СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЯ НА ОСНОВЕ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ Российский патент 2009 года по МПК C08B15/04 A61L15/60 C08B15/00 C08B37/00 

Изобретение относится к области химии, в частности к технологии получения гелевых растворов на основе модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), и может быть использовано в химической промышленности, например, при производстве буровых растворов или в медицине, например, в качестве средства профилактики интраоперационного высыхания брюшины и образования послеоперационных спаек при операциях на органах, имеющих серозное покрытие.

Известно использование 0,02-0,04% водных растворов карбоксиметилцеллюлозы в качестве компонента в составе утяжелителя буровых растворов при введении в водные растворы доломита, бентонита (RU 2083631 С1, 10.07.1997).

Недостатком использования карбоксиметилцеллюлозы являются сравнительно высокие значения показателя нелинейности для растворов КМЦ, составляющие от 0,28 до 0,41, что отрицательно сказывается на структуре бурового раствора и снижает эксплутационные свойства (Шарафутдинов З.З., Шарафутдинова Р.З. «Буровые растворы на водной основе и управление их реологическими параметрами». Электронный научный журнал "Нефтегазовое дело", электронный адрес www/ogbus.ru, публ. от 25.06.04).

Известен способ термообработки КМЦ в Н-форме при температуре 150°С. При этом происходит образование сложноэфирных групп (Г.А.Петропавловский «Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания». Л.: Наука, 1988, с.272-273). Подобная модификация переводит КМЦ в нерастворимое состояние, что не позволяет использовать ее для получения растворов.

Известен способ получения концентрированных водных растворов производных целлюлозы, заключающийся в растворении метилцеллюлозы в две стадии: на первой стадии проводится предварительное набухание при температуре 80-90°С в половине от расчетного количества воды. На второй стадии добавляют остальное количество воды и проводят растворение при температуре 18-20°С (RU 2225171 С1, 10.03.2003).

Недостатками полученного геля являются высокая стоимость метилцеллюлозы, использование повышенной температуры и две стадии растворения, что еще более увеличивает стоимость полученного геля. Кроме того, использование такого геля в медицине, например, для профилактики образования спаек на органах брюшной полости и других органах, имеющих серозное покрытие, из-за отсутствия ионогенных групп в метилцеллюлозе не позволяет сорбировать ионы Са²⁺, способствующие образованию спаек в серозных полостях (Вербицкий Д.А. «Применение геля карбоксиметилцеллюлозы для профилактики спайкообразования в брюшной полости». Автореферат канд. дис., СПБ., 2004, С.19). При стерилизации растворов метилцеллюлозы происходит ее деструкция и естественно увеличивается скорость выведения КМЦ из организма, что снижает эффективность профилактики образования спаек.

Известен способ получения геля на основе карбоксиметилцеллюлозы, включающий растворение карбоксиметилцеллюлозы в воде в количестве 0,2-10,0% в присутствии 5-45% пропиленгликоля (RU 2159119 C1, 20.11.2000).

Недостатком данного способа является использование в качестве гелеобразующего вещества пропиленгликоля в количестве 5-45%, что делает невозможным применение геля, полученного данным способом, для имплантации в организм.

Наиболее близким из изобретений является способ получения высоковязкой (гелиевой) композиции, включающий смешение 70-99% (компонент А) КМЦ с 1-30% набухающего в воде синтетического (со)полимера компонента В, растворение полученной смеси в гидрофильном растворителе (воде или смеси ее с водорастворимым органическим растворителем, предпочтительно спиртом, например изопропанолом) с образованием 1-10%-ной концентрации в расчете на полимерную смесь, а также 0,1-30% в расчете на полимерные компоненты А и В органического материала матрицы с температурой размягчения ниже 180°С для предотвращения расслаивания (распада) и гель-блокирования и термообработку при 25-180°С, предпочтительно 100-120°С (RU 95122617 А, 27.11.1997).

Недостатком данного метода является использование в качестве сшивающего агента компонента второго синтетического (со)полимера и матрицы для предотвращения расслаивания, что сильно усложняет и удорожает способ получения геля, снижает эффективность профилактики образования спаек серозных полостей, а наличие твердой матрицы увеличивает сроки выведения геля из организма.

Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является упрощение технологического процесса получения геля на основе модифицированной карбоксиметилцеллюлозы, снижение его стоимости. Кроме того, получение растворов с повышенной вязкостью при более низких концентрациях позволяет значительно расширить область их применения, например при операциях на органах брюшной полости.

Поставленная техническая задача решается за счет того, что в способе получения геля на основе карбоксиметилцеллюлозы в качестве исходного продукта используют карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме (Na-КМЦ), которую сначала термообрабатывают при 120-140°С в течение 5-30 мин, а затем растворяют в воде при 18-25°С с образованием 0,02-4,5%-ного гелиевого раствора с повышенной вязкостью.

Использование термообработки КМЦ в Na⁺-форме обеспечивает сохранение растворимости полимера в воде с повышением вязкости гелиевых растворов ионогенного КМЦ; позволяет снизить концентрацию полимера при сохранении необходимых вязкостных характеристик при повышении эффективности профилактики спаечного процесса, в том числе за счет снижения содержания ионов Са²⁺; уменьшить скорость высыхания геля; снизить реакцию организма на инородное тело за счет уменьшения концентрации и соответственно количества введенного КМЦ. Вместе с тем, образование в процессе термообработки пространственных макромолекул КМЦ-Na⁺ позволяет повысить стабильность буровых растворов при снижении концентрации КМЦ.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1.

Карбоксиметилцеллюлозу в Na⁺ форме подвергают термообработке при температуре 120°С в течение 10 мин на воздухе. Термообработанный полимер растворяют при комнатной температуре в воде с образованием гелиевого раствора концентрации 0,1%. Показатель нелинейности раствора КМЦ равен 0,26 (по данным аналога 2 должен быть ниже 0,3).

Пример 2.

Материалом служили 120 крыс линии Вистар, которые были разделены на 3 равные группы. Под эфирным наркозом производили срединную лапаротомию, в рану выводили слепую кишку. Спаечный процесс провоцировали путем десерозирования слепой кишки марлевой салфеткой.

Животным первой группы в брюшную полость ничего не вводили, животным второй группы в брюшную полость вводили 2 мл физиологического раствора. В третьей группе на десерозированную слепую кишку наносили 2 мл 3,5%-ного геля карбоксиметилцеллюлозы, приготовленного из предварительно термообработанного Na⁺-КМЦ при температуре 130°С в течении 20 мин с вязкостью 168,00 Па·с. Брюшную полость послойно ушивали наглухо. На 7-е сутки все животные выводились из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза. Производилось гистологическое исследование внутренних органов, брюшины. Спаечный процесс оценивался по методике семантического дифференциала в баллах (по пятибалльной шкале). Результаты исследований обрабатывались статистически.

В контрольной группе спайкообразование отмечалось у всех животных и его уровень составлял 4,22±0,25 балла (р<0,001), во второй группе 4,09±0,59 (р<0,001) балла, в третьей группе - 0,015±0,005 (р<0,001), при этом случаи спайкообразования были связаны только с припаиванием сальника к послеоперационному рубцу, который не обрабатывался гелем.

Гистологические исследования внутренних органов животных всех групп патологических изменений не выявили, морфологическая структура спаек в первой и второй группах соответствует нормальным срокам созревания сращений, в третьей группе брюшинный покров в области слепой кишки практически не отличался от здоровой брюшины. Следов геля в брюшной полости не обнаружено. В указанном примере введение геля КМЦ в брюшную полость эффективно предупреждало образование спаек.

Пример 3.

Материалом служили 120 крыс линии Вистар, которые были разделены на шесть равных групп. Контролировали параметры микроклимата в операционной: температура воздуха 23°С, относительная влажность воздуха 45%, скорость движения воздуха 0,05±0,02 м/с. Параметры не выходят за рамки допустимых.

В первой серии исследований в "остром" опыте под эфирным наркозом 3 группам крыс производилась эвентрация кишечной петли в лапаротомную рану и исследовалось время высыхания интактной висцеральной брюшины, брюшины, укрытой влажной салфеткой, и брюшины, обработанной 1% гелем КМЦ с вязкостью 0,21 Па·с, приготовленного из предварительно термообработанного КМЦ при температуре 140°С в течение 20 мин. В первом случае оно составило 6,4±0,5 мин, во втором 18,7±3,6 мин, а в третьем 73,0±4,1 мин. Причем после визуально определяемого высыхания геля образуется пленка, покрывающая брюшину. Пленка из КМЦ надежно предохраняет брюшину от высыхания, что подтверждено гистологически.

Во второй серии в стерильных условиях под эфирным наркозом 3 группам крыс производилась срединная лапаротомия. В лапаротомную рану выводился участок кишечника длиной 10 см, отступая 2 см от превратника. Кишечная петля выдерживалась на открытом воздухе операционной в течение 30 мин. В первой группе крыс производилось только высушивание петли (контроль). Во второй группе крыс эвентрированный участок кишечника обертывался стерильной марлевой салфеткой, смоченной в физиологическом растворе. У крыс третьей группы эвентрированная петля кишечника обрабатывалась 1% гелем КМЦ и также выдерживалась на открытом воздухе в течение 30 мин. Затем кишечная петля вправлялась в брюшную полость, которая ушивалась наглухо. Летальных исходов во время и после операции ни в одной из серий не наблюдалось.

Животные выводились из эксперимента через 14 суток путем передозировки эфирного наркоза. Вскрывалась брюшная полость, оценивалась выраженность спаечного процесса визуально и с помощью автоматизированной методики семантического дифференциала (по пятибалльной шкале). Общее состояние животных, показатели клинического анализа крови, индексов лейкоцитарной формулы во всех сериях находились в пределах нормы реакции и статистически достоверных отличий этих показателей между контрольными и экспериментальной группами нами не отмечено. При гистологическом исследовании достоверно выявлено уменьшение как пролиферативных, так и инфильтративных процессов. От первой к третьей группе уменьшается инфильтрация как за счет гистиоцитов и фибробластов, так и за счет полиморфноядерных лейкоцитов.

Выраженность спаечного процесса в первой группе составила 3,88±0,15; во второй 1,8±0,30; а в третьей - 0,04±0,02. Морфологическая структура спаек в первой и второй группах соответствует нормальным срокам созревания сращений, в третьей группе брюшинный покров тонкой кишки не отличался от здоровой брюшины. Следов геля в брюшной полости не обнаружено.

Остальные примеры представлены в таблице.

Преимущество предлагаемого изобретения по сравнению с прототипом заключается в том, что перед получением геля проводят термообработку полимера на воздухе, что позволяет получать гели с повышенной вязкостью. Кроме того, использование термообработки позволяет получать монокомпонентные гели без использования твердого полимера для стабилизации геля и использовать в качестве растворителя только воду. Исключение второго растворимого и твердого компонента позволяет использовать предлагаемые гели для профилактики спайкообразования и профилактики интраоперационного высыхания внутренних органов при хирургическом вмешательстве. Предварительная термообработка КМЦ на воздухе позволяет также улучшить эксплуатационные свойства буровых растворов за счет снижения показателя нелинейности растворов КМЦ. Использование ионогенного КМЦ за счет сорбции ионов кальция понижает выраженность спаечного процесса до 0,015±0,001, что позволяет снизить концентрацию геля и уменьшить реакцию организма на инородное тело. Кроме того, более сильное связывания молекул воды ионогенными группами КМЦ увеличивает время высыхания геля до 73,0±4,1 мин, что позволяет снизить количество наносимого геля, и это также положительно влияет на процесс послеоперационного восстановления организма.

Из приведенных данных видно, что во всем диапазоне предлагаемых параметров (примеры 1-15) свойства гелей в зависимости от области применения выше, чем у не термообработанного КМЦ. Диапазон температур 120-140°С обусловлен протеканием двух параллельных процессов: образование разветвленных макромолекул и термодеструкция. При температуре ниже 120°С первый процесс идет с относительно низкой скоростью, что приводит к значительному увеличению времени и соответственно к снижению эффективности термообработки за счет протекания окислительной деструкции полимера (пример 7). Повышение температуры выше 140°С приводит к снижению вязкости геля за счет термодеструкции КМЦ и соответственно к ухудшению эксплуатационных свойств - показатель нелинейности повышается до 0,23 (пример 8). Временные параметры термообработки выбраны с учетом получения растворимого полимера, способного образовывать гели. Минимальное время термообработки 5 мин позволяет повысить вязкость КМЦ и обеспечить минимально достаточное улучшение эксплутационных свойств гелей. Увеличение продолжительности свыше 30 мин приводит к снижению вязкости гелей, а за счет преобладания процессов деструкции КМЦ, что сопровождается снижением эксплутационных параметров геля (примеры 1,4-6). Повышение концентрации свыше 4,5% не приводит к значительному снижению выраженности спаечного процесса, но при этом увеличивает реакцию организма на инородное тело и время выведения геля из организма. С учетом того, что в отдельных хирургических случаях требуется увеличить продолжительность профилактики спаечного процесса, может быть использован гель с концентрацией до 4,5% (примеры 2, 10, 11, 14 и 150). Параметры термообработки влияют не только на показатель нелинейности и выраженность спаечного процесса, но и на продолжительность высыхания геля, значительно увеличивая последнюю в регулируемых временных параметрах (примеры 10, 12, 13).

Изобретение относится к технологии получения гелевых растворов на основе модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и может быть использовано в химической промышленности, например, при производстве буровых растворов или в медицине, например, в качестве средства профилактики интраоперационного высыхания брюшины и образования послеоперационных спаек при операциях на органах, имеющих серозное покрытие. В способе получения геля на основе карбоксиметилцеллюлозы исходный продукт карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме (Na-КМЦ) сначала термообрабатывают при 120-140°С в течение 5-30 мин, а затем растворяют в воде при 18-25°С с образованием более вязкого 0,02-4,5%-ного гелиевого раствора с повышенной вязкостью. Изобретение обеспечивает упрощение технологического процесса получения геля на основе модифицированной карбоксиметилцеллюлозы, снижение его стоимости. Кроме того, получение растворов с более высокой вязкостью позволяет значительно расширить область их применения, например, при операциях на органах брюшной полости. 1 табл.

Способ получения геля на основе карбоксиметилцеллюлозы, включающий термообработку исходной карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме при 120-140°С в течение 5-30 мин и последующее растворение ее в воде при 18-25°С с образованием 0,02-4,5%-ного гелиевого раствора.