СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕССОВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ КРУПНЫХ СУСТАВОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/727 A61P7/02 A61B17/56 

Изобретение относится к ортопедии, преимущественно к способам медикаментозной профилактики осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Эндопротезирование тазобедренного сустава занимает одно из ведущих мест при лечении ряда заболеваний, в частности остеоартроза, и является порой единственным радикальным методом лечения.

В то же время, многолетний клинический опыт, накопленный мировым ортопедическим сообществом, показывает, что операции имплантирования искусственного сустава присущи тяжелые осложнения, связанные с тем, что она сопровождается обширным повреждением тканей, разрушением их структурной основы, раздражением обширных рецепторных зон, растянутой во времени кровопотерей. Таким образом, данная операция может рассматриваться как стрессовая ситуация, которая влияет, прежде всего, на состояние системы кровообращения, вызывает изменения в белковом, углеводном, минеральном обменах, существенно нарушает систему коагуляции крови [1].

В ответ на операционный стресс, как и любой другой, происходит патогенетическая цепь изменений, проявляющаяся, в числе прочего, выбросом катехоламинов, активацией аденилциклазы, липидной триадой, повышенным продуцированием глюкокортикоидов, уменьшением резерва и обновлением гликогена, повреждением ДНК, снижением резистентности к гипоксии и т.п. При этом липидная триада составляет универсальную основу стрессовых повреждений биомембран и характеризуется усилением перекисного окисления липидов, активацией липаз, фосфолипаз, а также детергентным действием избытка жирных кислот и лизофосфатидов.

Поэтому для успешного проведения эндопротезирования большое значение имеет тщательное предоперационное обследование больных с целью выявления имеющихся заболеваний, а при проведении предоперационной подготовки усилия должны быть направлены не только на коррекцию выявленных нарушений со стороны определенных органов и систем, но и на предохранение организма от предстоящей хирургической агрессии с помощью активизации защитных сил организма и увеличения его адаптационного потенциала.

Известно, что у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов, имеющих, как правило, преклонный возраст, первое место среди сопутствующих заболеваний занимают поражения сердечно-сосудистой системы, среди которых преобладают ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность, атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь II-III ст.

Предлагаемая в [2] методика профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при эндопротезировании основана на введении больным нитратов, антагонистов калия, бета-блокаторов, мочегонных препаратов, антиаритмических средств. В послеоперационном периоде для улучшения метаболических процессов в сердечной мышце и борьбы с дисциркуляторной гипоксией применяют метаболиты, витамины группы В и аскорбиновую кислоту.

Известен также способ [3] профилактики стрессовых осложнений миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при эндопротезировании тазобедренного сустава, основанный на медикаментозном лечении в пред- и послеоперационном периодах триметазидином (предукталом) при ежесуточной дозе 60 мг в сочетании с аскорбиновой кислотой (5 мл внутривенно) и витамином Е (400 ед в сут). Эффективность используемого способа подтверждена исследованиями на двух идентичных группах пациентов в возрасте 50-85 лет с наличием ишемической болезни сердца, установленной при предоперационном обследовании.

Триметазин относится к новым средствам антистрессорной защиты организма, механизм действия которого реализуется на уровне клетки. Он оказывает благотворное влияние на ключевые биохимические процессы, возникающие в клетке при ишемии, предотвращая снижение продукции энергии митохондриями, развитие внутриклеточного ацидоза, уменьшая повреждающее влияние свободных радикалов кислорода, которые вызывают перекисное окисление фосфолипидов, внося определенный вклад в структурную деградацию биомембран. Уникальность триметазина состоит в том, что он оказывает прямое защитное действие, сохраняя гомеостаз, структуру и функцию клетки при ишемии, но не «вмешивается» в ее метаболизм в нормальных условиях.

Недостатком известных способов профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при эндопротезировании тазобедренного сустава является то, что они не обеспечивают защиты от венозных тромбозов.

Понятие венозный тромбоз объединяет два связанных между собой заболевания: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭ-ЛА), при этом около 50% больных с проксимальным ТГВ переносят бессимптомную ТЭЛА, а у 80% больных с ТЭЛА обнаруживают бессимптомный ТГВ. Более 25% случаев ТГВ и ТЭЛА непосредственно связаны с различными хирургическими вмешательствами [4].

Известно, что оперативные вмешательства на тазобедренном суставе сопряжены с повышенной опасностью тромбоза глубоких вен нижних конечностей. По данным [5] частота этого осложнения оценивается в 3,4-50%, причем большой разброс данных объясняется тем, что в 60-70% случаев ТГВ у стационарных больных протекает бессимптомно, а физическое обследование позволяет поставить правильный диагноз лишь в типичных случаях. Ультразвуковая доплерография, как наиболее доступный метод диагностики, обладает средней чувствительностью, а проведение рентгеноконтрастной флебографии требует специального оборудования и не подходит для массовой диагностики.

Исследования, посвященные этой проблеме, показывают, что причинами развития тромбоза могут являться повреждение стенок кровеносных сосудов, обеспечивающих отток крови от области операции, усиленная местная и системная активация, коагуляция, стагнация крови во время хирургического вмешательства.

В работе [6] большое значение придается тому, что в генезисе развития общего ответа на операционную травму происходит выделение большого количества катехоламинов, мобилизующих свободные жирные кислоты, и происходит большая кровопотеря, ведущая к активизации свертывающей системе крови и спазму мелких сосудов.

Известен способ профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава [7], основанный на медикаментозной терапии гепарином, в сочетании с ранней мобилизацией оперированных и тугим бинтованием раны.

Недостатком известного способа является то, что терапия гепарином, как и другими антикоагулянтами (варфарин, декстран, аспирин), может способствовать образованию гематомы послеоперационной раны и чревата профузными кровотечениями, в том числе желудочно-кишечными.

Способов профилактической терапии стрессовых воздействий с использованием препарата, обеспечивающего защиту от тромбоэмболических осложнений с одновременным воздействем на внутриклеточные обменные процессы, нормализующим кислородтранспортную функцию крови, в известных источниках информации не выявлено.

Задачей изобретения является повышение эффективности профилактики стрессовых воздействий при эндопротезировании крупных суставов.

Сущность изобретения заключается в том, что согласно способу профилактики стрессовых воздействий при эндопротезировании крупных суставов, основанному на медикаментозной терапии в пред- и послеоперационном периодах, в качестве средства, нормализующего состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции крови и активизирующего биохимические обменные процессы на мембранах эритроцитов, используют эноксапарин натрия, вводимый ежедневными дозами 20-40 мг.

Кроме этого, при проведении плановой операции эндопротезирования тазобедренного сустава первую дозу эноксапарина натрия вводят за 6 часов до начала операции, затем через 12 часов после операции, после чего введение продолжают с интервалом 24 часа в течение 7-10 дней.

Кроме этого, в случае перелома шейки бедра введение эноксапарина натрия начинают непосредственно при поступлении больного.

Препарат эноксапарин натрия, известный также под торговым названием «Клексан», разработан компанией Rhone-Poulenc Rorer с целью максимального повышения антитромботического эффекта и сведения до минимума риска кровотечений и предназначен для широкой профилактики венозных тромбозов и эмболии. Он производится путем частичной контролируемой деполимеризации бензилового эфира нефракционированного гепарина и содержит короткие мукополисахаридные цепи со средней молекулярной массой 4500 дальтон, причем треть из них имеет молекулярную массу 2500 дальтон. В настоящее время эноксапарин натрия (далее по тексту - эноксапарин) является единственным низкомолекулярным гепарином, полученным методом химической деполимеризации, с двойной связью на нередуцированном конце фрагментов.

Эноксапарин обладает высоким сродством к антитромбину III и оказывает двоякое влияние на процесс свертывания крови, воздействуя на коагуляционный каскад сразу в двух местах - ингибируя протромбиназу (фактор V), предотвращая тем самым образование тромбина, и инактивируя тромбин (фактор IIa). Он в меньшей степени, чем обычный гепарин, взаимодействует с тромбоцитами, реже вызывает цитопению и превосходит гепарин по биодоступности, длительности периода полувыведения из организма, риску развития кровотечений. Эноксапарин хорошо переносится больными, при его применении в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя осложнения, как правило, отсутствуют. Препарат выпускается в удобной форме - предварительно заполненные шприцы с разовой дозой.

Терапия этим низкомолекулярным гепарином согласно известным данным [8] не изменяет времени кровотечения, не сказывается на функции тромбоцитов, а также мало влияет на время свертывания, существенно не удлиняет ни активированное тромбопластиновое, ни тромбиновое время.

Если в настоящее время преимущества низкомолекулярных гепаринов известны, и эноксапарин все более широко используется оперирующими специалистами для профилактики тромбоэмболических осложнений, то время начала профилактики дебатируется различными исследователями, и у практических врачей нет четких схем по времени его введения. Существуют различные схемы назначения профилактических доз низкомолекулярных гепаринов: до, во время и послеоперационное введение [9]. По данным Российского Консенсуса «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений» [7] при умеренном риске развития тромбоза используют инъекции малых доз (20 мг) эноксапарина 1 раз в сутки под кожу живота в течение 7-10 дней. Введение первой дозы выполняют за 2 часа до начала операции. Всем больным с высоким риском развития тромбоза эноксапарин вводят в дозе 40 мг, выполняя первую инъекцию за 12 часов до операции. Кроме этого, профилактическое введение низкомелекулярного гепарина обязательно сочетается с механическими мерами ускорения венозного кровотока в нижних конечностях.

Согласно предлагаемому способу профилактики стрессовых воздействий при эндопротезировании крупных суставов введение эноксапарина натрия при проведении плановой операции осуществляют ежесуточными дозами по 20 мг при умеренном риске развития тромбоза или по 40 мг при высоком риске развития тромбоза. Первую дозу вводят за 6 часов до начала операции, следующую - через 12 часов после операции, а затем с интервалом 24 часа в течение 7-10 дней до начала активизации больного.

В экстренных случаях, например при переломе шейки бедра, введение эноксапарина натрия начинают непосредственно при поступлении больного и продолжают с интервалом 24 часа до и после операции до начала активизации больного.

Ведение препарата производят, выполняя подкожные инъекции в переднюю брюшную стенку живота. Иглу вводят на всю длину перпендикулярно складке кожи, которую захватывают большим и указательным пальцами. Место инъекции меняют каждый день.

Правильность выбранной схемы введения эноксапарина подтверждается клиническими наблюдениями и исследованиями его воздействия на функциональное состояние микрососудов, которые проводились на компьютеризованном приборе «Минимакс-Доплер-К», оснащенном ультразвуковым преобразователем с частотой излучения 20 МГц и интенсивностью излучения до 50 мВт/см².

При проведении исследований учитывалось время проявления максимального воздействия на микроциркуляцию от момента введения, степень воздействия и его продолжительность. Выраженность эффекта оценивалась по изменению микрососудистого кровотока: средней и максимальной объемной скорости кровотока, пульсаторному и резистентному индексам.

Установлено, что при использовании эноксапарина максимальное раскрытие сосудов, участвующих в микроциркуляции, происходит в среднем через 4-5 часов от момента введения. Средняя продолжительность эффекта (до появления отчетливой тенденции к снижению) составляет 6 часов. Средняя величина прироста определяемых показателей составляет 80-90%.

Учтены также и другие механизмы действия эноксапарина: его высокая биодоступность (95%), достижение пика анти-Ха активности препарата в плазме крови через 3-5 часов. Объем распределения эноксапарина соответствует объему крови. Препарат в значительной степени метаболизируется в печени с образованием малоактивных метаболитов, выводится преимущественно с мочой в неизменном виде и в виде метаболитов. Период полувыведения около 4 часов. Анти-Ха активность в плазме крови определяется в течение 24 часов.

Кроме этого, в процессе изучения влияния профилактических доз (20-40 мг) эноксапарина, вводимых согласно предлагаемой схеме, на целый комплекс показателей у 100 больных в возрасте от 50 до 78 лет, выявлены новые, не известные ранее его свойства, а именно активирующее воздействие на обменные процессы, приводящие к нормализации кислородтранспортной функции крови.

Контрольную группу составили 20 пациентов, не получавших эноксапарин.

Кроме частоты случаев нарушения системы гемостаза оценивали состояние гемодинамики, кислородтранспортной функции крови и объем жидкостных секторов организма.

Лабораторная диагностика включала клинические и биохимические анализы крови, определение показателей систем перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ) и малонового диальдегида в плазме и эритроцитах [10], активности каталазы в плазме и эритроцитах [11], газового состава и кислотно-основного состояния крови с расчетными критериями ее кислородтранспортной функции.

Исследования проводили в артериальной и венозной крови на газоанализаторе ABL-510 фирмы «Радиометр» (Дания). Использованная программа, помимо основных показателей, вычисляла и ряд производных параметров. Наиболее полное представление о способности крови к поставке кислорода дают индексы его общего содержания, доставки или транспорта О₂, его потребления, коэффициент экстракции кислорода и сродство гемоглобина к О₂.

Для оценки состояния центральной гемодинамики использовали мониторно-компьютерный комплекс «Реоанализатор-монитор» фирмы «Диамант», который предназначен для определения показателей интегральной реографии тела [12] и измерения объемов жидкостных секторов организма методом импедансометрии [13].

Анализировали следующие показатели гемодинамики: ударный и сердечный индексы по отношению к их должным значениям и коэффициент резерва (КР), рассчитываемый как отношение фактического минутного объема крови к должному. По коэффициенту резерва оценивали режим кровообращения. Нормодинамический режим кровообращения соответствовал значениям КР от 90 до 110%. При КР более 110% оценивали его как гипердинамический, а при КР менее 90 - как гиподинамический режим.

Лабораторные исследования проводили за сутки до операции, на 3-й, 5-й, 7-й день после нее.

Результаты влияния эноксапарина на состояние кардиореспираторной системы, кислородтранспортную функцию крови и системы ПОЛ-АОЗ приведены в таблице.

ПоказательЕдиница измеренияНормаОсновная группаКонтрольная группаДо операцииПосле операцииДо операцииПосле операцииМσМσМσМσКР%110119,017,190,8*18,0132,024,2131,027,1ПНД-26,643,87,135,0*5,831,05,6827,04,32КИТ-79-8680,92,5782,72,2782,62,4780,81,84КДИ-1,262,050,81,681,541,320,11,330,16Ht%0,35-0,450,390,050,29*0,030,340,070,320,01Р_АO₂мм рт.ст.80-10067,54,266,68,265,92,968,78,3Р_ACO₂мм рт.ст.35-4541,11,140,81,840,23,639,23,3КЭК%26-3437,22,952,0*2,950,51,748,41,5Р50-Амм рт.ст.26,626,41,225,60,725,30,626,00,3Р50-Вмм рт.ст26,628,11,728,61,126,80,727,61,5МДАплнмоль/мл3,4-6,85,290,76,21*0,947,31,85,91,3МДАРплнмоль/мл8,8-10,39,913,08,84,09,81,89,91,8МДАРэрнмоль/мл 3,90,65,9*0,74,91,63,60,7КАТэрК/rHb315±60,1275,069408*6934011743631

В таблице обозначено:

М - среднее арифметическое значение показателя,

σ - среднеквадратичное отклонение,

* - статистически достоверное различие с показателем предоперационного периода в данной группе,

КР - коэффициент резерва,

ПНД - показатель напряженности дыхания,

КИТ - коэффициент интегральной точности,

КДИ - коэффициент дыхательных изменений,

Ht - гематокрит,

Р_AО₂ - парциальное давление кислорода,

Р_AСО₂ - парциальное давление углекислого газа,

КЭК - коэффициент экстракции кислорода,

Р50-А, Р50-В - парциальное давление кислорода, при котором гемоглобин насыщается кислородом на 50% (А - артериальная кровь, В - венозная кровь),

МДАпл - малоновый диальдегид плазмы,

МДАFпл - малоновый диальдегид плазмы, инициированный железом,

МДАFэр - малоновый диальдегид эритроцитов, инициированный железом,

КАТэр - каталаза эритроцитов.

В процессе наблюдения за больными основной и контрольной групп установлено следующее.

У больных основной группы наблюдалась более высокая интраоперационная и послеоперационная дренажная кровопотеря, примерно на 10% выше, чем у больных контрольной группы. Имелось статистически достоверное снижение гематокрита до 0,29. Однако незначительное увеличение кровопотери не сказывалось на общем состоянии пациентов, сроках снятия швов, этапах повышения двигательной активности больного, а также показателях клинического анализа крови. Дополнительных гемотрансфузий не потребовалось. Геморрагических проявлений, аллергических реакций, тромбоцитопении, местных кровоизлияний отмечено не было. Клинические признаки тромбоза глубоких вен отсутствовали.

При обследовании больных обеих групп до эндопротезирования обнаружены напряжение функции дыхания, сопровождающееся выраженной гипоксемией в артериальной крови, и гипердинамический режим кровообращения. Отдельные звенья изучаемых параметров существенно различались, что свидетельствовало о разном клиническом статусе больных до операции.

В основной группе больных реакция на проведенное хирургическое вмешательство проявлялась нормализаций минутного объема кровообращения, уменьшением напряжения функции дыхания и более эффективной экстракцией кислорода из крови (коэффициент экстракции кислорода возрос на 40%). Это позволяет сделать выводы о повышении эффективности работы системы кровообращения на фоне улучшения реологии крови, оказывающей влияние на состояние микроциркуляции.

Оценка изменения парциального давления полунасыщения артериальной крови (показатель Р50-А) на фоне лечения эноксапарином свидетельствует об увеличении сродства гемоглобина к кислороду, способствующему более полному насыщению крови кислородом в легких. В венозной крови выявлено снижение сродства гемоглобина к кислороду и более полная его диссоциация в тканях, что подтверждается и возрастанием показателя КЭК.

Активация систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты является генерализованной реакцией организма на стрессовое воздействие (хирургическое вмешательство). На ранних стадиях воздействия повреждающих факторов процессы ПОЛ и АОЗ носят адаптивный характер, умеренно повышая проницаемость мембран, облегчая работу мембранных белков, и лишь при нерегулируемом усилении они становятся патологическими.

В основной группе больных имело место достоверное увеличение уровня малонового диальдегида в плазме и эритроцитах, а также увеличение уровня каталазы в пределах нормальных значений.

Эти изменения свидетельствуют об активации процессов ПОЛ-АОЗ мембран эритроцитов, влияющей на их биохимические и реологические свойства.

В контрольной группе больных режим кровообращения после операции оставался гипердинамическим, несмотря на практически нормальные показатели функции дыхания. Коэффициент экстракции кислорода и парциальное давление полунасыщения кислородом также не менялись. Не выявлено статистически значимых изменений показателей системы ПОЛ-АОЗ, хотя прослеживалась тенденция к уменьшению их значений у ряда пациентов. Наблюдавшееся снижение содержания малонового диальдегида и активности каталазы в эритроцитах может отражать истощение активности этих систем при длительном патологическом процессе. Возможно, нарушения механизма отдачи и потребления кислорода тканями у пациентов контрольной группы приводят к напряженному режиму кровообращения.

На основании полученных данных можно сделать выводы о том, что использование эноксапарина натрия оказывает влияние на реологичские свойства крови, улучшающие микроциркуляцию и функциональное состояние органов и систем.

Обнаружено его активизирующее действие на биохимические обменные процессы, происходящие на мембранах эритроцитов, что приводит к облегчению запуска механизма диссоциации кислорода. Это, в свою очередь, улучшает доставку кислорода к тканям и его диффузию, что способствует оптимизации работы организма, переводя систему кровообращения в нормодинамический режим.

Кроме этого, предлагается уточненная схема введения препарата, позволяющая в полной мере реализовать антитромботичесикй эффект и в достаточной мере активизировать внутриклеточные биохимические обменные процессы.

Таким образом, терапия эноксапарином, проводимая в пред- и послеоперационном периодах, является перспективным методом защиты организма от операционного стресса, влияющим на активность обменных процессов и нормализующим состояние системы кровообращения и кислородного баланса.

Промышленная применимость изобретения определяется возможностью осуществления способа при использовании известного в клинической практике препарата.

Список литературы

1. Барабаш И.В. Влияние операции эндопротезирования на центральную и периферическую гемодинамику у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов // Травматол. и ортопед. России. - 1996. - №2. - С.5-8.

2. Барабаш И.В. Изменения адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы при воздействии факторов операционной агрессии у больных после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: Автореф. дис. канд. мед. наук (14.00.22). - М., 1997. 27 с.

3. Плоткин Г.Л. Эндопротезирование при заболеваниях и повреждениях тазобедренных суставов: Дис. докт. мед. наук. - СПб. - 1999.

4. Российский консенсус. Профилактика тромбоэмболических осложнений. - Москва, 2000. - 20 с.

5. Корнилов Н.В., Войтович А.В., Машков В.М., Эпштейн Г.Г. Хирургическое лечение дегенеративно-дистрофических поражений тазобедренного сустава. - СПб.: ЛИТО-Синтез, 1997. - 292 с.

6. Пучиньян Д.М., Сисакян М.С. Факторы риска развития послеоперационных осложнений у больных коксартрозом // Травматология и ортопедия России. - 1995. - №1. - С.8-11.

7. Пучиньян Д.М., Колмыкова А.С. Тактика проведения профилактических мероприятий у травматолого-ортопедических больных // Амбулаторная и травматолого-ортопедическая помощь. Новое в лечении повреждений и заболеваний опорно-двигательной системы / Тезисы докладов. Ч.1. - СПб. - Йошкар-Ола, 1994. - С.82-83., прототип.

8. Vinazzer H., Woler M. A new low molecular weight heparine (clehane) in vitro and in vivo studies // Haermostasis. - 1986 / - V.16. - P.106-115.

9. Ахтямов И.Ф., Кузьмин И.И. Ошибки и осложнения эндопротезирования тазобедренного сустава: Руководство для врачей. - Казань: Центр Оперативной Печати, 2006. - 328 с.

10. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Е., Мажуль Л.М. Анализ методов определения перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопр. мед. хим. - 1987. - №1. - С.118-122.

11. Rorth V., Jensen P. Determination ofkatalase activity by means of the dark oxygen electrode // Biochem. Biophys. Acta. - 1967 / - V.139/ - P.171-173.

12. Тищенко М.И., Волков Ю.Н. Комплексная оценка функционального состояния систем кровообращения и дыхания методом интегральной реографии тела человека. - M.: б/и, 1989. - 19 с.

13. Николаева И.П. и др. Применение индикаторных и импедансных методов определения жидкостных секторов организма в клинической практике / И.П. Николаева, И.С.Курапеев, В.Г. Покровский и др. - СПб.: б/и, 1996. - 22 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано у больных, которым проводится эндопротезирование крупных суставов. Для устранения последствий стресса, возникшего вследствие оперативного вмешательства, в качестве средства, активизирующего биохимические обменные процессы на мембранах эритроцитов, нормализующие кислородотранспортную функцию крови, используют эноксапарин натрия. Изобретение позволяет ускорить реабилитацию больных после эндопротезирования крупных суставов за счет выявленных новых свойств эноксапарина натрия. 1 табл.

Применение эноксапарина натрия в качестве средства, активизирующего биохимические обменные процессы на мембранах эритроцитов, нормализующие кислородотранспортную функцию крови при эндопротезировании крупных суставов.