СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ РАСЩЕПЛЕННОГО КУРСА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ Российский патент 2009 года по МПК A61N5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно - к способам прогнозирования эффективности лучевой терапии в процессе лечения для выбора тактики лечения.

В настоящее время не существует универсального метода лечения злокачественных новообразований головы и шеи. В зависимости от локализации, распространенности и гистоморфологических характеристик опухоли проводят хирургическое, лучевое, комбинированное (оперативно-лучевое) или комплексное, включающее химиотерапию, лечение. Особые трудности связаны с лечением местно-распространенных опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям заболевания (терминальная стадия развития рака), когда принятие решения в пользу того или иного метода лечения становится критичным. В частности, при использовании расщепленного курса лучевой терапии, проводимого в два или три этапа, ключевым является вопрос прогноза эффективности последующего этапа облучения и выбора последующей тактики лечения пациента - продолжение облучения или неотложное применение других методов лечения, например хирургического вмешательства. Однако в литературе сегодня лишь отдельные публикации обсуждают возможность и предлагают разные способы прогноза эффективности лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны в онкологии и радиологии.

Известен способ прогнозирования индивидуальной радиочувствительности опухоли в условиях гипоксии (Патент РФ №2075078, МПК A61N 5/00, публ. 1997 г.). Сущность способа заключается в проведении гипоксической пробы, двухкратном проведении биопсии кожи до и после пробы, обработке биоптатов для гистологического исследования с целью выявления тканевых базофилов и последующем определении прогноза радиочувствительности расчетным методом.

Недостатком этого способа является инвазивный характер взятия материала для исследований методом биопсии, а также длительный промежуток времени, затраченный на изготовление гистологических срезов, необходимых для получения результата исследований.

Наиболее близким к изобретению является прогнозирование реакции опухоли при лечении онкологических больных, включающий диагностическое воздействие на клетки опухоли низкоинтенсивным источником излучения, регистрацию параметров фракции роста до и в процессе лечения, анализ изменений (Патент РФ 2107297, МПК A61N 5/06, публ. 1998 г.). Этот способ включает в себя воздействие на клетки тканей пациента низкоинтенсивным оптическим излучением в диапазоне длин волн 0,3-10,6 мкм до начала курса лучевой терапии, во время проведения лечения и после окончания курса терапии в интактной области и в опухоли, определение in situ по параметрам отраженного излучения величины фракции роста клеток в интактной области и опухоли и определение реакции опухоли на облучение по отношению величины фракции роста клеток в опухоли к фракции роста клеток в интактной области, а также по скорости изменения фракции роста в опухоли в процессе лечения.

Недостатком этого способа является то, что во многих практически важных случаях одного показателя фракции роста опухоли оказывается недостаточно для построения точного прогноза. На эффективность лучевой терапии в общем случае оказывают сильное влияние и такие параметры, как характер кровоснабжения клеток опухоли, т.е. параметр микроциркуляции крови в опухоли и степень кислородного насыщения клеток опухоли (так называемый «кислородный эффект»). Поэтому способ прогноза эффективности лучевой терапии по способу-прототипу имеет достаточно ограниченное применение в практической радиологии из-за не очень высокой точности и достоверности.

Задача данного изобретения, - устранение указанных недостатков, повышение точности и достоверности прогноза эффективности лучевой терапии расщепленным курсом за счет того, что осуществляется учет и анализ происходящих изменений вазомоторного механизма на уровне микроциркуляторного русла, развития локального дефицита тканевого кровотока при прогрессирующей гипоксии тканей.

Для этого в способе прогнозирования эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований орофарингеальной зоны по схеме расщепленного курса, включающем диагностическое воздействие низкоинтенсивным источником излучения в интактной области и в клетках опухоли до и в процессе лечения, регистрацию параметров фракции роста, анализ изменений, предложено в процессе лечения диагностические измерения осуществлять через 10-14 дней после подведения очаговой дозы 30-46 Гр. При этом дополнительно регистрируют значения индекса микроциркуляции крови и среднюю степень оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли, по которым определяют перфузионную сатурацию кислорода. При проведении анализа полученных данных, если перфузионная сатурация кислорода в опухоли уменьшается или остается неизменной, при одновременном уменьшении параметров относительной величины фракции роста на 25-70%, прогнозируют эффективность полного курса проводимой лучевой терапии.

Лучевая терапия по схеме расщепленного курса по общепринятой методике предполагает подведение за весь курс лечения суммарной очаговой дозы 60-70 Гр. Однако в связи с высокой радиорезистентностью опухолевого процесса полной регрессии удается добиться не так часто.

Как показали наблюдения при лечении 103 пациентов со злокачественными новообразованиями головы и шеи, повреждающее действие лучевой терапии было более выражено в случае высоких показателей относительной фракции роста опухоли до начала облучения. Также лучевая терапия оказывается более эффективной для опухолей, у которых отмечался более высокий индекс микроциркуляции крови в опухоли в процессе лечения. При регистрации относительной фракции роста опухоли менее 25% отмечалось наличие остаточной опухоли, состоящей из клонов клеток, находящихся в состоянии покоя клеточного цикла, не чувствительных к проведению лучевой терапии. При регистрации относительной фракции роста опухоли до начала облучения более 70% отмечалось прогрессирование опухоли в процессе лучевого лечения. Также недостаточность лечебного эффекта терапии наблюдалась в случаях повышения показателя перфузионной сатурация кислорода в опухоли через 10-14 дней после подведения очаговой дозы 30-46 Гр по сравнению с его уровнем до начала лечения, что было связано с недостаточным поступлением кислорода, нарушением состояния микрососудистого русла и, как следствие, возникновением большого количества фракции гипоксических клеток опухоли.

Осуществление предлагаемого способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1.

Пациент С., 49 лет, (история б-ни №2231/2004), поступил в клинику с диагнозом рак языка III ст.T₃N₂Mo.

До начала лечения на аппарате «ЛЭСА-01 БИОСПЕК» методом лазерной спектрофотометрии с источником низкоинтенсивного лазерного излучения длиной волны 0,628 мкм и средней мощности 10 мВт в масштабе реального времени гибким световодом произвели измерения амплитудных показателей максимального отклика в опухоли и интактной области на воздействие и зарегистрировали их. Относительную величину фракции роста ФР_отн вычислили из отношения амплитуды сигнала, полученного от опухоли, к амплитуде, зарегистрированной в интактной области языка. ФР_отн=1,25. Датчик аппарата «Спектротест» установили на опухоль, в реальном масштабе времени измерили и зарегистирировали показатель средней степени оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли SO2. Он составил SO2=90,2%. Датчик аппарата «ЛАКК-01» установили на опухоль языка, при этом кончик языка фиксировали к противоположному углу рта, в реальном масштабе времени измерили и зарегистрировали показатель индекса микроциркуляции крови в опухоли - Im=36,2 пф.ед. Из отношения показателя средней степени оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли к показателю индекса микроциркуляции крови в опухоли вычислили параметр перфузионной сатурации кислорода в опухоли SO2m по формуле

SO2m=SO2/Im

(Крупаткин А.И., Рогаткин Д.А., Сидоров В.В. Клинико-диагностические показатели при комплексном исследовании микрогемодинамики и транспорта кислорода в системе микроциркуляции крови // Материалы международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» - Ярославль: Изд-во ЯГПУ им. К.Д.Ушинского, 2007. - с.106). Он составил SO2m=2,49.

Лучевая терапия проводилась на аппарате дистанционной гамма-терапии (ДГТ) «Рокус-АМ» в автоматическом режиме на первичный очаг по 3-польной методике: переднего 6×9 см под углом 6° и двух боковых полей под углом 110° каждое слева и справа размером 7×9 см при разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4-6 часов до суммарной очаговой дозы (СОД) 10,8 Гр. Затем при РОД 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4-6 часов до СОД 34,8 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. На зоны регионарных лимфатических путей передней поверхности слева и справа проведена ДГТ шейно-надключичными полями 8×6 см при РОД=3 Гр до СОД=30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. Больной выписан домой на перерыв для реализации эффекта лучевой терапии. На 14 сутки после окончания первого этапа лечения вышеперечисленные диагностические исследования повторили. Зарегистрировали результаты: ФР_отн=1,04, показатель средней степени оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли SO2=94,8%. Показатель индекса микроциркуляции крови в опухоли - Im=28,7 пф.ед. Параметр перфузионной сатурации кислорода в опухоли SO2m=3,30. Таким образом, относительное изменение показателя ФР_отн составило 1,04/1,25=0,83, т.е. ФР_отн уменьшилась за этот период всего на (1-0,83)·100%=17%, что свидетельствует о сохраняющейся высокой пролиферативной активности клеток опухоли. Относительное изменение параметра перфузионной сатурации кислорода в опухоли SO2m составило 3,30/2,49=1,33, т.е. SO2m увеличилось на (1,33-1)·100%=33%, что свидетельствует об ухудшении кислородного статуса опухоли. Учитывая полученные результаты, было принято решение лучевую терапию прервать; пациент направлен на хирургическое лечение: удаление опухоли и лимфодессекцию метастатически измененных лимфатических узлов на шее справа. Правильность выбора тактики лечения подтвердилась данными гистоморфологического исследования послеоперационного материала: отмечена глубокая инвазия опухоли в поперечно-полосатые мышцы дна полости рта.

Пример 2.

Пациентка Б., 71 г., история болезни №2128/2004, поступила в клинику с диагнозом Рак языка III ст.T3NoMo. До начала лечения в реальном масштабе времени измерили и зарегистрировали показатели: относительной фракции роста ФР_отн=1,14; средней степени оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли SO2=94,1%, индекса микроциркуляции крови в опухоли Im=22,2 пф.ед.; параметр перфузионной сатурации кислорода в опухоли составил SO2m=4,24.

Лучевая терапия проводилась на аппарате дистанционной гамматерапии (ДГТ) «Агат-Р» в многопольном статическом режиме на первичный очаг по 3-польной методике: переднего 5×9 см под углом 10° и двух боковых полей под углом 120° каждое слева и справа размером 7×9 см при РОД 3,6 Гр 1 раз в сутки до СОД 10,8 Гр. Затем при РОД 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4-6 часов до СОД 34,8 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. На зоны регионарных лимфатических путей передней поверхности слева и справа проведена ДГТ шейно-надключичными полями 8×5 см при РОД=3 Гр до СОД=30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. Больная выписана домой на перерыв для реализации эффекта лучевой терапии. На 11 сутки после окончания первого этапа лечения вышеперечисленные диагностические исследования повторили. Зарегистрировали результаты: ФР_отн=0,54; показатель средней степени оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла опухоли - SO2=92,5%; показатель индекса микроциркуляции крови в опухоли - Im=23,13 пф.ед. Относительное изменение показателя фракции роста составило 0,54/1,14=0,47, т.е. пролиферативная активность опухоли резко уменьшилась (на 53%). Параметр перфузионной сатурации кислорода в опухоли - SO2m=3,99. Относительное уменьшение параметра перфузионной сатурации кислорода в опухоли составило 3,99/4,24=0,94 (6%), что свидетельствует об улучшении состояния микрососудистого русла и увеличении потребления кислорода опухолью. Учитывая полученные результаты, было принято решение продолжать лучевую терапию. Лучевую терапию проводили аналогично до СОД=69,6 Гр, по окончании которой отмечена полная регрессия опухоли. Через 3 года наблюдения признаков опухолевого роста не обнаружено.

Пример 3.

Пациент Д., 50 лет, история болезни №2236/2004, поступил в клинику с диагнозом рак слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти справа IV ст.T₄NoMo.

До начала лечения произвели измерения: ФР_отн=1,17; SO2=73,3%; Im=15,3 пф.ед. Параметр перфузионной сатурации кислорода в опухоли составил SO2m=4,84.

Лучевая терапия проводилась на аппарате дистанционной гамматерапии (ДГТ) «Рокус-АМ» в автоматическом режиме на первичный очаг по 3-польной методике: переднего 6×9 см под углом 9° и двух боковых полей под углом 110° каждое слева и справа размером 7×9 см при РОД 4 Гр 1 раз в сутки до СОД 12 Гр. Затем при РОД 1,0 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4-6 часов до СОД 30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. На зоны регионарных лимфатических путей передней поверхности слева и справа проведена ДГТ шейно-надключичными полями 8×6 см при РОД=3 Гр до СОД=30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. Больной выписан домой на перерыв для реализации эффекта лучевой терапии. На 13 сутки после окончания первого этапа лучевой терапии вышеперечисленные диагностические исследования повторили. Зарегистрировали результаты: ФР_отн=0,21; SO2=85,8%; Im=24,2 пф.ед.; SO2m=3,55. Относительное изменение показателя фракции роста составило 0,21/1,17=0,18, что свидетельствует о падении пролиферативной активности опухоли на 82%. Относительное изменение параметра перфузионной сатурации кислорода в опухоли составило 3,55/4,84=0,73, что свидетельствует об улучшении на 27% состояния микрососудистого русла опухоли и повышении потребления кислорода опухолью. Учитывая полученные результаты исследования, было принято решение продолжать лучевую терапию. Пациенту провели лучевую терапию на первичный очаг аналогичным способом до СОД=60 Гр, по окончании которой отмечен остаток опухоли, вероятно связанный с наличием в опухоли большого количества клеток в стадии G₀ клеточного цикла, не чувствительных к проведению лучевого лечения.

Предлагаемый способ увеличивает точность и достоверность прогноза эффективности лучевой терапии по схеме расщепленного курса злокачественных новообразований орофарингеальной зоны за счет учета индивидуальных изменений в процессах микроциркуляции крови в опухоли и локальной индивидуальной оценки кислородного статуса клеток опухоли. Данный способ является неинвазивным, не дорогостоящим, легко выполнимым в любых профильных учреждениях здравоохранения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой терапии злокачественных опухолей орофарингеальной зоны. Способ повышает точность и достоверность прогноза эффективности лучевой терапии расщепленным курсом за счет того, что осуществляется учет и анализ происходящих изменений вазомоторного механизма на уровне микроциркуляторного русла, развитие локального дефицита тканевого кровотока при прогрессирующей гипоксии тканей. Осуществляют воздействие низкоинтенсивным источником излучения в интактной области и в клетках опухоли до и в процессе лечения с регистрацией параметров фракции роста, дополнительно регистрируют значения индекса микроциркуляции крови и среднюю степень оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла в опухоли, по которым определяют перфузионную сатурацию кислорода, причем измерения в процессе лечения осуществляют через 10-14 дней после подведения очаговой дозы 30-46 Гр, и если перфузионная сатурация кислорода в опухоли уменьшается или остается неизменной при одновременном уменьшении параметров относительной величины фракции роста на 25-70%, прогнозируют эффективность полного курса проводимой лучевой терапии. Данное изобретение является неинвазивным, не дорогостоящим, легко выполнимым в любых профильных учреждениях здравоохранения.

Способ прогнозирования эффективности лучевой терапии по схеме расщепленного курса злокачественных новообразований орофарингеальной зоны, включающий диагностическое воздействие низкоинтенсивным источником излучения в интактной области и в клетках опухоли до и в процессе лечения с регистрацией параметров фракции роста, анализ изменений, отличающийся тем, что дополнительно регистрируют значения индекса микроциркуляции крови и среднюю степень оксигенации смешанной крови микроциркуляторного русла в опухоли, по которым определяют перфузионную сатурацию кислорода, причем измерения в процессе лечения осуществляют через 10-14 дней после подведения очаговой дозы 30-46 Гр, и, если перфузионная сатурация кислорода в опухоли уменьшается или остается неизменной при одновременном уменьшении параметров относительной величины фракции роста на 25-70%, прогнозируют эффективность полного курса проводимой лучевой терапии.