разбухания и гидратации матрицы действующего вещества, в результате чего высвобождение происходит преимущественно линейно и сопровождается высоким истощением системы.
Данные свойства систем по изобретению являются существенными, в особенности, с учетом длительности применения системы, в частности, в течение нескольких часов (например, от 2 до 24 часов). Это, в частности, справедливо в том случае, когда вводимые вещества имеют ограниченное время терапевтического действия.
По меньшей мере один из слоев пленочных систем по изобретению содержит действующее вещество или сочетание действующих веществ. Полимеры отдельных слоев образуют полимерную матрицу, которая может служить резервуаром для действующего вещества. Действующее вещество(-а) находятся в такой полимерной матрице уже в виде раствора, суспензии или эмульсии, предпочтительно, в "растворенном" виде, в некотором смысле, в виде "твердого раствора". Применимыми действующими веществами являются, в частности, лекарственные вещества, особо предпочтительно, высокоэффективные лекарственные вещества, например, выбранные из следующих групп: веществ, действующих на нервную систему, психофармакологических веществ, седативных веществ, наркотических веществ, гормонов, инсулиноподобных действующих веществ, анальгетиков, противосудорожных средств, противопаркинсонических средств, лекарственных средств, действующих на сердечно-сосудистую систему, антимикробных веществ, действующих веществ для лечения нарушений метаболизма (например, гиполипидемических средств), средств, действующих на мышечную систему и др.
Системы по изобретению применимы прежде всего для введения лекарственных средств, подверженных быстрому действию метаболизма или/и в недостаточной степени всасываемых в желудочно-кишечном тракте.
Далее изобретение более подробно описано при помощи примеров и со ссылкой на чертежи.
На фиг.1 и 2 схематически показано поперечное сечение структуры слоев двух примеров прилипающей к слизистой оболочке системы (1) по изобретению.
На фиг.1 показана система (1), имеющая двухслойную структуру, состоящую из прилипающего к слизистой оболочке слоя (2) и защитного или резервуарного слоя (3), соединенного с ним. Показанный прилипающий к слизистой оболочке слой (2) системы (1) находится в адгезионном контакте со слизистой оболочкой (4); состояние в процессе применения.
На фиг.2 показана система (1) с трехслойной структурой, состоящей из прилипающего к слизистой оболочке слоя (2) и защитного слоя (3), при этом защитный слой (3) состоит из двух отдельных резервуарных слоев (3а, 3b), a именно среднего слоя (3а) и наружного или граничного слоя (3b). Резервуарный слой (3b), ограничивающий систему снаружи, предпочтительно, имеет регулируемую диффузию.
Пример. Получение трехслойной системы (согласно фиг.2)
Действующее вещество растворяют в нейтральном полиакрилате (например, Eudragit® NE 30 D; Röhm) непосредственно или с использованием известного специалистам в данной области техники растворителя, если необходимо, используя промежуточный растворитель или солюбилизатор. Выбор применимого способа зависит от растворимости, соответственно, растворяющей способности применяемого действующего вещества.
Кроме того, в содержащий действующее вещество полимерный раствор добавляют соответствующий пигмент, например, тальк, TiO2, окись железа или пигменты с частицами пластинчатой формы получают однородную жидкость. Содержание пигмента является относительно высоким и составляет около 60 масс.% относительно доли полимера. Затем вязкость жидкости регулируют таким образом, чтобы она были применима для последующих стадий обработки. Жидкость наносят, предпочтительно, методом литья или распыления на инертную подложку и подвергают последующей сушке, в результате чего получают тонкую пленку. Должна использоваться такая инертная подложка, чтобы пленка продолжала прилипать к ней после сушки и ее можно быть отделить от подложки, не повредив.
Аналогичным способом получают вторую жидкость, которая отличается от первой жидкости лишь тем, что она не содержит пигмент или содержит небольшое количество пигмента. За этот счет повышают содержание действующего вещества относительно общего содержания твердых частиц по сравнению с первой полученной жидкостью. Вторую жидкость наносят также методом распыления или литья на первый полученный слой и затем сушат, чтобы получить двухслойный материал с двум резервуарными слоями.
Для получения прилипающего к слизистой оболочке слоя получают водный раствор поливинилового спирта с высокой степенью гидролизации (например, Mowiol 28-99, Clariant) в приемлемой концентрации (например, 10 масс.%; необязательно от 0,5 до 60 масс.%) и растворяют в нем приемлемое количество адгезивного полимера (например, Gantrez S 95; ISP). Доля адгезивного полимера в данном примере соответствует доле поливинилового спирта (т.е. весовое соотношение концентраций равно 1:1). Также могут использоваться другие соотношения концентраций адгезивного полимера и поливинилового спирта, например, в пределах от 50:1 до 1:50.
Полученный однородный раствор наносят также соответствующим методом на полученный ранее двухслойный материал и затем сушат. За этот счет получают трехслойный материал, который в зависимости от веса покрытия имеет толщину порядка 50-250 мм. Верхняя поверхность слоистого материала отличается липкостью во влажном состоянии и обладает способностью прилипать к слизистой оболочке. Слоистый материал в целом отличается очень хорошей гибкостью и в течение нескольких часов после применения сохраняет способность прилипать к слизистой оболочке.
Чрескожные системы по изобретению особо применимы для введения действующих веществ, в особенности лекарственных средств, применяемых в медицине или ветеринарии в целях терапии или профилактики.
Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к пленочной терапевтической системе (1), состоящей по меньшей мере из соединенных двух слоев, для чресслизистого введения действующих веществ, которая имеет слой (2), обладающий способностью прилипать к слизистой оболочке в водной среде, и однослойный или многослойный защитный слой (3), при этом по меньшей мере один из названных слоев содержит действующее вещество, а названный слой (2) способен разбухать, но нерастворим или мало растворим в водных средах. Многослойная чрескожная терапевтическая система способствует быстрому началу действия и обеспечивает непрерывную и управляемую доставку действующего вещества в течение длительного времени. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил.
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| US 4292299 А, 29.09.1981 | |||
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИHCД АГОНИСТАМИ RXR | 1996 |
|
RU2191007C2 |
