Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к оторинологическому доставляющему устройству, содержащему по меньшей мере один фармацевтически активный агент.
Уровень техники
Публикации и другие материалы, использованные здесь для того, чтобы осветить предпосылки создания изобретения и в особенности случаи, дающие представление о дополнительных подробностях из практики, введены посредством ссылки. В частности, патенты US 6056976 и US 6299894, а также находящаяся на рассмотрении заявка с регистрационным номером US 09/701547, поданная 30.11.2000 (эквивалент: WO 00/00550), и WO 03/0117971 введены посредством ссылки.
Концепция лечения внезапной глухоты, болезни Меньера и звона в ушах, которые рассматриваются как имеющие одну и ту же этиологию, кортикостероидами, вводимыми в среднее ухо для перфузии через мембрану круглого окна улитки, была представлена как перспективное лечение. Внезапная глухота имеет ежегодную распространенность 2:10000, а болезнь Меньера имеет среднюю ежегодную распространенность 1:5000, но из-за хронической природы данного состояния цифры распространенности намного выше. В Германии примерно 20000 пациентов (на 80 миллионов жителей) каждый год прибегают к лечению от звона в ушах, причем эти цифры включают только тяжелые случаи.
Несколько публикаций описывают различные устройства, которые должны помещаться в ухо пациента, страдающего внезапной глухотой, болезнью Меньера, звоном в ушах или другими расстройствами слуха (такими как эндолимфатический отек, эндолимфатическая гипертензия, перилимфатическая гипертензия, перилимфатический отек, перилимфатический свищ, интракохлеарный свищ, головокружение, потеря слуха, связанная с повреждением или дисфункцией волосковой клетки или клетки ганглия). Такие устройства делают возможной доставку терапевтических агентов в различные ушные ткани регулируемым образом. Например, было разработано множество структур, которые способны доставлять терапевтические агенты во внешний слуховой канал наружного уха или в структуры тканей внутреннего уха. Такая же ситуация существует для материалов тканей, которые ведут во внутреннее ухо (например, мембрана круглого окна улитки).
Тканевые структуры внутреннего уха, пригодные в качестве объекта для лечения такого рода, включают улитку, эндолимфатический мешок/канал и вестибулярный лабиринт. Доступ к этим и другим областям тканей внутреннего уха обычно осуществляют через различные структуры, включающие, но не ограниченные этим, мембрану круглого окна улитки, основание овального окна/стремечка, кольцевую связку и слуховую капсулу/височную кость. Кроме того, среднее ухо, которое определено здесь как физиологическая зона содержащей воздух ткани за барабанной перепонкой и перед внутренним ухом, также может быть использовано для доставки терапевтических агентов. Одной особенностью уха и носа по сравнению с подкожным размещением устройств доставки является то, что здесь отсутствуют жидкости организма, которые вызывают и помогают высвобождению активного агента, и транспортируют его к органу-мишени.
Для лечения данных заболеваний широко используются кортикостероиды. Указанные устройства могут быть помещены в нишу круглого окна улитки или в другую внутреннюю полость уха.
Патент US 6120484 описывает биологический имплантат для доставки лекарства, включающий фитиль (тампон в виде фитиля), вставленный через отверстие в мембране. Один конец (дистальный конец) фитиля находится в контакте с участком лечения, а другой конец (проксимальный конец) является доступным для контакта с источником лекарства. Фитиль транспортирует лекарство с проксимального конца к дистальному концу за счет капиллярного эффекта. Фитиль изготавливают, например, из поливинилацетата, материала, который способен транспортировать лекарство за счет капиллярного эффекта. Имплантат может дополнительно включать трубный элемент для поддержки фитиля, причем указанную трубку изготавливают, например, из силикона. В документе не указано как регулировать скорость высвобождения лекарства.
С другой стороны, патентная заявка WO 00/33775 представляет устройство для контролируемой доставки терапевтического агента во внутреннюю полость уха. Устройство размещают таким образом, чтобы по меньшей мере часть его находилась в нише круглого окна улитки. Высвобожденные терапевтические агенты вступают в контакт с нишей круглого окна улитки и проходят через нее во внутреннее ухо. Устройство состоит, главным образом, из несущей среды, которая объединена с указанным агентом. Несущая среда может включать биоразлагаемый материал и по меньшей мере один материал органического происхождения. Указанные материалы могут быть полимерными материалами, которые являются сшитыми и которые набухают, когда находятся в контакте с водой при температуре тела. В заявке описаны различные способы высвобождения агента, такие как диффузия, извлечение растворителем, электродиффузия, осмос, активный/пассивный транспорт или их сочетание. Данный документ указывает, что агент, который помещен глубже всего в устройство, высвобождается медленнее всего. Скорость высвобождения агента, таким образом, связана с его относительным положением внутри устройства, т.е. с расстоянием до внешней поверхности устройства.
Из литературы также известно, что имплантаты могут быть использованы в полости носа для контролируемой доставки фармацевтических средств. Пример такого имплантата дан в патенте US RE35408, который представляет металлическое устройство назальной доставки лекарства, включающее концевые части в форме относительно тонких наконечников. Предпочтительным материалом для концевых частей является силиконовый каучук (Silastic®). Фармацевтическое средство содержится в полостях или карманах поверхности, или в покрытии поверхности.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является получение оторинологического доставляющего устройства, которое делает возможным постоянное высвобождение одного или более фармацевтически активных агентов таким образом, который не вызывает никакого или малейшего дискомфорта для пациента.
В частности, задачей данного изобретения является получение доставляющего устройства для назального или отологического применения, которое обеспечивает заранее установленные, постоянные скорости высвобождения активных агентов. Следующая задача изобретения - получение доставляющего устройства, которое может быть изготовлено безопасным и воспроизводимым образом, и где гигиена процесса изготовления может надежно контролироваться. Изобретение также имеет задачей получения доставляющего устройства, которое безопасно и легко вводится в свое конечное положение, а также удобно и безопасно используется.
Осуществление изобретения
Данное изобретение раскрыто в прилагаемой формуле изобретения.
Оторинологическое доставляющее устройство, содержащее по меньшей мере один фармацевтически активный агент согласно изобретению, включает:
ядро, включающее указанный по меньшей мере один фармацевтически активный агент, где указанное ядро изготовлено из эластомерной композиции, выбранной из группы, состоящей из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, эластомера на основе силоксана, включающего поли(алкиленоксидные) группы, и их смесей, и
мембрану, окружающую данное ядро, где указанная мембрана изготовлена из такой же или отличающейся эластомерной композиции, что и указанное ядро, где указанная эластомерная композиция выбрана из группы, состоящей из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, эластомера на основе силоксана, включающего поли(алкиленоксидные) группы, и их смесей
и отличается тем, что фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей противоаллергические агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, глюкокортикостероиды и их смеси.
Таким образом, изобретение относится к устройству, состоящему, главным образом, из эластомерной композиции и по меньшей мере одного активного агента. В данной заявке термин "эластомерная композиция" может употребляться для одного-единственного эластомера, для смеси по меньшей мере двух эластомеров, которые вплетены один в другом, или к любой другой форме смеси, и указанный термин может также употребляться для композиции, включающей компоненты, отличные от эластомеров, такие как наполнители. Отличие от устройства, описанного в WO 00/33775, заключается в том, что скорость высвобождения в настоящем изобретении регулируется свойствами ядра и, необязательно, свойствами мембраны.
Согласно осуществлению изобретения указанное устройство дополнительно включает мембрану, окружающую указанное ядро, изготовленную из такой же или отличной эластомерной композиции, где эластомерная композиция является одной из перечисленных выше.
Доставляющее устройство согласно изобретению обеспечивает постоянное высвобождение одного или нескольких фармацевтически активных агентов таким образом, который не вызывает никакого или минимального дискомфорта у пациента и не имеет вышеупомянутых недостатков.
Должно быть отмечено, что физиологические условия в области уха и носа отличаются от условий, например, в матке. В самом деле, в ухе, например, нет жидкостей организма, а есть вакуум. Воздух является единственной средой, движущейся в ухе. Поэтому специалисту в данной области нелегко будет сказать, что перечисленные выше эластомерные композиции, известные как таковые, могут быть подходящими для оторинологических применений.
Ядро и необязательная мембрана устройства согласно изобретению являются таким образом изготовленными, главным образом, из одинаковой или различной эластомерной композиции, которая дополнительно описана ниже.
Эластомерная композиция, использованная в мембране, как описано ниже, является таковой, что она делает возможной заранее заданную постоянную скорость (скорости) высвобождения агента (агентов). Первая задача изобретения, таким образом, достигается путем выбора эластомерной композиции. Во-вторых, ядро состоит, главным образом, из эластомерной композиции, т.е. ядро представляет собой эластомерную матрицу, в которой диспергирован активный агент. Поэтому даже если мембрана, окружающая ядро, будет повреждена, активные компоненты не будут высвобождаться полностью контролируемым образом.
Скорости высвобождения активных агентов могут регулироваться только мембраной или мембраной вместе с ядром. Возможно также, что скорость высвобождения регулируется, главным образом, ядром, а мембрана осуществляет только конечное регулирование скорости высвобождения. Срок службы устройства согласно изобретению может быть подогнан по отношению к заболеванию или расстройству, которое должно лечиться. Он обычно может быть, например, от 3 до 6 месяцев.
Изготовление доставляющих устройств согласно изобретению обсуждено ниже, даже если оно хорошо известно из практики. Форма и размер устройства могут достаточно свободно выбираться специалистом по отношению к полости, в которую должно помещаться устройство. Является также очевидным, что устройства согласно изобретению могут применяться к людям, а также к животным.
Части устройства согласно изобретению могут быть также использованы в любом количестве и в любой форме, как будет рассмотрено ниже в форме различных осуществлений изобретения.
Устройство согласно изобретению может включать более чем один терапевтически активный агент. Согласно осуществлению изобретения ядро состоит из одной части, включающей указанный по меньшей мере один терапевтически активный агент. Согласно другому осуществлению изобретения ядро состоит из по меньшей мере двух частей, где каждая часть содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент. Эластомерные композиции указанных частей выбирают согласно желаемым скоростям высвобождения, и они могут быть одинаковыми или различными для каждой части. Согласно осуществлению, в котором ядро состоит из двух или более частей, части могут быть или расположены рядом друг с другом или таким образом, что одна часть ядра окружает, по меньшей мере частично, другую часть ядра. Любая комбинация структуры, естественно, возможна и находится в сфере изобретения.
Согласно следующему осуществлению изобретения мембрана состоит из по меньшей мере двух слоев, где каждый слой имеет определенную толщину. Толщина слоев может быть одинаковой или разной, и эластомерная композиция, использованная в каждом слое, также может быть одинаковой или разной. Мембраны, окружающие каждую вышеупомянутую часть ядра, также могут быть идентичными или различаться или по эластомерной композиции, или по структуре мембраны (один или несколько слоев). Комбинация различных слоев мембраны или по толщине, или по материалу, или и по тому, и по другому, дает дополнительную возможность для регулирования скоростей высвобождения активных агентов.
Согласно осуществлению, устройство согласно изобретению дополнительно включает промежуток, разделяющий по меньшей мере две из указанных частей ядра и/или по меньшей мере одну разделительную мембрану, разделяющую по меньшей мере две из указанных по меньшей мере двух частей ядра, причем указанная разделительная мембрана состоит, главным образом, из эластомерной композиции. Например, возможно при изготовлении устройства согласно изобретению, имеющего ядро, состоящее из трех частей, А, В и С, что части А и В разделены промежутком или мембраной между ними, а части В и С разделены мембраной. Устройство, в котором части А и В прилегают друг к другу без промежутка или мембраны между ними, или устройство, в котором части А и В разделены мембраной, состоящей из первой эластомерной композиции, а части В и С разделены мембраной, состоящей из второй эластомерной композиции, отличной от первой эластомерной композиции, также входят в объем данного изобретения, как и любая другая комбинация.
Согласно следующему осуществлению изобретения разделительные мембраны являются проницаемыми или непроницаемыми для по меньшей мере одного из терапевтически активных агентов. Возможно, конечно, использовать мембрану, которая проницаема для первого активного агента, но непроницаема для второго активного агента.
Согласно изобретению эластомерные композиции, упомянутые выше, а именно эластомерные композиции ядра, мембраны и, возможно, разделительной мембраны, являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из
- эластомерной композиции, включающей поли(диметилсилоксан);
- эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов;
- эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксид)ные группы;
- комбинации по меньшей мере двух из них.
Согласно осуществлению изобретения от 1 до 49,85% заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых фрагментов эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, являются 3,3,3-трифторпропильными группами.
Согласно другому осуществлению изобретения, указанные поли(алкиленоксид)ные группы эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксид)ные группы, присутствуют в виде прививок или блоков с конечными алкоксигруппами, присоединенных к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод, или в виде смеси данных форм. Согласно еще одному осуществлению изобретения поли(алкиленоксид)ные группы являются поли(этиленоксид)ными группами.
Вышеупомянутые эластомерные композиции рассмотрены ниже более подробно. Является также очевидным, что другие эластомерные композиции, чем те, которые раскрыты выше, могут быть дополнительно использованы в устройстве согласно изобретению, такие как биоразлагаемые эластомеры.
Согласно еще одному осуществлению изобретения, в случае когда имеется более одного терапевтически активного агента, скорости высвобождения по меньшей мере двух терапевтически активных агентов являются идентичными или различными. Устройство может также включать любое другое терапевтически активное вещество, которое подходящим образом ассоциируется с данным активным агентом.
Специалист в данной области легко способен определить желаемые скорости высвобождения терапевтически активных агентов. Примеры того, как выбрать эластомерную композицию в зависимости от активного агента, даны, например, заявителем в его собственных предшествующих патентах и патентных заявках, которые перечислены в описании и введены в него ссылкой.
Любое сочетание упомянутых выше осуществлений является возможным и находится в сфере данного изобретения, и опытный специалист будет способен найти наиболее подходящую комбинацию для практического применения.
Изготовление устройства согласно изобретению ясно для специалиста в данной области. В самом деле, устройство может быть изготовлено, например, экструзией или формованием. Устройство может также иметь любую желаемую форму и размер. Оно может быть, например, сформировано так, чтобы подходить к существующим углублениям носа или уха, или оно может быть сформировано как крючок или штифт с расширением на одном конце. В качестве примера можно сказать, что назальное устройство доставки обычно имеет длину 1-3 см и диаметр от 0,5 до 5 мм. Форма и размер устройства ясны для специалиста в данной области, как только он/она определит конечное положение устройства.
Эластомерные композиции
Одним из эластомеров, пригодных для использования в устройстве согласно данному изобретению, в частности для использования в мембране устройства, является эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых фрагментов.
Термин "эластомер на основе силоксана" следует понимать, как охватывающий эластомеры, изготовленные из поли(замещенных силоксанов), где заместителями являются, главным образом, низшие алкилы, предпочтительно алкильные группы с 1-6 атомами углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или ненасыщенным. Широко используемым и предпочтительным полимером такого рода является поли(диметилсилоксан) (ПДМС).
Согласно изобретению определенное количество заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых фрагментов в эластомере должно представлять 3,3,3-трифторпропильные группы. Такой эластомер может быть получен различными путями. Согласно одному осуществлению, эластомер может быть основан на одном единственном сшитом полимере на основе силоксана, таком как поли(диалкилсилоксан), где определенное количество алкильных групп у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером таких полимеров является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), структура которого показана в соединении I ниже.
Соединение I
Полимер такого рода, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами, доступен в продаже. Термин "приблизительно 50%" означает, что степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами в действительности несколько ниже 50%, потому что полимер должен содержать некоторое количество (около 0,15% заместителей) допускающих сшивку групп, таких как винильные группы или группы с винильным окончанием. Подобные полимеры, имеющие более низкую степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами, могут быть легко синтезированы.
Затормаживающее влияние 3,3,3-трифторпропильных групп на проникновение активных агентов через мембрану из эластомера зависит от количества данных групп. Далее эффект сильно зависит от использованного активного агента. Если эластомер изготовлен только из одного единственного полимера, необходимо готовить и использовать полимеры с различными количествами 3,3,3-трифторпропильных групп для разных активных агентов.
Согласно другому осуществлению, которое является особо предпочтительным, если требуются подходящие эластомеры для нескольких разных активных агентов, подвергают сшивке смесь, включающую a) нефторзамещенный полимер на основе силоксана и b) фторзамещенный полимер на основе силоксана, где указанный полимер включает 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых фрагментов. Первый ингредиент смеси, нефторзамещенный полимер, может быть любым поли(двузамещенным силоксаном), где заместителями, в основном, являются низшие алкилы, предпочтительно алкильные группы с 1-6 атомами углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или незамещенным. Заместителями наиболее предпочтительно являются алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6. Предпочтительным нефторзамещенным полимером является ПДМС. Второй ингредиент смеси, фторзамещенный полимер, может быть, например, поли(диалкилсилоксаном), где определенное количество алкильных групп у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером такого полимера является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), который упомянут выше. Особо предпочтительным полимером такого типа является полимер, имеющий настолько большое количество 3,3,3-трифторпропильных заместителей, насколько это возможно, такой, как имеющийся на рынке полимер, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Эластомер с сильным эффектом торможения проницаемости может быть получен при использовании исключительно или преимущественно вышеупомянутого полимера. Эластомеры с меньшим затормаживающим влиянием на проникновение активного агента могут быть получены при использовании смесей с повышенным количеством нефторзамещенного полимера на основе силоксана.
Другой эластомер, который может быть использован в данном изобретении, включает поли(алкиленоксид)ные группы таким образом, что поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные прививки и блоки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксиды) могут также присутствовать в виде смеси упомянутых вариантов. Вторым эластомером может быть эластомер на основе силоксана, приемлемым является эластомер на основе поли(диметилсилоксана). Указанный второй эластомер может возможно также включать поли(алкиленоксид)ные группы. Такие поли(алкиленоксид)ные группы также могут присутствовать или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные прививки и блоки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксиды) в данном полимере также могут присутствовать в виде смеси упомянутых выше вариантов.
Согласно осуществлению изобретения эластомерная композиция может быть смесью, которая включает эластомер на основе силоксана, который изготовлен, например, из ПДМС, и по меньшей мере один прямоцепной полисилоксановый сополимер, который включает поли(алкиленоксид)ные группы. В таком случае поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные блоки или прививки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать в виде смеси упомянутых форм.
Конечно, эластомерная композиция может быть также изготовлена из двух эластомеров, вплетенных друг в друга, как выше, и по меньшей мере один прямоцепной полисилоксановый сополимер, который включает поли(алкиленоксид)ные группы.
Поли(алкиленоксид)ными группами эластомерной композиции могут быть, например, поли(этиленоксид)ные группы (ПЭО-группы).
Полисилоксановыми фрагментами эластомерной композиции предпочтительно являются группы, имеющие формулу:
,
где R' и R'' представляют:
- частично свободные группы, которые являются одинаковыми или различными и которые являются низшими алкильными группами или фенильными группами и могут быть замещенными или незамещенными, или алкокси-терминальные поли(алкиленоксид)ными группами, имеющими формулу:
где alk представляет низшую алкильную группу, обычно метил, R представляет водород или низший алкил, m равно 1...30, и R3 представляет прямую или разветвленную алкильную группу С2-С6;
- частично связи, образованные водородом или алкиленовыми группами, с другими полимерными цепями в эластомере, и
- возможно частично непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или алкен с винилом на конце, и
- q равно 1....3000.
Термин "низший алкил" употребляется здесь и в других местах описания настоящего изобретения для алкильных групп С1-С6.
Вышеупомянутые свободные группы R' и R" являются обычно низшими алкильными группами, предпочтительно метилом.
Термин поли(алкиленоксид)ная группа означает, что данная группа включает по меньшей мере две алкильные эфирные группы, последовательно соединенные друг с другом.
Согласно предпочтительному осуществлению поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу:
где R представляет водород, низший алкил или фенил;
R1 представляет водород или низший алкил, y равно 2...6, и m равно 1...30.
Предпочтительным сочетанием эластомеров является ПДМС с поли(этиленоксид)-ПДМС для назальных устройств доставки и ПДМС с трифторпропилзамещенным ПДМС для отологических устройств доставки.
Эластомерная композиция предпочтительно включает наполнитель, такой как аморфная двуокись кремния, для того чтобы придать достаточную прочность мембране, изготовленной из указанного эластомера. Возможно также включить другие добавки, принимая в расчет, что они должны быть биосовместимы и безвредны для субъекта.
Фармацевтически активные агенты
Различные активные агенты могут быть использованы в доставляющем устройстве согласно изобретению. Подходящие активные агенты для ввода в устройство по настоящему изобретению включают те, которые обеспечивают желаемый профиль высвобождения и терапевтический эффект и которые проявляют приемлемо низкий уровень ототоксичности и/или назальной токсичности. Некоторыми из состояний, которые могут лечиться активным агентом, доставляемым из устройства для доставки согласно изобретению, являются назальные воспалительные расстройства, аллергические реакции, астма и грибковые инфекции, а также отит, острые инфекции, кохлеарные и вестибулярные расстройства, головокружение и болезнь Меньера, внезапная глухота, сенсонейронная потеря слуха, звон в ушах и морская болезнь. Следующие состояния для лечения включают эндолимфатический отек, эндолимфатическую гипертензию, перилимфатическую гипертензию, перилимфатический отек, перилимфатический свищ, интракохлеарный свищ и разрывы различных мембранных структур внутри уха.
Примеры групп фармацевтически активных агентов включают антимикробные агенты, такие как антибактериальные агенты, противоинфекционные агенты, включая антибиотики, противогрибковые и противовирусные агенты, антигистаминные средства, лекарства против головокружения (например, для лечения болезни Меньера), симпатомиметики, кортикостероиды, сосудорасширяющие (для лечения внезапной потери слуха), гены, векторы, химиотерапевтические агенты и агенты аденовирусного типа.
Конкретные примеры фармацевтически активных агентов включают ацедапсон, ацедиасульфон, акониазид, акросоксацин, амифлоксацин, амикацин, аминосалицилаты, аминосалициловую кислоту, бензамидосалицилат, фениламиносалицилат, амоксиллин, амоксиллин тригидрат, амфомицин, ампициллин, ампициллин тригидрат, апалцилин, апрамицин, арбекацин, арсаниловую кислоту, аспоксициллин, астромицин, авопарцин, азидамфеникол, азидоциллин, азитромицин, азлоциллин, азтреонам, бакампициллин, бацитрацин, балофлоксацин, бамбермицин, беканамицин, бенетаминпенициллин, бензатинпенициллин, бензатинфеноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, биапенем, бродимоприм, кальцийсульфалоксат, капреомицин, карбадокс, карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, карумонам, цефаклор, цефадроксил, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефбуперазон, цефканел далоксат, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим проксетил, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефузонам, цефацетрил, цефалексин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефамандол, цефамандол нафат, цефазолин, цефрадин, хлорамфеникол, хлорамфениколпальмитат, хлорамфеникол сукцинат, хлорхинальдол, хлортетрациклин, циклациллин, циластатин, циноксацин, ципрофлоксацин, ципрофлоксацинлактат, кларитромицин, клавулановая кислота, клемизолпенициллин, клинафлоксацин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат, клиохинол, клофазимин, клофоктол, клоксациллин, клоксациллин бензатин, колистин, колистин сульфометат, котетроксазин, котрифамол, котримазин, котримоксазол, клюква, циацетазид, циклозерин, дапсон, даптомицин, демеклоциклин, дибекацин, диклоксациллин, дифлоксацин, дигидрострептомицин, диритромицин, доксициклин, доксициклин фосфатекс, эноксацин, энрамицин, энрофлоксацин, эпициллин, эритромицин, эритромицин ацистрат, эритромицин эстолат, эритромицин этилсукцинат, эритромицин глюцептат, эритромицин лактобионат, эритромицин пропионат, эритромицин стеарат, этамбутол, этионамид, фибрациллин, флероксацин, фломоксеф, флуклоксациллин, флумехин, флуритромицин, формосульфатиазол, фосфомицин, фосмидомицин, фрамицетин, фуралтадон, фузальфунгин, фусидовая кислота, диэтаноламинфузидат, гентамицин, грамицидин, грепафлоксацин, хальхинол, гетациллин, гексамин, гексамин гиппурат, гексамин манделат, гидрабамин феноксиметилпенициллин, имипенем, ицепамицин, изониазид, жозамицин, жозамицин пропионат, канамицин, китазамицин, латамоксеф, ленампициллин, левофлоксацин, линкомицин, ломефлоксацин, лоракарбеф, лимециклин, мафенид ацетат, магаинины, миндальная кислота, мециллинам, меклоциклин сульфосалицилат, меропенем, метампициллин, метациклин, метаниазид, метициллин, метоцидин, метиоприм, мезлоциллин, микрономицин, мидекамицин, миноциклин, миокамицин, моцимицин, моринамид, мупироцин, надифлоксацин, нафциллин, налидиксовая кислота, неомицин, неомицин ундеценоат, нетилмицин, нифуроксазид, нифуртоинол, нифурзикл, низин, нитрофурантион, нитрофуразон, нитроксолин, норфлоксацин, нозигептид, новобиоцин, офлоксацин, олеандомицин, оксациллин, оксолиновая кислота, окситетрациклин, панипенем, паромомицин, пефлоксацин мезилат, пенимепициклин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин, кальцийфеноксиметилпенициллин, калийфеноксиметилпенициллин, фталилсульфатиазол, пипемидовая кислота, пиперациллин, пиромидовая кислота, пивампициллин, пивцефалексин, пивмециллинам, пристинамицин, полимиксин В, прокаинпенициллин, пропициллин, протионамид, пиразинамид, рамопланин, рибостамицин, рифабутин, рифампицин, рифамицин, рифапентин, рифаксимин, рокитамицин, ролитетрациклин, розарамицин, рокситромицин, руфлоксацин, сульфадиазин, сиссомицин, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, стеарилсульфамид, стрептомицин, сукцинилсульфатиазол, сульбактам, натрийсульбенициллин, сульфабензамид, сульфацитин, сульфадикрамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметилтиазол, сульфаметопиразин, сульфаметрол, сульфаперин, сульфахиноксалин, сульфасукцинамид, сульфеназол, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфадимидин, сульфафуразол, ацетилсульфафуразол, сульфуразол диэтаноламин, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, ацетилсульфаметоксипиридазин, сульфамоксол, сульфаниламид, сульфапиридин, сульфазомидин, сульфатиазол, сульфатоламид, сульфамочевина, сультамициллин, талампициллин, талампициллин напсилат, тауролидин, тазобактам, тейкопланин, темафлоксацин, темоциллин, теризидон, тетрациклин, тетрациклин-фосфатный комплекс, тетроксоприм, теноевая кислота, тиацетазон, тиамфеникол, тиамфеникол глицинат, тиокарлид, тиострептон, тикарциллин, тигемонам, тобрамицин, тосуфлоксацин, триацетилолеандомицин, триметоприм, троспектомицин, тровафлоксацин, тилозин, тилозин тартрат, тиротрицин, ванкомицин, виомицин, виргиниамицин и ксиборнол как антибактериальные агенты; адреналин, тартрат адреналиновой кислоты, адреналон, амезиний метилсульфат, ангиотензин амид, арбутамин, бамбутерол, битолтерол мезилат, броксатерол, буфенин, карбутерол, кленбутерол, клоназолин, клорпреналин, денопамин, димепропион, диметофрин, дипивефрин, добутамин, докарпамин, допамин, допексамин, эформотерол фумарат, эфедра, эфедрин, этафедрин, этилнорадреналин, этифельмин, этилефрин, фенотерол, феноксазолин, гепефрин тартрат, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изоэтарин мезилат, изометептен, изометептен мукат, изопреналин, изоксуприн, левонордефрин, мабутерол, мефентермин, метараминол, тартрат, метоксамин, метоксифенамин, метилэфедрин, мидодрин, нафазолин, норадреналин, тартрат норадреналиновой кислоты, норфенефрин, октодрин, октопамин, орципреналин, окседрин, окседрин тартрат, оксилофрин, оксиметазолин, фенилефрин, тартрат фенилефриновой кислоты, фенилпропаноламин, проледрин, пирбутерол ацетат, предназолин, преналтерол, прокатерол, протокилол, псевдоэфедрин, рептотерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол, сальметерол ксинафоат, тербуталин, тетрагидрозолин, трамазолин, третохинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, ксамотерол, ксамотерол фумарат и ксилометазолин как симпатомиметики; акривастин, антазолин, антазолин мезилат, астемизол, азатадин малеат, астемизол, азатадин малеат, азеластин, бамипин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин малеат, дексбромфенирамин малеат, буклизин, карбиноксамин малеат, цетиризин, хлорциклизин, хлоропирилен цитрат, хлорфенирамин малеат, дексхлорфенирамин малеат, хлорфеноксиамин, циннаризин, клемастин фумарат, клемизол, клоцинизин, циклизин, циклизин лактат, циклизин тартрат, ципрогептадин, дептропин цитрат, дименгидринат, диметинден малеат, диметотиазин мезилат, дифенгидрамин, дифенгидрамин цитрат, дифенгидрамин ди(ацефиллинат), дифенилпиралин гидрохлорид, доксиламин сукцинат, эбастин, эмбрамин, эмедастин, эпинастин, флюнаризин, галопирамин, гистапирродин, гомохлорциклизин, гидроксиэтилпрометазин хлорид, гидроксизин эмбонат, гидроксизин, изотипендил, левокабастин, лоратадин, мебгидролин нападизилат, меклозин, мефенидрамиум метилсульфат, мепирамин, мепирамин малеат, меквитазин, метапирилен фумарат, метапирилен, метдилазин, мизоластин, ниапразин, ноберастин, оксатомид, оксомемазин, фениндамин тартрат, фенирамин, фенирамин аминосалицилат, фенирамин малеат, фенилтолоксамин цитрат, пиметиксен, пипрингидринат, прометазин, прометазин теоклат, пропиомазин, пропиомазин малеат, сетастин, тазифиллин, терфенадин, теналидин тартрат, тенилдиамин, тиназинамиум метилсульфат, тиэтилперазин, тиэтилперазин малат, тиэтилперазин малеат, тонзиламин, толпрамин, тримепразин тартрат, триметобензамид, трипеленнамин цитрат, трипеленнамин, трипролидин и тритоквалин как антигистаминные средства.
Мускариновые и/или опиоидные агенты могут быть использованы для лечения звона в ушах, например ингибитор антихолинэстеразы, такой как неостигмин. Опиоидный агент может быть агонистом. Другими возможными агентами являются морфин, DAMGO, героин, гидроморфон, дерморфин, спирадолин, U50.488, динорпин А, DPDPE, дельторфин, DSLET, оксиморфон, леворфанол, метадон, меперидин, фентанил, кодеин, гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, эторпин, ЕКС, меперидин или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и производные. Предпочтительные опиоидные агонисты-антагонисты рецепторов включают, но не ограничиваются этим, бупренорфин, буторфанол пентазоцин и нальбуфин. Может быть использован также токсин ботулина, а также бензодиапезиновые транквилизаторы, такие как валиум и альпразолам. Кроме того, могут быть использованы местные обезболивающие, такие как лидокаин, тетракаин, прилокаин, бупивакаин, мепивакаин, прокаин и/или бензокаин. Сообщалось, что для лечения звона в ушах могут быть использованы петлевые диуретики, такие как фуросемид, этакриновая кислота и буметанид.
Указанный ботулинический токсин может также быть использован для облегчения дисфункции кохлеарного нерва и болезни Меньера. Фармацевтически активные агенты, используемые, например, при повреждении нервной клетки при улитковой глухоте, могут также быть использованы в устройстве согласно изобретению, так же как и противовирусные агенты и осмотические агенты, такие как соли или глицерин.
Инфекции уха, такие как отит, могут лечиться амоксиллином, ампициллином, смесью ципрофлоксацина и гидрокортизона. Широко используемыми являются также противоинфекционные агенты, такие как йод, аминогликозиды, пенициллины, цефалоспорины, полимиксин, офлоксациллины, гентамицин, цефазолин, клиндамицин, тетрациклины и их аналоги, а также и противовоспалительные агенты, такие как стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты. Нестероидные противовоспалительные агенты включают такие соединения, как производные пропионовой кислоты, такие как беноксапрофен, капрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, напрофен, миропрофен, оксапрозин, пранопрофен, пипрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота, флюпрофен, альминопрофен, буклоксовая кислота и т.п.; производные уксусной кислоты, такие как алькофенак, ацематацин, аспирин, диклофенак, индометацин, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, фентиазак, клиданак, оксипинак, сулиндак, тольметин, зомепирак, зидометрацин, тенклофенак, тиопинак, и т.п.; производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, флюфенамовая кислота, нифлюмовая кислота, меклофенамовая кислота, тольфенамовая кислота и т.п.; производные бифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлюнизол, флюфенизол и т.п.; производные оксикама, такие как изоксикам, проксикам, судоксикам и т.п.; циклоспорин, индометацин и напроксен. Другие лекарства включают хлорид калия, карбонат калия и т.п. Могут быть использованы также антипростагландины.
Некоторые конкретные примеры кортикостероидов включают алькометазон дипропионат, альдостерон, амцинонид, беклометазон дипропионат, бендакорт, бетаметазон, бетаметазон ацетат, бетаметазон бензоат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон валерат, будезонид, циклометазон, ципроцинанид, клобетазол пропионат, клобетазон бутират, клокорталон пивалат, клопреднол, кортизон ацетат, кортивазол, дефлазакорт, деоксикортон ацетат, деоксикортон пивалат, депродон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазон ацетат, дексометазон изоникотинат, дихлоризон ацетат, дифлоразон диацетат, дифлюкортолон валерат, дифллюпреднат, домопреднат, эндризон, флюазакорт, флюклорон ацетонид, флюдрокортизон ацетат, флюметазон, флюметазон пивалат, флюнизолид, флюоцинолон, флюоцинолон ацетонид, флюоцинонид, флюокортин бутил, флюокортолон, флюокортолон гексаноат, флюдкортолон пивалат, фторметолон, фторметолон ацетат, флюпредниден ацетат, флюпреднизолон, флюранденолон, флютиказон пропионат, формокортал, гальцинонид, галобетазол пропионат, галометазон, гидрокортамат гидрохлорид, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон ципионат, гидрокортизон гемисукцинат, гидрокортизот натрий фосфат, гидрокортизот натрий сукцинат, гидрокортизот валерат, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон гемисукцинат, метилпреднизолон натрий сукцинат, мометазон фуроат, параметазон ацетат, предникарбат, преднизаломат гидрохлорид, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон гемисукцинат, преднизолон гесаноат, преднизолон пивалат, преднизолон натрий метосульфобензоат, преднизолон натрий фосфат, преднизолон натрий сукцинат, преднизолон стеарат, преднизолон тебутат, преднизон, преднизон ацетат, преднилиден, процинонид, римексолон, супраренал кортекс, тиксокортол пивалат, триаменоцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолон диацетат и триаминоцинолон гексацетонид.
Известно также использование противогрибковых агентов и противовирусных агентов при лечении различных заболеваний, перечисленных выше. Противогрибковые лекарства вводят в полимер для лечения грибкового синусита, и противовоспалительные и антиинфекционные лекарства вводят для лечения, например, хронического бактериального синусита. Примеры противогрибковых агентов включают нистатин, гризеофульвин, лотримин, микостатин, кетоконазол, амфотерицин В и их аналоги, а примеры противовирусных агентов включают идоксуридин, амантадин, видарабин, интерферон, ациловир и их аналоги.
Устройства согласно изобретению могут дополнительно содержать фториды или другие медикаменты для лечения отосклероза.
Другие фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в отологических устройствах доставки согласно изобретению, включают мочевину, маннитол, сорбитол, глицерин, лидокаин, ксилокаин, эпинефрин, иммуноглобулины, хлорид натрия, стероиды, гепарин, гиалуронидазу, аминогликозид, антибиотики (стрептомицин/гентамицин), антиоксиданты, нейротропины, факторы роста нервов, различные терапевтические пептиды и полисахариды.
Было также описано, что блокаторы кальциевых каналов, ловушки свободных радикалов, кортикостероиды, антагонисты глютамат-N-метилD-аспаратных (NMDA) и не-NMDA рецепторов и различные тромболитические агенты могут быть использованы для лечения потери слуха, звона в ушах и головокружения.
Для назальных устройств среди прочего могут быть использованы антиастматические лекарства, такие как агонист β2-адренорецептора, антимускарины, хромогликаты, лейкотриены, ксантин или агенты типа кортикостероидов.
Как ясно из приведенных выше списков, любой фармацевтически активный агент, который имеет приемлемо низкий уровень токсичности при помещении в устройство доставки, может быть использован в устройстве согласно данному изобретению. Приведенный выше список, таким образом, не рассматривается как ограничивающий объем защиты представленной формулы изобретения. Специалист легко может определить количество активного агента (агентов) и его (их) природу, так же как и природу любой смеси активных агентов, которые должны быть использованы для конкретной цели.
Подходящими показаниями для назальных устройств являются, например, аллергии, такие как постоянный аллергический ринит. Подходящими показаниями для отологических устройств являются, например, сенсонейронная потеря слуха, внезапная глухота, болезнь Меньера и звон в ушах. Подходящими активными агентами при таких показаниях являются кортикостероиды, антибиотики класса гентамицина, факторы роста и антивирусные агенты.
Установка доставляющих устройств
Отологическое устройство может быть установлено в любом подходящем месте во внутреннем или среднем ухе. Оно также может быть помещено частично во внешнем ухе и частично в среднем ухе. Под внешним ухом здесь подразумевается ушная раковина и слуховой проход. Под средним ухом здесь подразумевается барабанная перепонка, слуховая косточка и евстахиева труба. Внутреннее ухо обозначает задний и верхний полукружные каналы, а также вестибулярный, лицевой и кохлеарный нервы.
Устройство доставки предпочтительно вводят через барабанную перепонку и приклеивают к месту фибриновым клеем или другим подходящим материалом. В неожиданных случаях отделения устройства оно будет как раз лежать на дне полости среднего уха, где оно не причинит вреда. Ниша круглого окна улитки была найдена особо проницаемой для многих веществ. Поэтому предпочтительно придать устройству согласно настоящему изобретению форму и размер для установки по меньшей мере части его в нишу круглого окна улитки.
Назальное устройство может быть помещено в носовые раковины или в евстахиеву трубу. Предпочтительно его помещают во внутренние носовые раковины.
Отологическое устройство предпочтительно помещают в нишу круглого окна улитки. Поскольку окно улитки является примерно цилиндрическим, наибольшей площадью высвобождения должна быть площадь цилиндра и для прямого и для коллатерального высвобождения.
В ухо или в нос пациента может быть введено одно или несколько устройств (например, одно или несколько в ноздрю), и данные устройства могут содержать один и тот же или разные активные агенты.
Изобретение описано ниже более подробно посредством следующих неограничивающих рисунков и примеров.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает доставляющее устройство согласно первому осуществлению изобретения.
Фиг.2 показывает доставляющее устройство согласно второму осуществлению изобретения.
Фиг.3 показывает доставляющее устройство согласно изобретению, расположенное в ухе.
Фиг.4 показывает доставляющее устройство согласно изобретению, расположенное в полости носа.
Фиг.5 показывает результаты согласно примеру 1.
Фиг.6 показывает результаты согласно примерам 2-5.
Подробное описание чертежей
Фиг.1 показывает доставляющее устройство согласно первому осуществлению изобретения, где указанное устройство включает ядро 1.
Фиг.2 показывает доставляющее устройство согласно второму осуществлению изобретения. Устройство включает ядро 1 и мембрану 2, окружающую указанное ядро и примыкающую к нему. На фигуре, однако, мембрана 2 показана несколько удаленной от ядра, для ясности.
Фиг.3 показывает доставляющее устройство согласно изобретению, помещенное в ухо пациента. Ухо показано в поперечном сечении. Фигура показывает слуховой проход 3, барабанную перепонку 4, нишу круглого окна улитки 5, мембрану круглого окна улитки 6 и внутреннее ухо 7. Фигура дополнительно показывает доставляющее устройство 8, расположенное около мембраны круглого окна улитки.
Фиг.4 показывает доставляющее устройство согласно изобретению, помещенное в полость носа пациента. Нос показан в поперечном сечении. Фигура показывает верхнюю носовую раковину 10, среднюю носовую раковину 11, нижнюю носовую раковину 12 и евстахиеву трубу 9. Фигура дополнительно показывает устройство доставки 13 в его положении для использования в нижней носовой раковине 12.
Фиг.5 и 6 обсуждены подробно ниже.
В данном описании, за исключением того, где контекст требует иного, слова "включать", "включает" и "включающий" означают соответственно "содержать", "содержит" и "содержащий". То есть, когда изобретение описано или определено как включающее указанные характерные признаки, различные осуществления того же изобретения могут также содержать дополнительные признаки.
Экспериментальная часть
Пример 1
Определяли концентрации терапевтически активного агента беклометазона в нг/мкл или в пг/мкл в перилимфе ипсилатерального уха морских свинок, обработанных имплантатами раковины улитки, согласно настоящему изобретению.
Были использованы имплантаты из ПДМС без терапевтически активного агента (плацебо), из ПДМС с 0,5 мг беклометазона (имплантат низкой дозы), из ПЭО-ПДМС с 0,5 мг беклометазона (имплантат высокой дозы) или совсем не обработанные (предел обнаружения 2,25 пк/мкл). Приготовление различных имплантатов описано ниже.
Имплантат низкой дозы
39,4 части промышленного сополимера поли(диметилсилоксан)-поли(винилметилсилоксан), 0,4 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанол и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) в винилметилсилоксане смешивали в двухкамерном смесителе. В двухкамерном смесителе подмешивали 60 частей (по массе) лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,14 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (0,8 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Имплантат высокой дозы
39,4 части промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 0,4 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанол и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) в винилметилсилоксане смешивали в двухкамерном смесителе. В двухкамерном смесителе подмешивали 60 частей (по массе) лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,14 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (0,8 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Плацебо
99,4 части промышленного сополимера поли(диметилсилоксан)-поли(винилметилсилоксан), 0,4 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанол и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) в винилметилсилоксане смешивали в двухкамерном смесителе. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,14 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (0,8 мм).
Устройство согласно настоящему изобретению, где каждое устройство состоит из одной из описанных выше эластомерных композиций и имеет или не имеет указанное количество активного агента, вводили в перилимфу ипсилатерального уха морских свинок (25 животных в каждой группе), в круглое окно улитки правого уха животного, исключая одно животное в каждой группе.
Высвобождение беклометазона измеряли в день 1-й, 14-й и 28-й после обработки, т.е. помещения устройства. Все имплантаты ПЭО-ПДМС высвободились до дня 28-го, тогда как оказалось, что один из пяти имплантатов ПДМС не сделал этого ко дню 28-му. Факт высвобождения лекарств из полимерных имплантатов в круглом окне улитки во внутреннее ухо оказался, таким образом, подтвержденным.
В общем случае концентрации бетаклометазона были выше при полимерах ПЭО-ПДМС. Результаты приведены ниже в таблице 1.
* День после вставки имплантата
Животных, которых не обрабатывали, не умерщвляли в дни 1-й и 14-й. В день 21-й все пять животных были умерщвлены, и высвобождения беклометазона не было. Не было также высвобождения беклометазона у животных, которые получили плацебо. Другие результаты можно видеть в таблице, и они дополнительно показаны на фиг.5. На фиг.5 квадраты показывают имплантаты высокой дозы, а ромбы - имплантаты низкой дозы.
Кроме того, скорости высвобождения назального устройства изучали in vitro. Для опыта готовили следующие мембраны и ядра с последующим приготовлением имплантатов.
Пример 2
Приготовление мембраны 30% ПЭО-b-ПДМС
29 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 69 частей наполненного двуокисью кремния сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан), 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанол) и приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице. Смесь экструдировали в трубкообразной форме с толщиной стенки 0,3 мм и отверждали нагреванием.
Приготовление ядра
19,7 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 19,7 частей сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан), 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице и добавляли 60 частей лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,6 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (10 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Приготовление имплантата
11 мм мембранам давали набухнуть в циклогексане и вставляли ядра. Циклогексану давали испариться и края соединяли силиконовым клеем. Спустя 24 часа края обрезали, получая 0,5 мм заглушки.
Пример 3
Приготовление мембраны 25% ПЭО-b-ПДМС
24 части промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 74 части наполненного двуокисью кремния сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице. Смесь экструдировали в трубкообразной форме с толщиной стенки 0,3 мм и отверждали нагреванием.
Приготовление ядра
19,7 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 19,7 частей сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице и добавляли 60 частей лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,6 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (10 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Приготовление имплантата
11 мм мембранам давали набухнуть в циклогексане и вставляли ядра. Циклогексану давали испариться и края соединяли силиконовым клеем. Спустя 24 часа края обрезали, получая 0,5 мм заглушки.
Пример 4
Приготовление мембраны 20% ПЭО-b-ПДМС
19 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 79 частей наполненного двуокисью кремния сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице. Смесь экструдировали в трубкообразной форме с толщиной стенки 0,3 мм и отверждали нагреванием.
Приготовление ядра
19,7 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 19,7 частей сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице и добавляли 60 частей лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,6 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (10 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Приготовление имплантата
11 мм мембранам давали набухнуть в циклогексане и вставляли ядра. Циклогексану давали испариться и края соединяли силиконовым клеем. Спустя 24 часа края обрезали, получая 0,5 мм заглушки.
Пример 5
Приготовление мембраны 10% ПЭО-b-ПДМС
9 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 89 частей наполненного двуокисью кремния сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице. Смесь экструдировали в трубкообразной форме с толщиной стенки 0,3 мм и отверждали нагреванием.
Приготовление ядра
19,7 частей промышленного поли(триэтиленоксид-b-дека(диметилсилоксан))-триэтиленоксида с винильным эфиром на конце, 19,7 частей сополимера поли(диметилсилоксан-винилметилсилоксан) и 10 ч./млн Pt-катализатора (от реагирующих веществ) и 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанол), приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидрогенметилсилоксан-диметилсилоксан) смешивали в 2-валковой мельнице и добавляли 60 частей лекарства. Смесь экструдировали через головки экструдера до желаемого размера (внешний диаметр 1,6 мм) и сшивали в печи воздействием тепла. Ядра удаляли, охлаждали и нарезали до желаемой длины (10 мм). Содержание лекарства составляло 60 мас.% на основании анализа ВЭЖХ.
Приготовление имплантата
11 мм мембранам давали набухнуть в циклогексане и вставляли ядра. Циклогексану давали испариться и края соединяли силиконовым клеем. Спустя 24 часа края обрезали, получая 0,5 мм заглушки.
Тесты на высвобождение лекарственного средства
Скорости высвобождения лекарственного средства из имплантатов определяли in vitro следующим образом.
Имплантаты присоединяли к штативу из нержавеющей стали в вертикальном положении и штативы с имплантатами помещали в стеклянные бутыли, содержавшие 75 мл растворяющей среды. Стеклянные бутыли встряхивали в качалке с водяным термостатом с 100 об/мин при 37°C. Растворяющую среду выводили и заменяли свежей растворяющей средой в заранее определенные промежутки времени, и высвободившееся лекарство анализировали методом ВЭЖХ. Концентрацию растворяющей среды и моменты замены (вывода и замещения) среды выбирали так, чтобы условия слива поддерживались в течение испытания.
Результаты показаны на фиг.6. Фиг.6 показывает, что скорости высвобождения явно зависят от природы мембраны. На фиг.6 ромбы показывают результаты примера 2, квадраты показывают результаты согласно примеру 3, треугольники показывают результаты примера 4 и звездочки показывают результаты согласно примеру 5.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| УСТРОЙСТВА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИПРОГЕСТИНОВЫМИ СВОЙСТВАМИ | 2000 |
|
RU2228170C2 |
| НОВАЯ МЕМБРАНА ИЛИ МАТРИЦА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 1999 |
|
RU2231531C2 |
| СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ | 2002 |
|
RU2302883C2 |
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ОСОБЕННО ДЛЯ ДОСТАВКИ АНДРОГЕНОВ | 1999 |
|
RU2226388C2 |
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ОСОБЕННО ДЛЯ ДОСТАВКИ ПРОГЕСТИНОВ И ЭСТРОГЕНОВ | 1999 |
|
RU2226387C2 |
| МЕМБРАНА ИЛИ МАТРИЦА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ СКОРОСТИ ПРОНИКНОВЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 1999 |
|
RU2201794C2 |
| СИСТЕМА ДОСТАВКИ | 2005 |
|
RU2412693C2 |
| СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ИЗГОТОВЛЕННОЕ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ | 2016 |
|
RU2732822C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ТОКОФЕРОЛА | 2008 |
|
RU2461584C2 |
| СПОСОБ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОГО СРЕДСТВА ИЗ ЭЛАСТОМЕРНОГО МАТРИКСА | 2018 |
|
RU2780242C2 |
Устройство включает ядро, содержащее по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Ядро изготовлено из эластомерной композиции, выбранной из группы, состоящей из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, эластомера на основе силоксана, включающего поли(алкиленоксид)ные группы, и их смесей. Указанное ядро окружено мембраной. Мембрана изготовлена из такой же эластомерной композиции, что и ядро. Фармацевтически активный агент выбран из группы, включающей противоаллергические агенты, противоинфекционные агенты, противоастматические агенты, противовоспалительные агенты, противовирусные агенты, антибактериальные агенты, антигистаминные средства, противогрибковые агенты, анестетики, опиоиды, сосудорасширяющие, мускариновые агенты, симпатомиметики, кортикостероиды и их смеси. Доставляющее устройство по изобретению для назального или отологического применения обеспечивает заранее установленные, постоянные скорости высвобождения одного или более фармацевтически активных агентов. Устройство является безопасным, не вызывает дискомфорт у пациентов. 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 ил.
| Прибор для закатки гильз при снаряжении их для холостой стрельбы | 1930 |
|
SU29464A1 |
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ К РОТОРНОЙ КОСИЛКЕ-ИЗМЕЛЬЧИТЕЛЮ | 0 |
|
SU185133A1 |
| КОММУТАТОР ДЛЯ ПРЕРЫВАНИЯ ТОКА В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО СОЕДИНЕННЫХ ПРИЕМНИКАХ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ТОКА | 1922 |
|
SU550A1 |
| US 3948254 А, 06.04.1976. | |||
