НОВАЯ МЕМБРАНА ИЛИ МАТРИЦА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2004 года по МПК C08G77/24 A61K9/58 A61K9/52 

Область изобретения

Данное изобретение относится к новой мембране или матрице для регулирования проницаемости лекарственных средств, причем указанная выше мембрана или матрица состоит из основанного на силоксане полимера. Также изобретение относится к способу получения вышеуказанного эластомера.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в данном тексте публикации и другие материалы, описывающие предпосылки к созданию изобретения, в частности случаи, описывающие дополнительные детали практического применения, включены в данный текст в виде ссылки.

Полисилоксаны, такие как поли(диметилсилоксан) (PDMS), являются весьма подходящими для применения в качестве мембраны или матрицы, регулирующих проницаемость лекарственных средств в различных лекарственных формах, в частности, в имплантатах и внутриматочных (IU) системах. Полисилоксаны являются физиологически инертными, и оказалось, что широкая группа лекарственных средств проявляет способность проникать через полисилоксановые мембраны, которые также обладают требуемыми механическими свойствами.

Из литературных источников известно, что добавление групп поли(окисиэтилена), т.е. РЕО-групп, к PDMS-полимеру может повысить проницаемость лекарственных средств. Публикация KL Ullman et al., Journal of Controlled Release 10 (1989), 251-260, описывает мембраны, изготовленные из блоксополимера, который содержит РЕО и PDMS, и проникновение различных стероидов через эти мембраны. Кроме того, известно, что мембраны, основанные на модифицированных PDMS-полимерах, в которых определенное количество метильных заместителей у Si-атомов замещены трифторпропильными группами, снижают проникновение лекарственных средств. Публикация Ying Sun et al., Journal of Controlled Release, 5 (1987), 69-78, описывает влияние мембран, изготовленных из PDMS, замещенных трифторпропилом PDMS и PDMS/РЕО/РММА (где РММА представляет собой поли(метилметакрилат)) на проницаемость андрогенных и гестагенных стероидов. Исследование показывает, что проницаемость для обеих групп стероидов была ниже для мембраны, изготовленной из замещенного трифторпропилом PDMS, чем для мембраны, изготовленной из немодифицированного PDMS. Однако публикация не раскрывает какого-либо эластомера, полученного из замещенного трифторпропилом PDMS.

ЦЕЛИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является разработка способа регулирования проницаемости лекарственного средства с помощью эластомера, который можно легко изготовить, через который лекарственное средство проникает с желаемой скоростью и который придает мембране требуемые механические свойства.

Целью изобретения является, в частности, создание способа регулирования лекарственных средств, обладающих гормональной активностью, с помощью эластомера, проникновение лекарственных средств через который можно контролировать.

Особенно важной целью данного изобретения является создание эластомера, который задерживает проникновение лекарственного средства по сравнению с эластомерами из нормального PDMS.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способу регулирования проницаемости лекарственного средства в течение продолжительного периода времени с помощью мембраны или матрицы, состоящей из эластомера на основе силоксана, включающий диспергирование лекарственного средства в указанном эластомере на основе силоксана с образованием мембраны или матрицы или заключение вышеуказанного лекарственного средства в качестве ядра в мембрану, содержащую вышеуказанный эластомер на основе силоксана, причем указанный эластомер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, при этом от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к Si-атомам в звеньях силоксана, являются 3,3,3-трифторпропильными группами, и эластомер изготовлен или из

i) смеси, состоящей из а) незамещенного фтором полимера на основе силоксана и b) фторзамещенного полимера на основе силоксана, причем указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, или

ii) единственного полимера на основе силоксана, содержащего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, при этом вышеуказанный полимер или смесь полимеров поперечно связываются с образованием эластомера.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Общее описание эластомера

Термин “эластомер на основе силоксана” следует понимать как охватывающий эластомеры, полученные из поли(дизамещенных силоксанов), в которых заместителями являются, главным образом, низший алкил, предпочтительно алкильные группы, состоящие из 1-6 углеродных атомов, или фенильные группы, где вышеуказанный алкил или фенил могут быть замещенными или незамещенными. Широко применяемым и предпочтительным полимером такого типа является поли(диметилсилоксан) или PDMS.

Согласно изобретению определенное количество заместителей, присоединенных к Si-атомам звеньев силоксана в эластомере, должны быть 3,3,3-трифторпропильными группами. Подобный эластомер может быть получен различными способами. Согласно одному варианту эластомер может быть основан на одном единственном поперечносвязанном полимере, на основе силоксана, таком как поли(диалкилсилоксан), в котором определенное количество алкильных групп у Si-атомов замещено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером таких полимеров является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), структура которого показана ниже как соединение I

Полимер такого типа, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у Si-атомов замещено на 3,3,3-трифторпропильные группы, является коммерчески доступным. Термин “приблизительно 50%” означает, что степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами фактически является несколько ниже 50%, поскольку полимер должен содержать определенное количество (около 0,15% заместителей) поперечносвязывающих групп, таких как винильные группы или концевые винильные группы. Подобные полимеры, имеющие низкую степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами, могут быть легко синтезированы.

Действие 3,3,3-трифторпропильных групп на замедление проницаемости лекарственных средств через мембрану эластомера зависит от количества этих групп. Кроме того, это действие зависит от используемого лекарственного средства. Если эластомер получен только из одного полимера, то необходимым является получение и использование полимеров с различными количествами 3,3,3-трифторпропильных групп для различных лекарственных средств.

Согласно другому варианту, который является особенно предпочтительным в случаях, когда требуется создать подходящие эластомеры для несколько различных лекарственных средств, необходимо связать поперечными связями смесь, содержащую а) незамещенный фтором полимер на основе силоксана и b) фторзамещенный полимер на основе силоксана, в котором указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, связанные с Si-атомами звеньев силоксана. Первым ингредиентом смеси, незамещенным фтором полимером, может быть любой поли(дизамещенный силоксан), где заместителями являются, главным образом, низший алкил, предпочтительно алкильные группы, содержащие 1-6 углеродных атомов, или фенильные группы, где указанный выше алкил или фенил может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительным незамещенным фтором полимером является PDMS. Вторым ингредиентом смеси, фторзамещенным полимером, может быть, например, поли(диалкилсилоксан), у которого определенное количество алкильных групп у Si-атомов замещены на 3,3,3-трифторпропильные группы. Предпочтительным примером таких полимеров, как упоминалось выше, является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан. Особенно предпочтительным полимером такого типа является полимер, имеющий настолько большое количество 3,3,3-трифторпропильных заместителей, насколько возможно, такой как коммерчески доступный полимер, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у Si-атомов замещены 3,3,3-трифторпропильными группами. Эластомер с большим задерживающим проницаемость эффектом может быть получен исключительно или главным образом при использовании вышеупомянутого полимера. Эластомеры с меньшим задерживающим эффектом проницаемости лекарственного средства могут быть получены при использовании смесей с увеличивающимися количествами незамещенного фтором полимера на основе силоксана.

Предпочтительно эластомер должен содержать наполнитель, такой как аморфную двуокись кремния, для того чтобы придать мембране, изготовленной из указанного выше эластомера, достаточную прочность.

Описание способа получения эластомера

Согласно одному варианту эластомер получают посредством поперечного связывания винил-функционального полисилоксанового компонента и кремниевогидрид-функционального поперечносвязывающего агента в присутствии катализатора.

Поперечное связывание означает реакцию присоединения кремниевогидрид-функционального поперечносвязывающего агента с углерод-углеродной двойной связью винилфункционального полисилоксанового компонента.

Согласно другому варианту эластомер получают путем поперечного связывания полимера в присутствии перекисного катализатора.

Термин “винил-функциональный” полисилоксан следует понимать как охватывающий полисилоксаны, замещенные винильными группами или концевыми винильными группами. Термины “винил-функциональный полисилоксановый компонент” и “полисилоксановый компонент”, которые должны быть связаны поперечными связями, следует понимать как охватывающие сополимеры с полисилоксанами, имеющими винильные заместители или концевые винильные заместители. Для поперечного связывания количество компонентов предпочтительно выбирают так, что отношение молярных количеств гидридов кремния к двойным связям составляет, по крайней мере, 1.

Как сказано выше, эластомер для применения в данном изобретении может быть получен путем поперечного связывания одного единственного фторзамещенного полимера на основе силоксана или путем поперечного связывания смеси незамещенного фтором полимера на основе силоксана и замещенного фтором полимера на основе силоксана. Таким образом, термин “винил-функциональный полисилоксановый компонент” может означать смесь, состоящую из незамещенного фтором полимера на основе силоксана и замещенного фтором полимера на основе силоксана, причем указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана. В отличие от этого “винил-функциональный полисилоксановый компонент” может означать единственный фторзамещенный полимер на основе силоксана, причем указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана.

Кроме того, так называемый совместитель может быть смешан с вышеупомянутыми компонентами. Обычно совместителем является блоксополимер незамещенного фтором полимера и фторзамещенного полимера.

Силиконовым поперечносвязывающим агентом с функциональными гидридными группами предпочтительно является гидрид-функциональный полисилоксан, который может быть с прямой цепью, разветвленным или циклическим.

Гидрид-функциональный силоксановый поперечносвязывающий агент также может содержать трифторпропильные группы.

Фторзамещенным полимером на основе силоксана предпочтительно является PDMS-полимер, причем приблизительно 50% метильных групп в указанном PDMS были замещены на 3,3,3-трифторпропильные группы.

Наполнитель, такой как аморфная двуокись кремния, предпочтительно добавляют к винил-функциональному компоненту до поперечного связывания.

В случае эластомера, полученного поперечным связыванием полимерного компонента в присутствии перекисного катализатора, такой полимерный компонент может быть смесью, содержащей незамещенный фтором полимер на основе силоксана и фторзамещенный полимер на основе силоксана, содержащий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана. В отличие от этого данный полимерный компонент может быть единственным фторзамещенным полимером на основе силоксана, причем указанный полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана.

Используемым для поперечного связывания катализатором предпочтительно является катализатор из благородного металла, обычно комплекс платины в спирте, ксилене, дивинилсилоксане или циклическом винилсилоксане. Особенно подходящим катализатором является комплекс Pt(О)-дивинилтетраметилдисилоксана.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Ниже приводится более детальное описание изобретения. Получали эластомерные мембраны различных типов (А-Е). Тип А представляет собой эластомер, сделанный из смеси, состоящей из фторзамещенных полимеров на основе силоксана (степень замещения 3,3,3-трифторпропилом составляет 49,5%) и незамещенных фтором полимеров на основе силоксана, у которых поперечное связывание проводили с помощью перекисного катализатора. Получали три различные смеси с различными количествами фторзамещенного полимера (пример 1). Тип В (примеры 2 и 3) представляет эластомер, полученный из единственного фторзамещенного полимера на основе силоксана, поперечное связывание которого проводили с помощью перекисного катализатора. Тип С (пример 4) представляет эластомер, сделанный из смеси, содержащей фторзамещенные полимеры на основе силоксана (степень замещения 3,3,3-трифторпропилом составляет 49,5%), и незамещенных фтором полимеров на основе силоксана, поперечное связывание которых проводили с помощью перекисного катализатора. Тип D (пример 5) представляет эластомер, полученный из единственного фторзамещенного полимера на основе силоксана, поперечное связывание которого проводили посредством гидросилилирования. Тип Е (пример 6) представляет эластомер, полученный из смеси, состоящей из фторзамещенных полимеров на основе силоксана (степень замещения 3,3,3-трифторпропилом составляет 30%), и незамещенных фтором полимеров на основе силоксанов, поперечное связывание которых проводили посредством гидросилилирования.

ПРИМЕР 1

Эластомеры типа А с различными количествами фторзамещенных полимеров

Серии из 50 [и в дальнейшем 25 и 75] частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера трифторпропилметилсилоксана и винилметилсилоксана, 50 [и 75 и 25 соответственно] частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана и 1,2 частей по весу дибентсоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты смешивали с помощью 2-роликовой мельницы. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм, которые подвергали последующей вулканизации при 150°С в течение 2 часов.

ПРИМЕР 2

Эластомер типа В

100 частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера трифторпропилметилсилоксана, диметилсилоксана и винилметилсилоксана (содержание звеньев трифторпропилметилсилоксана составляет 60 мол.%, т.е. степень замещения трифторпропильными группами составляет 30%) и 1,2 частей по весу дибентсоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты смешивали с помощью 2-валковой мельницы. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм, которые подвергали последующей вулканизации при 150°С в течение 2 часов.

ПРИМЕР 3

Эластомер типа В

100 частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера трифторпропилметилсилоксана, диметилсилоксана и винилметилсилоксана (содержание звеньев трифторпропилметилсилоксана составляет 99 мол.%, т.е. степень замещения трифторпропильными группами составляет 49,5%) и 1,2 частей по весу дибентсоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты смешивали с помощью 2-валковой мельницы. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм, которые подвергали последующей вулканизации при 150°С в течение 2 часов.

ПРИМЕР 4

Эластомер типа С

50 частей по весу наполненного двуокисью кремния фторзамещенного полисилоксана, полученного по примеру 2, 50 частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана и 1,2 частей по весу дибентсоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты смешивали с помощью 2-роликовой мельницы. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм, которые подвергали последующей вулканизации при 150°С в течение 2 часов.

ПРИМЕР 5

Эластомер типа D

100 частей по весу наполненного двуокисью кремния сополимера трифторпропилметилсилоксана и винилметилсилоксана (степень замещения трифторпропильными группами 49,5%), 0,04 частей по весу комплекса Pt(О)-дивинилтетраметилсилоксана, 0,05 частей по весу 1-этинил-1-циклогексанола и 1,0 часть по весу кремниевогидридного поперечносвязывающего агента смешивали в двукамерном миксере. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм.

Пример 6

Эластомер типа Е

50 частей по весу наполненного кремнеземом фторзамещенного полисилоксана, полученного в примере 5, 50 частей по весу наполненного кремнеземом сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 0,04 частей по весу комплекса Pt(O)-дивинилтетраметилсилоксана, 0,05 частей по весу 1-этинил-1-циклогексанола и 1,0 часть по весу силиконового поперечносвязывающего агента с гидридными группами смешивали в двухкамерном миксере. Смесь вулканизировали при 115°С в течение 5 минут в термическом прессе, получая при этом мембраны толщиной 0,4 мм.

Исследование проницаемости мембраны

Исследовали проницаемость различных лекарственных средств через описанные выше эластомерные мембраны типов А, В и С.

В опытах по проверке проницаемости использовали аппарат, описанный в Yie W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker inc. New York and Basel, 1987, page 173.

Потоки лекарственных средств (проницаемости) через мембрану измеряли с помощью двухкамерного диффузора при 37°С (“стенка к стенке” диффузор, Crown Glass Company). Аппарат состоит из двух концентрических ячеек (донорская и рецепторная камеры), которые разделены исследуемой эластомерной мембраной. Донорскую и рецепторную камеры заключали в рубашку и термостатировали с помощью наружной циркулирующей бани, каждая камера имела магнитную мешалку. Раствор лекарственного средства и растворитель (без лекарственного средства) добавляли в донорскую и рецепторную камеры. В каждом предопределенном интервале времени отбирали образцы из рецепторной камеры и заменяли таким же объемом растворителя. Количество лекарственного средства, которое проникало через мембрану, измеряли с помощью ВЭЖХ. Во всех экспериментах толщина мембраны (0,4 мм) и площадь поверхности мембраны были постоянными величинами.

В следующих таблицах 1-6 показаны результаты относительной проницаемости различных лекарственных средств через различные эластомерные мембраны. Контрольная мембрана сделана из эластомера, на основе сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, который содержит двуокись кремния в качестве наполнителя. В указанной ниже таблице термин “степень замещения трифторпропилом, %” имеет такое же значение, о котором упоминалось ранее, и данный процент означает заместители у Si-атомов звеньев силоксана в эластомере, т.е. 3,3,3-трифторпропильные заместители.

Описанный выше эластомер использовали только в качестве либо мембраны, либо матрицы для контролирования проницаемости лекарственного средства.

Описанный выше эластомер является, например, весьма подходящим для регулирования проницаемости лекарственных средств, обладающих гормональным действием, в имплантатах и во внутриматочных и внутривагинальных устройствах.

Описанный выше эластомер является пригодным для высвобождения лекарственных средств, обладающих гормональной активностью, таких как андрогены, антипрогестины, прогестины и эстрогены.

Следует иметь в виду, что способы настоящего изобретения могут быть включены в виде различных вариантов, однако только некоторые из них раскрыты в данном тексте. Специалисту в данной области очевидно, что существуют другие варианты и они охватываются настоящим изобретением. Таким образом, описанные варианты являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

Описывается способ регулирования проницаемости лекарственного средства в течение продолжительного периода времени с помощью эластомера на основе силоксана, включающий диспергирование вышеуказанного лекарственного средства в указанном выше эластомере на основе силоксана с образованием матрицы или заключение вышеуказанного лекарственного средства в качестве ядра в мембрану, содержащую вышеуказанный эластомер на основе силоксана, причем указанный выше эластомер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, при этом от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к Si-атомам в звеньях силоксана, являются 3,3,3-трифторпропильными группами, и эластомер изготовлен или из i) смеси, состоящей из а) незамещенного фтором полимера на основе силоксана и b) фторзамещенного полимера на основе силоксана, причем указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, или ii) единственного полимера на основе силоксана, содержащего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, где вышеуказанный полимер или смесь полимеров поперечно связываются с образованием эластомера. Техническим результатом является создание эластомера, через который лекарственное средство проникает с желаемой скоростью и который придает мембране требуемые механические свойства. 4 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Способ регулирования проницаемости лекарственного средства в течение продолжительного периода времени с помощью эластомера на основе силоксана, включающий диспергирование вышеуказанного лекарственного средства в указанном выше эластомере на основе силоксана с образованием матрицы или заключение вышеуказанного лекарственного средства в качестве ядра в мембрану, содержащую вышеуказанный эластомер на основе силоксана, причем указанный выше эластомер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, при этом от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к Si-атомам в звеньях силоксана, являются 3,3,3-трифторпропильными группами, и эластомер изготовлен или из i) смеси, состоящей из а) незамещенного фтором полимера на основе силоксана и b) фторзамещенного полимера на основе силоксана, причем указанный выше полимер содержит 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, или ii) единственного полимера на основе силоксана, содержащего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к Si-атомам звеньев силоксана, где вышеуказанный полимер или смесь полимеров поперечно связываются с образованием эластомера.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь полимеров представляет смесь а) поли(диметилсилоксана) и b) поли(диметилсилоксана), в котором по крайней мере 30% метальных групп, присоединенных к Si-атомам звеньев силоксана, замещены 3,3,3-трифторпропильными группами.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что приблизительно 50% метальных групп в полимере b) замещены 3,3,3-трифторпропильными группами.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эластомер содержит наполнитель.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что наполнителем является аморфная двуокись кремния.