СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИБУПРОФЕНА Российский патент 2008 года по МПК G01N33/15 A61K31/192 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств.

Действующая система контроля качества лекарственных средств требует от фармацевтической науки постоянного повышения эффективности имеющихся методов анализа.

Среди современных методов фармацевтического анализа важное место занимают оптические методы контроля, которые широко применяются как для целей количественного определения, так и для контроля чистоты и идентификации лекарственных средств.

Известны различные способы определения ибупрофена (α-метил-4-(2-метилпропил)-бензоуксусная кислота), обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью.

Известен титриметрический способ количественного определения ибупрофена в субстанции, заключающийся в приготовлении раствора ибупрофена в спирте этиловом 95%, предварительно нейтрализованным по фенолфталеину, с последующим титрованием 0,1 М раствором гидроксида натрия с использованием в качестве индикатора раствора фенолфталеина (ФС 42-2823-92 «Ибупрофен», с.3).

Известен способ количественного определения ибупрофена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с приготовлением испытуемого и стандартного растворов (НД 42-11343-00).

Наиболее близким является способ определения таблеток ибупрофена путем приготовления растворов испытуемого вещества и рабочего стандартного образца (РСО) ибупрофена с использованием 0,01 М раствора гидроксида натрия, с последующим их спектрофотометрированием при длине волны 269 либо 259 нм и расчетом результатов по РСО ибупрофена (Т.В.Герасимчук, «Спектрофотометрическое определение ибупрофена в таблеточной массе и таблетках, покрытых оболочкой». Научные труды, «Современные методы анализа фармацевтических препаратов», том XXYI, стр.39-42, Москва, 1988 г.).

Рекомендованный нормативной документацией титриметрический метод количественного определения ибупрофена является трудоемким, дорогостоящим, а метод количественного определения ибупрофена с использованием ВЭЖХ требует специального дорогостоящего оборудования, которое не всегда имеется в оснащении аналитических лабораторий. Использование спектрофотометрического метода для анализа субстанции ибупрофена затруднено из-за отсутствия государственных стандартных образцов на данный препарат. Выпуск таких стандартных образцов является дорогостоящим, так как они находят применение только в фармацевтическом анализе. Поэтому способ определения с использованием государственных стандартных образцов будет мало доступным для многих лабораторий.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, трудоемкости определения и стоимости, а также повышение чувствительности анализа.

Новым в достижении поставленного технического результата является то, что в качестве стандартного образца сравнения используют феррицианид калия, расчет проводят по формуле, используя коэффициент пересчета.

Применение в качестве растворителя 0,1 М раствора гидроксида натрия повышает стабильность испытуемого раствора и увеличивает чувствительность анализа в 2 раза, которая составляет 0,00025 г/мл. Кроме этого, повышается воспроизводимость результатов определения, что подтверждает сравнение дисперсий двух выборочных совокупностей при помощи F-распределения при f₁=f₂=7, Р=99% для предложенного способа и близкого аналога. Установлено, что F_экс.=9,65 при F_табл.=8,47, следовательно, предложенный способ обладает более высокой воспроизводимостью.

Изучаемое вещество изменяет спектр поглощения в зависимости от рН среды. Исходя из экспериментальных данных и свойств ибупрофена, авторы доказали, что оптимальным растворителем для спектрофотометрического определения является 0,1 М раствор гидроксида натрия. Оптимальный растворитель обеспечивает стабилизацию испытуемого раствора, что повышает воспроизводимость результатов определения и уменьшает погрешность анализа. В данном растворителе УФ-спектр поглощения ибупрофена характеризуется двумя максимумами поглощения при 265 и 273 нм и имеет плечо в области 257-261 нм.

В качестве аналитической длины волны для ибупрофена авторы выбрали длину 259 нм, что входит в интервал, соответствующий плечу. При данной длине волны наблюдается минимальная погрешность измерения величины оптической плотности.

Исходя из установленной авторами зависимости, согласно которой в качестве образцов сравнения могут применяться вещества, для которых интервал между аналитической длиной волны и максимумом (или минимумом поглощения) этого образца сравнения не превышает половины полуширины его полосы поглощения, в качестве образца сравнения в предлагаемом способе авторы используют феррицианид калия, так как оптимальная область поглощения, в которой его можно использовать, составляет - 255-267 нм. Феррицианид калия выпускается серийно промышленностью категории чда, на него имеется ГОСТ (ГОСТ 4206-75), регламентирующий его качество. Раствор феррицианида калия в 0,1 М растворе гидроксида натрия устойчив при хранении длительное время. Использование феррицианида калия как химически чистого образца, а также введение в формулу расчета коэффициента пересчета обеспечивает уменьшение погрешности анализа, а также повышает воспроизводимость результата.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемое техническое решение отличается тем, что в качестве образца сравнения используют феррицианид калия, расчет проводят по формуле, в которую вводят коэффициент пересчета, что соответствует критерию изобретения «новизна».

Новая совокупность признаков обеспечивает повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, позволяет снизить стоимость анализа, а также является оптимальной для количественного определения ибупрофена в лекарственной форме и в субстанции, что соответствует критерию «промышленная применимость».

При анализе известных решений было выявлено, что в них отсутствуют сведения о влиянии отличительных признаков на достижение поставленного технического решения, следовательно, изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор образца сравнения феррицианида калия для анализа ибупрофена. Для этого точную массу феррицианида калия (0,0600 г) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают, 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором гидроксида натрия до метки и перемешивают.

Затем проводят количественное определение ибупрофена в субстанции. Для этого точную массу препарата (0,0500 г) помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, растворяют в 20 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия, доводят объем раствора 0,1 М раствором гидроксида натрия до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 259 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют 0,1 М раствор гидроксида натрия. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора образца сравнения феррицианида калия.

Расчет результатов количественного определения проводят по формуле:

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

a_x и a_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

и - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

- объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

W - влажность, %;

К_пер - коэффициент пересчета.

Коэффициент пересчета находят из выражения:

где Е_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения феррицианида калия при аналитической длине волны;

Е_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики).

К_пер - по феррицианиду калия в 0,1 М растворе гидроксида натрия - 2,279.

Содержание ибупрофена должно быть не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.

Предлагаемый способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения вышеописанным способом. Измеряют на спектрофотометре оптические плотности приготовленных растворов. Далее ведут расчет результатов по формуле, используя коэффициент пересчета.

При определении ибупрофена по феррицианиду калия получили следующие результаты:

Д_x=0,4064; Д_вос=0,4145; а_x=0,04855; а_вос=0,0540; влажность 0,50%; . Результаты статистически обработаны и представлены следующим образом.

При n=7; ; S²=0,2895; S=0,5381; ; ΔX=0,50; E%=0,50; S_r=0,0053.

Данный пример подтверждает, что содержание ибупрофена соответствует требованиям нормативного документа.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, трудоемкости определения и стоимости, а также повышение чувствительности анализа.

Предлагаемый способ с использованием образца сравнения феррицианида калия оказался оптимальным для количественного определения ибупрофена в таблетках по 0,2 г.

Методика количественного определения в лекарственной форме ибупрофена отличается от методики количественного определения ибупрофена в субстанции только приготовлением испытуемого раствора.

Пример 2. Для количественного определения ибупрофена в таблетках по 0,2 г берут точную массу порошка растертых таблеток (0,4500 г), помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл спирта этилового, взбалтывают в течение 5 мин. Доводят объем раствора спиртом этиловым до метки и перемешивают. Раствор фильтруют, первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают и 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором гидроксида натрия до метки и перемешивают.

Содержание ибупрофена в таблетках по 0,2 г должно быть 0,19-0,21 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

При анализе таблеток ибупрофена по 0,2 г по феррицианиду калия получены результаты:

Д_x=0,3325; Д_вос=0,5017; а_х=0,4533; а_вос=0,0665; P_ср=0,453; Х=0,2008 г.

Содержание ибупрофена в лекарственных формах соответствует требованиям нормативного документа.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, трудоемкости определения и стоимости, а также повышение чувствительности анализа.

Таким образом, предлагаемый способ определения ибупрофена с использованием образца сравнения феррицианида калия позволяет повысить воспроизводимость результатов определения, уменьшить погрешность анализа, трудоемкость определения и стоимость, а также повысить чувствительность анализа, исключить использование токсичных реактивов и унифицировать методики анализа.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения. В качестве растворителя для приготовления испытуемых растворов используют 0,1 М раствор гидроксида натрия, а в качестве образца сравнения - феррицианид калия. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора образца сравнения феррицианида калия на спектрофотометре при длине волны 259 нм. Расчет результатов проводят по формуле, вводя в нее коэффициент пересчета. Способ позволяет повысить воспроизводимость результатов определения, чувствительность анализа, уменьшить трудоемкость определения, погрешность анализа, исключить использование токсичных реактивов и унифицировать методики анализа.

Способ количественного определения ибупрофена путем спектрофотометрирования определяемого вещества и стандартного образца сравнения, растворенных в растворе гидроксида натрия, при длине волны 259 нм и расчетом результатов по формуле, отличающийся тем, что в качестве стандартного образца используют ферриционид калия, и расчет проводят по следующей формуле:

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

а_х и а_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

V'₁ и V'₂ - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

V'₃ - объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

W - влажность, %;

К_пер - коэффициент пересчета;

коэффициент пересчета находят из выражения:

где Е_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения феррицианида калия при аналитической длине волны;

Е_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики);

К_пер - по феррицианиду калия в 0,1 М растворе гидроксида натрия - 2,279.