СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2008 года по МПК A61B5/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностики и непрерывного мониторинга состояния уровня глюкозы в крови человека.

Существует несколько аналогов данного изобретения, в основе которых находится связь между содержанием глюкозы в крови и электрическими характеристиками кожи или ткани. Например, известна полезная модель (МПК 6 А61В 5/00 98104833/20 от 19.03.98), названная "Устройство для контроля за состоянием больного сахарным диабетом", авторы Есиков В.Б., Петровых С.В., Стрельников А.С., Хмелевский В.И., Антонов Е.В. В ней имеется емкостный датчик и индикатор-микроамперметр, по показаниям которого судят о вносимой емкости и концентрации сахара в крови. Основным недостатком данной полезной модели является ее применимость для узкого класса диабетиков, а также малая точность определения глюкозы.

Также известен патент РФ на изобретение №2073242 (МКИ 6 G01N 33/48), названный "Способ индикации содержания сахара в крови и устройство для его осуществления". В нем об уровне сахара в крови судят по изменению емкости вследствие пропорционального изменения диэлектрической проницаемости крови. Изменение емкости влияет на частоту колебаний резонансного контура. При этом изменяется ток через индикатор, "показания которого в соответствии с тарированной кривой (шкалы индикатора) отразят уровень содержания сахара в крови пациента". Основным недостатком данного изобретения также является применимость для узкого класса диабетиков, а также недостаточная точность определения глюкозы.

Также известен способ определения способ определения концентрации глюкозы в крови человека по патенту №2230485, МПК 7 А61В 5/053, заключающийся в том, что на подготовительном этапе осуществления способа одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи и концентрацию глюкозы в крови инвазивным методом, причем указанные измерения выполняют как при возрастании, так и при снижении концентрации глюкозы, при этом определяется значение коэффицентов а₀ и а₁, при этом коэффициент а₁ зависит также от направления изменения концентрации глюкозы в крови. Для определения концентрации глюкозы в крови как на этапе калибровки, так и на этапе использования способа коэффициент a₁ можно принять за постоянную величину на промежутках монотонности изменения концентрации глюкозы. Поэтому необходимо знать, увеличивается или уменьшается в данный период времени концентрация глюкозы. Эту качественную информацию можно получить, например, по изменению формы электрокардиосигнала, которая связана с изменением уровня глюкозы в крови, или с помощью какого-либо другого внешнего источника информации.

Основным недостатком данного способа является необходимость получения дополнительной внешней информации о направлении изменения концентрации глюкозы в крови человека, а также недостаточная точность способа при использовании датчиков небольшого размера, что объясняется практической невозможностью измерить импедансы для них.

Перед заявляемым способом поставлена задача определять концентрацию глюкозы в крови человека неинвазивным способом без привлечения дополнительной информации, при использовании датчиков небольшого размера.

Поставленная задача достигается следующим образом: измеряют электрические передаточные функции (ПФТ), в качестве которых принимается отношение выходного напряжения, то есть напряжения на участке тканей, по которому проходит электрический ток в процессе измерения, к входному току, поступающему от генератора электрического переменного тока, посредством двух пар четырехэлектродных датчиков, закрепленных на поверхности тела человека, причем первую пару закрепляют вдоль магистральных кровеносных сосудов, преимущественно конечностей, а вторую пару электродов закрепляют в том же месте ортогонально первой, непрерывно измеряют электрические передаточные функции не только поверхности кожи, но и подкожных тканей, затем обрабатывают измерения четырехэлектродных датчиков по предварительно откалиброванной математической модели, причем модель калибруется путем сравнения результатов предлагаемого способа определения глюкозы в крови человека и любого другого известного метода определения глюкозы в крови человека, после чего вычисляют концентрацию глюкозы в крови человека по формуле

где G_n=G(t_n) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в данный момент времени t_n,

- G₀₀ - уровень концентрации глюкозы в крови организма человека, соответствующий гомеостазу данного организма по отношению к концентрации глюкозы в крови,

- а₀ - коэффициент, характеризующий скорость утилизации глюкозы в организме конкретного человека с учетом изменчивости внешних факторов,

- а₁ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных функций тканей, измеренных вдоль магистральных кровеносных сосудов на разных частотах,

- а₂ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных функций тканей, измеренных в ортогональном направлении к первой паре четырехэлектродных датчиков на разных частотах,

- а₃ - коэффициент, учитывающий облегченный перенос глюкозы,

- Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ - коэффициенты модели,

- , , - обратные величины к электрическим передаточным функциям тканей, измеренным вдоль магистральных кровеносных сосудов на сверхнизкой частоте от 0.01 Гц до 5 Гц, низкой частоте от 10 кГц до 60 кГц и высокой частоте от 100 кГц до 10 МГц в момент времени t_n, a , , - это обратные величины к электрическим передаточным функциям тканей, измеренным на сверхнизкой, низкой и высокой частотах в ортогональном направлении к первой паре четырехэлектродных датчиков в момент времени t_n снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, при этом n - целое число (n=1, 2, ...), при этом упомянутые величины а₀, a₁, a₂, а₃, Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ определяют на подготовительном этапе калибровки, при этом время калибровки выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать разнонаправленные изменения концентрации глюкозы в крови.

В качестве ПФТ могут измерять модуль электрической передаточной функции тканей, то есть ее абсолютное значение.

Также могут измерять активную составляющую электрической передаточной функции.

Также могут измерять реактивную составляющую электрической передаточной функции.

Также могут измерять отношение реактивной к активной составляющих электрической передаточной функции.

Для инсулинозависимого пациента величина G₀₀ принимается равной нулю.

Техническим результатом заявляемого способа является определение концентрации глюкозы в крови человека, полностью основанное на системе измерений, принятой в способе, без привлечения дополнительной информации, при повышении точности определения концентрации глюкозы в крови.

На фиг.1 изображена блок-схема последовательности операций способа на этапе калибровки.

На фиг.2 изображена блок-схема последовательности операций способа на этапе использования способа (вычисления глюкозы по результатам измерений).

На фиг.3 представлены результаты калибровки для одного из диабетиков второго рода (инсулиннезависимых).

На фиг.4 представлен график изменения во времени измеренных передаточных функций тканей (ПФТ) на низкой и высокой частотах при восстановлении глюкозы в крови организма диабетика второго рода.

На фиг.5 представлен график изменения во времени измеренных ПФТ на сверхнизкой частоте при восстановлении глюкозы в крови организма диабетика второго рода.

На фиг.6. представлен график изменения во времени расчетной концентрации глюкозы в крови для диабетика второго рода. Точками указаны контрольные значения глюкозы, измеренные инвазивным способом.

На фиг.7 представлены результаты калибровки для здорового.

На фиг.8 представлен график изменения во времени измеренных ПФТ тканей на низкой и высокой частотах при восстановлении глюкозы в крови организма.

На фиг.9 представлен график изменения во времени измеренных ПФТ на сверхнизкой частоте при восстановлении глюкозы в крови организма здорового волонтера.

На фиг.10 представлен график изменения во времени расчетной концентрации глюкозы в крови для здорового волонтера. Точками указаны контрольные значения глюкозы, измеренные инвазивным способом.

Способ определения концентрации глюкозы в крови человека осуществляют следующим образом: на предварительном этапе калибровки математической модели способа (см. фиг.1) закрепляют 1, например, четырехэлектродные датчики по схеме с двумя внешними и двумя внутренними (измерительными) электродами, причем на внешние электроды, разнесенные на расстояние 20-50 мм, подают переменный зондирующий электрический ток, причем меньший линейный размер датчика определяется неопределенностью локализации магистральных кровеносных сосудов под датчиком, а также увеличением удельного вклада переноса глюкозы от магистральных сосудов в поперечном направлении. Увеличение линейных размеров датчика ограничивается возможностью его применения на запястье руки или другой области конечностей. Затем обеспечивают одновременные измерения концентрации глюкозы в крови инвазивным методом 2 и измерения электрических передаточных функций ткани (ПФТ) в ограниченной области конечности 3, например запястья руки, в двух ортогональных направлениях (вдоль руки и в поперечном направлении) на трех разных частотах. В качестве ПФТ принимается отношение выходного напряжения, то есть напряжения на участке тканей, по которому проходит электрический ток в процессе измерения, к входному току, поступающему от генератора электрического переменного тока. В способе ПФТ представляет собой комплексную функцию времени. Эти измерения могут быть реализованы любым подходящим методом, например, по обычной четырехэлектродной схеме с двумя внешними и двумя внутренними (измерительными) электродами, причем на внешние электроды, разнесенные на расстояние 20-50 мм, подается одновременно электрический переменный ток трех разных частот в диапазонах сверхнизкой частоты (СНЧ - от 0.01 Гц до 5 Гц), низкой частоты (НЧ - от 5кГц до 50 кГц), высокой частоты (ВЧ - от 200 кГц до 10 мГц).

В заявляемом способе для измерения ПФТ используются одновременно два идентичных датчика, первый из которых расположен вдоль руки, а второй - в поперечном направлении. Это позволяет одновременно измерять модули электрических ПФТ для сверхнизкой, низкой и высокой частот вдоль руки, обозначенных соответственно U^ULF, U^LF, U^HF, и ПФТ в поперечном направлении, обозначенных соответственно F^ULF, F^LF, F^HF.

Величины K^ULF=1/F^ULF, K^LF=1/F^LF, K^HF=1/F^HF, обратные к ПФТ, измеренным в поперечном направлении, на сверхнизкой, низкой и высокой частотах соответственно, по нашим исследованиям, коррелируют с содержанием жидкости в дерме, содержанием внеклеточной жидкости и содержанием полной жидкости в ткани, находящейся под измерительными электродами. При этом вклад в содержание жидкости вносит в основном капиллярный перенос крови без вклада переноса крови по крупным сосудам.

Величины L^ULF=1/U^ULF, L^LF=1/U^LF, L^HF=1/U^HF, обратные к ПФТ, измеренным в направлении вдоль руки на сверхнизкой, низкой и высокой частотах соответственно, по нашим исследованиям, коррелируют с содержанием жидкости в дерме, содержанием внеклеточной жидкости и содержанием полной жидкости в ткани, находящейся под измерительными электродами. При этом вклад в содержание жидкости вносит капиллярный перенос крови и перенос крови по магистральным сосудам.

Экспериментальные результаты восстановления концентрации глюкозы в крови подтверждают выводы наших исследований.

Одновременные измерения ПФТ в двух ортогональных направлениях дают возможность избежать негативного влияния сосудистой составляющей крови на результаты измерений и результаты восстановления глюкозы и определить направления изменения глюкозы в крови.

Концентрация глюкозы в крови связана с содержанием жидкости в тканях, которые попадают в область, охватываемую силовыми линиями распространяющегося тока с электродов датчика. Величины, обратные к измеренным ПФТ, пропорциональны содержанию жидкости в ткани, как показывают наши исследования, подтверждаемые результатами восстановления концентрации глюкозы в крови.

Концентрацию глюкозы в крови человека в данный момент времени определяют по рекуррентному соотношению 4, связывающему ее с обратными величинами к измеренным модулям электрических передаточных функций ткани, и концентрацией глюкозы в предыдущий момент времени:

где G_n=G(t_n) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в данный момент времени t_n,

- G₀₀ - уровень концентрации глюкозы в крови организма человека, соответствующий гомеостазу данного организма по отношению к концентрации глюкозы в крови,

- а₀ - коэффициент, характеризующий скорость утилизации глюкозы в организме конкретного человека с учетом изменчивости внешних факторов как при наличии инсулина, вырабатываемого организмом человека (у здоровых, преддиабетиков и диабетиков второго рода), так и при наличии внешнего инсулина (длинного и короткого) у диабетиков первого рода.

- а₁ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных коэффициентов кожи и тканей, измеренных вдоль конечности человека на разных частотах,

- а₂ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных коэффициентов кожи и тканей, измеренных в поперечном направлении к конечности человека на разных частотах,

- а₃ - коэффициент, учитывающий облегченный перенос глюкозы,

- Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ - коэффициенты модели, определяемые на подготовительном этапе калибровки,

- , , - это обратные величины к электрическим передаточным функциям ткани, измеренным вдоль конечности человека на сверхнизкой, низкой и высокой частотах в момент времени t_n, а - это обратные величины к электрическим передаточным функциям ткани, измеренным на сверхнизкой, низкой и высокой частотах в поперечном направлении к конечности в момент времени t_n снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀ = 0, при этом n - целое число (n=1, 2, ...).

Упомянутые величины а₀, а₁, а₂, а₃, Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови 5, полученной инвазивным методом 3, на упомянутую выше расчетную зависимость G_n=G(t_n), вычисленную по формуле (1), при этом время Т выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы или инсулина. Определение величин а₀, a₁, а₂, а₃, Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ выполняется стандартными математическими методами, например минимизацией нелинейного функционала, например методом наименьших квадратов. В результате реализуется выбор таких коэффициентов а₀, а₁, а₂, а₃, Р₁₁, Р₁₂, Р₂₁, Р₂₂ модели, которые наилучшим образом аппроксимируют результаты инвазивных измерений (аппроксимирующую экспериментальную кривую), полученные в процессе калибровки. Такая процедура выбора параметров модели может быть реализована с использованием стандартного программного обеспечения на платформе МАТЛАБ. Например, вышеописанную процедуру определения параметров модели можно выполнить с помощью процедуры "curvefit", находящейся в МАТЛАБ. В процессе калибровки количество инвазивных точек не менее чем в 3-4 раза больше числа определяемых параметров модели.

На этапе восстановления глюкозы (см фиг.2) закрепляют 6 датчики таким же образом, как и на этапе калибровки, измеряют 7 ПФТ в дискретные моменты времени, после чего рассчитывают 8 глюкозу в крови человека по соотношению (1) с коэффициентами, определенными на этапе калибровки. Затем рассчитанная концентрация глюкозы отображается 9, например, на жидкостно-кристаллическом индикаторе.

Заявляемый способ был проверен экспериментально на пяти диабетиках первого рода, двух диабетиков второго рода и трех здоровых. При этом один тестовый день для каждого испытуемого использовался для калибровки способа. Остальные тестовые дни (от одного до трех - для разных испытуемых) использовались для восстановления глюкозы в крови. Испытания в тестовые дни занимали от двух до четырех часов, при этом изменения глюкозы проходили в разных направлениях (в сторону уменьшения и ее увеличения). Одновременно для контроля производились инвазивные измерения глюкозы в крови посредством приборов "Accu-Chek Active". Подробнее с устройством прибора можно ознакомиться по http://www.accu-chek.ru/ru/rewrite/content/ru_RU/30.11.10:10/article/ACCM_general_article_237.htm.

Результаты некоторых из этих экспериментов показаны на фиг.3-10.

Ниже представлены результаты испытаний для одного из диабетиков второго рода (инсулинонезависимых). На фиг.3 представлены результаты калибровки, при этом калибровочные коэффициенты модели имеют следующие значения: а₀=0.0015; a₁=15.03; а₂=-0.206; а₃=0.5; Р₁₁=9821; Р₁₂=0; Р₂₁=20070; Р₂₂=-2.05. Точки на графике соответствуют значениям концентрации глюкозы в крови, измеренным с помощью инвазивного прибора. Непрерывная линия показывает результаты расчетного метода.

На фиг.4, 5 представлены графики измеренных ПФТ для второго дня испытаний, во время которого восстанавливали глюкозу в крови организма диабетика. На фиг.6 представлены результаты восстановления глюкозы в крови по формуле (1) полученных с использованием калибровочных коэффициентов и измеренных передаточных функций тканей.

На фиг.7 показаны результаты калибровки в испытательный день для одного из здоровых испытуемых, при этом определены калибровочные коэффициенты: а₀=0.0002; a₁=45; а₂=-20; а₃=0.4; Р₁₁=50; Р₁₂=0; Р₂₁=5.014; Р₂₂=0.502.

На фиг.8-10 показаны результаты восстановления концентрации глюкозы в испытательный день по формуле (1) полученных с использованием измеренных передаточных функций тканей и калибровочных коэффициентов.

Таким образом, достигнут технический результат заявляемого способа, а именно определение концентрации глюкозы в крови человека полностью основано на системе измерений, принятой в способе, без привлечения дополнительной информации, при улучшенной точности определения концентрации глюкозы в крови.

Способ определения концентрации глюкозы в крови человека относится к медицине, а именно к способам диагностики и непрерывного мониторинга состояния концентрации глюкозы в крови человека. Способ заключается в том, что измеряют электрические передаточные функции посредством двух пар четырехэлектродных датчиков, закрепленных на поверхности тела человека, причем первую пару закрепляют вдоль магистральных кровеносных сосудов, преимущественно конечностей, а вторую пару электродов закрепляют в том же месте ортогонально первой, непрерывно измеряют электрические передаточные функции не только поверхности кожи, но и подкожных тканей, затем обрабатывают измерения четырехэлектродных датчиков по предварительно откалиброванной математической модели, причем модель калибруется путем сравнения результатов предлагаемого способа определения глюкозы в крови человека и любого другого известного метода определения глюкозы в крови человека, после чего вычисляют концентрацию глюкозы в крови человека по полученной автором зависимости. Предложенный способ позволяет определять концентрацию глюкозы в крови человека только на основе системы измерений, принятой в способе, без привлечения дополнительной информации, при улучшенной точности определения концентрации глюкозы в крови. 4 з.п. ф-лы, 10 ил.

1. Способ определения концентрации глюкозы в крови человека, характеризующийся тем, что измеряют посредством четырехэлектродных датчиков, закрепленных на поверхности тела человека, электрические характеристики протекающего по ткани тока, затем обрабатывают измерения четырехэлектродных датчиков по предварительно откалиброванной математической модели путем сравнения результатов предлагаемого способа определения глюкозы в крови человека и любого другого известного метода определения глюкозы в крови человека, после чего определяют концентрацию глюкозы в крови человека, отличающийся тем, что на поверхности тела человека закрепляют две пары четырехэлектродных датчиков, причем первую пару закрепляют вдоль магистральных кровеносных сосудов, преимущественно конечностей, а вторую пару электродов закрепляют в том же месте ортогонально первой, непрерывно измеряют электрические передаточные функции не только поверхности кожи, но и подкожных тканей, в качестве которых принимается отношение выходного напряжения, то есть напряжение на участке тканей, по которому проходит электрический ток в процессе измерения, к входному току, поступающему от генератора электрического тока, затем вычисляют концентрацию глюкозы в крови человека по формуле

β_n=1/[1+a₃|G_n-1-G₀₀|],

где G_n=G(t_n) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в данный момент времени t_n;

G₀₀ - уровень концентрации глюкозы в крови организма человека, соответствующий гомеостазу данного организма по отношению к концентрации глюкозы в крови;

а₀ - коэффициент, характеризующий скорость утилизации глюкозы в организме конкретного человека с учетом изменчивости внешних факторов;

a₁ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных функций тканей, измеренных вдоль магистральных кровеносных сосудов на разных частотах;

а₂ - коэффициент, характеризующий связь между концентрацией глюкозы в крови конкретного человека и значениями передаточных функций тканей, измеренных в ортогональном направлении к первой паре четырехэлектродных датчиков на разных частотах;

а₃ - коэффициент, учитывающий облегченный перенос глюкозы;

Р₁₁, P₁₂, P₂₁, P₂₂ - коэффициенты модели;

- это обратные величины к электрическим передаточным функциям тканей, измеренным вдоль магистральных кровеносных сосудов на сверхнизкой частоте от 0,01 до 5 Гц, низкой частоте от 10 до 60 кГц и высокой частоте от 100 до 10МГц в момент времени t_n, a - это обратные величины к электрическим передаточным функциям тканей, измеренным на сверхнизкой, низкой и высокой частотах в ортогональном направлении к первой паре четырехэлектродных датчиков в момент времени t_n снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, при этом n - целое число (n=1, 2, ...), при этом упомянутые величины а₀, а₁, а₂, а₃, Р₁₁, Р₁₂, P₂₁, Р₂₂ определяются на подготовительном этапе калибровки, при этом время калибровки выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать разнонаправленные изменения концентрации глюкозы в крови.