КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ФЕНОФИБРИНОВУЮ КИСЛОТУ, ЕЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ ИЛИ ПРОИЗВОДНОЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/216 A61K47/00 

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное, к способу их получения, в частности, экструзией из расплава, и к применению этих композиций для перорального введения фенофибриновой кислоты, ее физиологически приемлемой соли или производного.

Фенофибрат является хорошо известным препаратом для регуляции липидного обмена, который давно имеется в продаже.

Обычно фенофибрат вводят перорально. После всасывания, которое, как известно, происходит в двенадцатиперстной кишке и других отделах желудочно-кишечного тракта, фенофибрат в организме подвергается метаболизму с образованием фенофибриновой кислоты. В действительности, фенофибриновая кислота является активным компонентом фенофибрата или, другими словами, фенофибрат является так называемой пролекарственной формой, которая in vivo превращается в активную молекулу, т.е. фенофибриновую кислоту. После перорального введения фенофибрата в плазме обнаруживается только фенофибриновая кислота.

Известно, что фенофибрат почти нерастворим в воде, поэтому для обеспечения хорошей биологической доступности, особенно после перорального введения, необходимы специальные фармацевтические композиции.

Поэтому фенофибрат получали в виде различных композиций, см. международную заявку WO 00/72825 и цитированную в ней литературу, такую как заявки на патент США US-A 4800079, US-A 4895726, US-A 4961890, европейская заявка на патент ЕР-А 0793958 и международная заявка WO 82/01649. Другие композиции фенофибрата описаны в международной заявке WO 02/067901 и в цитированной в ней литературе, такой как заявки на патент США US-A 6074670 и US-A 6042847.

Имеющийся в настоящее время в продаже препарат основан на композиции, включающей тонкоизмельченное лекарственное вещество (TRICOR) в капсулах и/или таблетках. Однако, вследствие нерастворимости фенофибрата в воде, для указанного вещества наблюдается склонность к повторной кристаллизации после выделения из композиции. Это может снизить биологическую доступность лекарственного препарата.

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка композиций, которые делают фенофибриновую кислоту достаточно биологически доступной и предотвращают повторную кристаллизацию фенофибриновой кислоты, ее физиологически приемлемых солей или производных до всасывания.

Эта задача решается с помощью композиций, которые включают фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или физиологически приемлемое производное, включенное в энтеросолюбильное связующее.

Поэтому настоящее изобретение относится к композициям, предпочтительно - твердым, включающим:

i) фенофибриновую кислоту, или ее физиологически приемлемую соль, или производное и необязательно другие активные вещества;

ii) компонент-связующее, включающее по меньшей мере, одно энтеросолюбильное связующее; и необязательно

iii) другие физиологически приемлемые инертные наполнители.

Термин "композиция" для задач настоящего изобретения означает смесь, в основном состоящую из компонентов i), ii) и необязательно iii).

Термин "фенофибриновая кислота" в соответствии с настоящим изобретением относится к 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропановой кислоте формулы I:

Физиологически приемлемые соли в настоящем случае предпочтительно представляют собой соли, образованные с основаниями.

Соли, образованные с основаниями, включают соли с неорганическими основаниями, например гидроксиды металлов или карбонаты щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или переходных металлов, или с органическими основаниями, например аммиаком, основными аминокислотами, такими как аргинин и лизин, аминами, например метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, этиламином, диэтиламином, этилен-диамином, этаноламином, диэтаноламином, 1-амино-2-пропанолом, 3-аминоизопропанолом или гексаметилентетраамином, насыщенными циклическими аминами, содержащими от 4 до 6 циклических атомов углерода, такими как пиперидин, пиперазин, пирролидин и морфолин, и другими органическими основаниями, например N-метилглюкамином, креатином и трометамином, и четвертичными аммониевыми соединениями, такими как тетраметиламмоний и т.п. Предпочтительные соли с органическими основаниями получают с аминокислотами. Предпочтительные соли с неорганическими основаниями получают с катионами натрия (Na), калия (К), магния (Mg) и кальция (Са).

Физиологически приемлемые производные в данном случае предпочтительно представляют собой производные карбоновой кислоты, которые in vivo способны превращаться в свободные карбоновые кислоты. Таким образом, предпочтительные физиологически приемлемые производные фенофибриновой кислоты являются пролекарственными формами фенофибриновой кислоты. Превращение указанных пролекарственных форм in vivo может происходить при физиологических условиях, в которых находится пролекарственная форма в организме или оно может включать расщепление ферментами, в особенности эстеразами, воспринимающими указанную пролекарственную форму в качестве субстрата.

Физиологически приемлемые производные по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой производные фенофибриновой кислоты формулы II

в которой R означает OR₁, -NR₁R₂, -NH-алкилен-NR₁R₂ или -О-алкилен-NR₁R₂, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, алкил, алкоксиалкил, алкоилоксиалкил, алкоксикарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламмонийалкил, циклоалкил, арил или арилалкил, содержащий в ароматическом остатке одну или большее количество галогенидных, метильных или трифторметильных групп, или R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- - 7-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая может включать второй гетероатом, выбранный из группы, включающей азот (N), кислород (О) и серу (S), и которая может содержать в качестве заместителей одну или большее количество галогенидных, метильных и/или трифторметильных групп.Особенно предпочтительные физиологически приемлемые производные представляют собой сложные эфиры фенофибриновой кислоты, т.е. производные формулы II, в которой R означает OR₁ и R₁ не означает водород. Эти сложные эфиры предпочтительно включают производные формулы II, в которой R₁ в -OR₁ означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, фенилалкильную группу, содержащую алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и фенильную группу, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу и диметиламинометильную группу.

В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительными являются алкильные сложные эфиры фенофибриновой кислоты.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к композициям, включающим 1) 1-метилэтиловый сложный эфир (изопропиловый сложный эфир) фенофибриновой кислоты, т.е. фенофибрат (МНН - международное непатентованное название).

Активное вещество - компонент i) композиции по настоящему изобретению включает фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное. Возможны смеси этих форм, но они будут рассматриваться только в некоторых случаях. Эта часть компонента-активного вещества для простоты далее будет относиться к содержанию фенофибриновой кислоты.

Кроме наличия фенофибриновой кислоты, компонент i) композиций может содержать другие активные вещества, в частности такие, воздействие которых аналогично воздействию фенофибриновой кислоты, например другие препараты, регулирующие липидный обмен, такие как другие фибраты, например безафибрат, ципрофибрат и гемфиброцил, или статины, например ловастатин, мевинолин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, мевастатин, росувастатин, велостатин, синвинолин, симвастатин, церивастатин, и многие другие, указанные, например, в международной заявке WO 02/067901 и в цитированной в ней литературе, а также подходящие активные вещества других типов, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает содержащий один лекарственный препарат продукт, который включает активное вещество - компонент i), который в основном содержит фенофибриновую кислоту или физиологически приемлемую соль фенофибриновой кислоты, или физиологически приемлемое производное фенофибриновой кислоты, или их смесь.

Содержание компонента-активного вещества и, в частности, фенофибриновой кислоты обычно составляет от 5 до 60% мас., предпочтительно - от 7 до 40% мас. и более предпочтительно от 10 до 30% мас. от массы композиции. Данные в % мас., если не указано иного, рассчитаны на полную массу композиции.

Термин "в основном" в соответствии с настоящим изобретением относится к выраженному в процентах содержанию, составляющему по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% и более предпочтительно по меньшей мере 98%.

В состав композиций по настоящему изобретению входят физиологически приемлемые инертные наполнители, а именно, по меньшей мере одно связующее, и необязательно другие физиологически приемлемые инертные наполнители. Физиологически приемлемыми инертными наполнителями являются те, для которых известно, что они применимы в фармацевтической промышленности и родственных отраслях, в частности перечисленные в соответствующих фармакопеях (например, Германская Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея Великобритании, Национальный фармацевтический справочник (США), Фармакопея США), а также другие вспомогательные вещества (инертные наполнители), характеристики которых не оказывают вредного физиологического воздействия.

Компонент-связующее композиций по настоящему изобретению также следует рассматривать как связующее, которое по меньшей мере частично образует связующую матрицу, в частности, полимерную матрицу, в которую включено активное вещество. Для задач настоящего изобретения связующими являются, в частности твердые плавкие растворители. Матрица связующего предназначена, в частности, для включения, а предпочтительно для растворения по меньшей мере части компонента-активного вещества, в особенности фенофибриновой кислоты. Для этой цели предпочтительно, чтобы связующее являлось и растворителем. В отношение активного вещества, которое находится в форме молекулярной дисперсии и растворено, можно указать на твердый раствор активного вещества в связующем, причем связующее находится или в кристаллической форме или, предпочтительно, в аморфной форме.

Предпочтительно, чтобы компонент-связующее по меньшей мере частично растворялся или набухал в водных средах, предпочтительно при условиях применения, т.е. в конкретных физиологических условиях. Энтеросолюбильное связующее можно определить как связующее, растворимость или степень набухания которого увеличивается при повышении рН, и наоборот. Особенно предпочтительными являются связующие, которые по меньшей мере частично растворяются или набухают в водных средах, имеющих значения рН от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8 и более предпочтительно от 6,5 до 7,5.

В рамках настоящего описания водные среды включают воду и смеси воды и других компонентов, которые включают по меньшей мере 50% мас., предпочтительно по меньшей мере 70% мас. и более предпочтительно по меньшей мере 90% мас. воды. Водные среды, в частности, включают жидкости организма, такие как жидкости пищеварительного тракта, т.е. желудочный сок, кишечный сок и слюну, кровь; водные разбавители, используемые в фармацевтических композициях для приготовления лекарственных препаратов, например разбавители, которые можно вводить перорально или парентерально, такие как питьевая вода или вода для инъекций.

Набуханием называется явление, при котором объем и/или форма твердого тела, например твердой композиции, по настоящему изобретению меняются при воздействии жидкостей, паров или газов. Набухающими или растворимыми являются, в частности, гидрофильные полимеры, которые могут накапливать воду по меньшей мере на поверхности и/или включать воду между полимерными цепями, в основном, путем абсорбции. Ограниченное набухание обычно приводит к гелеобразованию и поэтому полимеры, способные к ограниченному набуханию и используемые в соответствии с настоящим изобретением, можно выбрать из числа полимеров, обычно известных в качестве гелеобразующих. Неограниченное набухание обычно приводит к образованию растворов или коллоидных растворов, поэтому полимеры, способные к ограниченному набуханию и применимые в соответствии с настоящим изобретением, можно выбрать из числа полимеров, которые в конкретной водной среде образуют по меньшей мере коллоидные растворы. Целесообразно учитывать, в особенности в отношение жидкостей организма, в частности жидкостей желудочно-кишечного тракта, что могут происходить местные изменения физиологических условий, в особенности рН. Поскольку в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы активное вещество всасывалось в основном в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке и/или подвздошной кишке, предпочтительно, чтобы связующее могло набухать или растворяться при условиях, создающихся в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке и/или подвздошной кишке. В частности, предпочтительно, чтобы в предыдущих отделах желудочно-кишечного тракта, в особенности в желудке, происходило бы лишь слабое набухание или растворение, предпочтительно, чтобы они в основном не происходили.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно связующее компонента-связующего является полимерным веществом, предпочтительно энтеросолюбильным полимером. Термин "энтеросолюбильный полимер" в данной области техники является термином, обозначающим полимер, который предпочтительно растворяется в менее кислой среде кишечника, а не в более кислой среде желудка. Энтеросолюбильные полимеры чувствительны к рН. Обычно эти полимеры являются карбоксилированными и очень слабо набухают в воде (взаимодействуют с водой) при низких рН, тогда как при высоких рН полимеры ионизируются, что вызывает набухание или растворение полимера. Поэтому компонент-связующее можно изготовить таким образом, чтобы он оставался неизмененным в кислой среде желудка (что защищает лекарственный препарат от воздействия этой среды или желудок от воздействия лекарственного препарата), но растворялся в более щелочной среде кишечника.

Энтеросолюбильный полимер может в основном представлять собой обычный материал. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно связующее компонента-связующего было выбрано из числа энтеросолюбильных полимеров, таких как походящие производные целлюлозы, например фталаты ацетилцеллюлозы, сукцинаты ацетилцеллюлозы, тримеллитаты ацетилцеллюлозы, фталаты карбоксиалкил(алкил)целлюлозы и гидроксиалкил(алкил)целлюлозы; подходящими полимерами и сополимерами на основе поливинила являются, например, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетат - малеиновый ангидрид, сополимер стирол - малеиновый сложный моноэфир; и подходящие акриловые/метакриловые полимеры и сополимеры, например сополимеры алкилакрилат - метакриловая кислота, такие как сополимеры метилакрилат - метакриловая кислота, и сополимеры алкилметакрилат - метакриловая кислота - алкилакрилат, такие как сополимеры метакрилат - метакриловая кислота - октилакрилат.

Предпочтительными энтеросолюбильными связующими являются фармацевтически приемлемые полимеры и сополимеры акрилат/метакриловая кислота. Они включают сополимеры с анионными характеристиками на основе сложных эфиров (мет)акриловой кислоты и алкил(мет)акриловой кислоты, такие как метил(метакрилат. Эти сополимеры предпочтительно имеют средне-весовую молекулярную массу примерно от 50000 до 300000, предпочтительно от 100000 до 150000, например примерно 135000. Отношение количества свободных карбоксигрупп к количеству этерифицированных карбоксигрупп в указанных полимерах предпочтительно находится в диапазоне примерно от 2:1 до 1:3, предпочтительно от 1:1 до 1:2. Конкретные примеры указанных сополимеров включают акриловые смолы с патентованными названиями Eudragit L и S, которые основаны на метакриловой кислоте и метакрилате и имеют отношением количества свободных карбоксигрупп к количеству этерифицированных карбоксигрупп примерно от 1:1 до 1:2 соответственно. Из них предпочтительными являются сополимеры типа Eudragit L.

Особое предпочтение отдается Eudragit® L 100, чувствительному к рН анионогенному полимеру, солюбилизирующемуся при рН больше 6,0, для запланированного выделения лекарственного препарата в тонкой кишке; и EudragitX S 100, чувствительному к рН анионогенному полимеру, солюбилизирующемуся при рН больше 7,0, для запланированного выделения лекарственного препарата в подвздошной кишке.

Другими предпочтительными энтеросолюбильными связующими являются фармацевтически приемлемые производные целлюлозы. Они включают карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ) и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (гликолят натриевой соли целлюлозы), а более предпочтительно фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно фталаты гипромеллозы, такие как 220824 и 220731, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПЦ), фталат ацетил целлюлозы (ФАЦ) и тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ).

Такие полимеры продаются, например, под торговыми названиями Cellacefate (фталат ацетилцеллюлозы) компанией Eastman Chemical Co., Aquateric® (водная дисперсия фталата ацетилцеллюлозы) компанией FMC Corp., Aqoat® (водная дисперсия ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы), и НР50 и НР55 (фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы) компанией ShinEtsu К. К.

Другие энтеросолюбильные связующие включают казеин.

Эти энтеросолюбильные связующие можно использовать по отдельности или в комбинации и необязательно совместно с другими связующими, отмеченными выше.

Таким образом, компонент-связующее композиций по настоящему изобретению включает, по меньшей мере, один из энтеросолюбильных связующих, описанных выше, и предпочтительно, по меньшей мере, один из энтеросолюбильных полимеров. Он может включать другие связующие этих типов и/или других типов. Характеристики композиций по настоящему изобретению можно менять путем изменения природы выбранного связующего (связующих) или смеси различных связующих. В частности, таким образом можно регулировать выделение активного вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения компонент-связующее в основном состоит из одного из энтеросолюбильных связующих, описанных выше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения компонент-энтеросолюбильное связующее состоит из смеси, по меньшей мере, двух энтеросолюбильных связующих, описанных выше. В соответствии с этими двумя вариантами осуществления энтеросолюбильное связующее (связующие) содержит (содержат) 100% мас. компонента-связующего (ii).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения компонент-связующее в дополнение к одному или более чем одному энтеросолюбильному связующему содержит по меньшей мере одно другое (неэнтеросолюбильное) связующее. В соответствии с этим вариантом осуществления энтеросолюбильное связующее предпочтительно содержит от 5 до 95% мас., более предпочтительно от 10 до 70% мас. и особенно предпочтительно от 30 до 60% мас. компонента-связующего (ii).

Если содержится по меньшей мере одно другое (неэнтеросолюбильное) связующее, то предпочтительно, чтобы указанное другое (неэнтеросолюбильное) связующее, используемое в комбинации с энтеросолюбильным связующим, было выбрано из группы, включающей:

синтетические полимеры, такие как поливиниллактамы, предпочтительно поливинилпирролидон (ПВП); сополимеры виниллактамов, таких как N-винилпирролидон, N-винилпиперидон и N-винил-Е-капролактам, но предпочтительно N-винилпирролидон с (мет)акриловой кислотой и/или (мет)акриловыми сложными эфирами, такими как длинноцепочечные (мет)акрилаты, например стеарил(мет)акрилат, диалкиламиноалкил(мет)акрилаты, которые могут быть кватернизированы, и малеиновый ангидрид, виниловые сложные эфиры, предпочтительно винилацетат, винилформамид, винилсульфоновая кислота или кватернизированный винилимидазол; сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; частично гидролизованный поливинилацетат; поливиниловый спирт; (мет)акриловые смолы, такие как поли-(гидроксиалкил(мет)-акрилаты, поли-(мет)акрилат, акрилатные сополимеры; полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоли и полиэтиленгликоли, предпочтительно с молекулярной массой более 1000, более предпочтительно более 2000 и еще более предпочтительно более 4000 (например, полиалкиленгликоль 6000); полиалкиленоксиды, такие как полипропиленоксид и, предпочтительно полиэтиленоксиды, предпочтительно имеющие большую молекулярную массу, предпочтительно средневесовую молекулярную массу, превышающую 100000; полиакриламиды; поливинилформамид (если это целесообразно, то частично или полностью гидролизованный); модифицированные натуральные полимеры, например модифицированный крахмал и модифицированные целлюлозы, такие как сложные эфиры целлюлозы и, предпочтительно простые эфиры, например метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза; продукты разложения крахмала, предпочтительно продукты осахаривания крахмала, такие как мальтодекстрин;

натуральные или преимущественно натуральные полимеры, такие как желатин, полигидроксиалканоаты, например полигидроксимасляная кислота и полимолочная кислота, полиаминокислоты, например полилизин, полиаспарагин, полидиоксаны и полипептиды, и маннаны, предпочтительно галактоманнаны; и

неполимерные связующие, такие как полиолы, например, описанные в международной заявке WO 98/22094 и европейском патенте ЕР 0435450, предпочтительно спирты сахаров, такие как мальтит, маннит, сорбит, целлобиит, лактит, ксилит и эритрит, и изомальт (Palatinit).

Из указанных выше полимерных связующих особенно предпочтительны модифицированные натуральные полимеры, в особенности модифицированные крахмалы и простые эфиры целлюлозы и в особенности синтетические полимеры, в особенности поливинилпирролидон и сополимеры виниллактамов.

Особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно другое связующее компонента-связующего было выбрано из числа поливинилпирролидонов, например, включая Kollidon K25, сополимеры N-винилпирролидон/винилацетат, в особенности коповидон, например Kollidon® VA 64, и производные целлюлозы, такие как низкомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза, например Klucel® EF со средневесовой молекулярной массой от примерно 45000 до примерно 70000 или примерно 80000, и гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel® Е3, Е5 и Е7.

Компонентами-связующими, с технической точки зрения предпочтительными для способа, являются такие, которые перерабатываются в расплаве.

Полимеры, которые имеют преимущества при использовании в качестве полимерного связующего, являются такими, которые имеют значение К (в соответствии с работой Н.Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pp.58-64 and 71-74) в диапазоне от 10 до 100, предпочтительно от 15 до 80.

В предпочтительном варианте осуществления компонент-связующее (ii) имеет температуру стеклования более чем 80°С, предпочтительно более чем 90°С, а особенно предпочтительно более чем 100°С. Кроме того, пригодность температуры стеклования в этом диапазоне зависит от необходимости переработки в расплаве связующего или смесей, содержащих связующее.

Содержание компонента-связующего (ii) в композиции по настоящему изобретению обычно составляет от 20 до 95% мас., предпочтительно 30 до 90% мас., а особенно предпочтительно до 40 до 85% мас.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, в которых фенофибриновая кислота, ее физиологически приемлемая соль или производное находится в форме молекулярной дисперсии.

Термин "молекулярная дисперсия" известен специалисту в данной области техники и в основном описывает системы, в которых вещество, в данном случае по меньшей мере часть, а предпочтительно преобладающая часть содержащейся фенофибриновой кислоты, равномерно диспергировано в компоненте-связующем. В молекулярной дисперсии диспергированное вещество не содержит поверхностей раздела. В этом случае связующее образует матрицу, которая в соответствии с настоящим изобретением образуется компонентом-связующим или по меньшей мере преобладающей частью компонента-связующего, предпочтительно энтеросолюбильного связующего.

В соответствии с этим вариантом осуществления содержание кристаллов активного вещества в композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляет менее 15% и особенно предпочтительно менее 10%. Данные о содержании кристаллов относятся к суммарному количеству активного вещества (веществ), в частности к содержанию фенофибриновой кислоты.

Композиция по настоящему изобретению, которая в основном не содержит кристаллов активного вещества, представляет собой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения. Уменьшение содержания кристаллов связывается с усилением гомогенизации активного вещества в матрице.

Молекулярные дисперсные системы в соответствии с конкретным вариантом осуществления являются твердыми при комнатной температуре (около 25°С), но являются перерабатываемыми в расплаве при более высоких температурах.

Композиции по настоящему изобретению, в которых отсутствуют кристаллы в основном всех компонентов (в основном аморфные или не содержащие кристаллов композиции), представляет собой еще один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения.

Состояние таких молекулярных дисперсий можно исследовать с помощью известных методик анализа, например с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) или измерений широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей (измерений ШРРЛ). При исследованиях молекулярной дисперсии с помощью анализа ДСК отсутствует пик плавления, обычно эндотермический, появляющийся для кристаллически чистого вещества. Другой возможностью идентификации молекулярной дисперсии является уменьшение интенсивности и/или отсутствие типичных сигналов дифракции рентгеновских лучей при анализе с помощью ШРРЛ.

Для формирования молекулярных дисперсий, а особенно предпочтительно твердых растворов с помощью, по меньшей мере, части компонента-активного вещества в компоненте-связующем содержание компонента-активного вещества в расчете на компонент-связующее предпочтительно составляет от 1 до 50% мас., более предпочтительно от 10 до 40% мас. и особенно предпочтительно от 20 до 30% мас.

Композиции по настоящему изобретению, кроме компонента-связующего могут дополнительно содержать физиологически приемлемые инертные наполнители (инертный наполнитель - компонент iii). Такие инертные наполнители могут облегчить получение композиций и/или регулировать их характеристики. Природа и содержание предпочтительно выбираются так, чтобы они не оказывали неблагоприятного влияния на специальные характеристики композиций, соответствующих настоящему изобретению, или не способствовали дестабилизации этой системы.

Инертные наполнители обычно являются стандартными фармацевтическими инертными наполнителями, например наполнители, такие как спирты сахаров, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит и ксилит, изомальт (см. немецкая заявка на патент DE 19536394), продукты осахаривания крахмала, тальк, сахароза, крахмал из злаков, кукурузный или картофельный крахмал при содержании в предпочтительной концентрации от 0,02 до 50, более предпочтительно от 0,20 до 20% мас. в расчете на полную массу смеси;

смазывающие вещества, вещества, придающие гладкость, и вещества, обеспечивающие отделение от пресс-форм, такие как стеараты магния, алюминия и кальция, тальк и силиконы и животные и растительные жиры, предпочтительно в гидрированной форме, и такие, которые являются твердыми при комнатной температуре. Предпочтительно, чтобы эти жиры обладали температурой плавления, равной 30°С или выше. С технической точки зрения в соответствии с процедурой экструзии из расплава предпочтительными являются, как это описано в немецкой заявке DE 19731277 - триглицериды жирных кислот C₁₂, C₁₄, C₁₆ и C₁₈ и для улучшения характеристик обрабатываемости - стеарилфумарат натрия, лецитин, как это описано в связи с экструзией расплава (полимер, содержащий изомальт)/(активное вещество) в немецкой заявке DE 19536394. Также можно использовать воск, такой как карнаубский воск. Эти жиры и воск предпочтительно можно смешать, по отдельности или в смеси, с моно- и/или диглицеридами или фосфатидами, предпочтительно с лецитином. Предпочтительны моно- и диглицериды, полученные из указанных выше типов жирных кислот. Полное количество инертных наполнителей в виде смазывающих веществ и веществ, обеспечивающих отделение от пресс-форм, если они содержатся, предпочтительно составляет от 0,1 до 10% мас. и особенно предпочтительно от 0,1 до 2% мас. в расчете на полную массу смеси;

регуляторы сыпучести, например коллоидный диоксид кремния (высокодисперсный диоксид кремния), особенно диоксиды кремния высокой чистоты, имеющие запатентованное название Aerosil®, которые предпочтительно содержатся в количестве от 0,1 до 5% мас. в расчете на полную массу смеси;

красители, такие как азокрасители, органические и неорганические пигменты и красители природного происхождения, причем предпочтение отдается неорганическим пигментам например, оксидам железа, которые содержатся в концентрациях от 0,001 до 10, предпочтительно от 0,1 до 3% мас. в расчете на полную массу смеси;

стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, разрушающие гидропероксиды, поглотители радикалов, стабилизаторы, препятствующие воздействию микроорганизмов;

пластификаторы, предпочтительно описанные ниже.

Также можно прибавлять смачивающие вещества, консерванты, агенты, вызывающие дезинтеграцию, адсорбенты, вещества, обеспечивающие отделение от пресс-форм, и поверхностно-активные вещества, предпочтительно анионогенные и неионогенные, такие как, например, мыла и мылоподобные поверхностно-активные вещества, алкилсульфаты и алкилсульфонаты, соли желчных кислот, алкоксилированные жирные спирты, алкоксилированные алкилфенолы, алкоксилированные жирные кислоты и глицерильные сложные эфиры жирных кислоты, которые могут быть алкоксилированы, и солюбилизаторы, такие как CremophorX (полиэтоксилированное касторовое масло), Gelucire®, Labrafil, витамин Е, TPGS и Tween (этоксилированные сорбитановые сложные эфиры жирных кислот) (см., например, Н. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Инертные наполнители для задач настоящего изобретения также означают вещества, предназначенные для образования твердого раствора с активным веществом.

Примерами этих инертных наполнителей являются пентаэритрит и пентаэритриттетраацетат, мочевина, фосфатиды, такие как лецитин, полимеры, такие как, например, полиэтиленоксиды и полипропиленоксиды и их блок-сополимеры (полоксамеры), и лимонная кислота, и янтарная кислота, желчные кислоты, стеарины и др., как это указано, например, в работе J.L.Ford, Pharm. Ada Helv. 61, (1986), pp.69-88.

В качестве фармацевтических инертных наполнителей также рассматриваются добавки кислот и оснований для регулирования растворимости активного вещества (см., например, K.Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), pp.98-101).

Инертными наполнителями в соответствии с настоящим изобретением также являются разбавители, специфические для дозированных форм, т.е. подходящие для конкретной дозированной формы, в частности, пероральной, и в особенности для таблеток и капсул, а также низкоплавкие или жидкие инертные наполнители, такие как полиалкиленгликоли, имеющие низкой молекулярной массой, предпочтительно полиалкиленгликоль и/или полипропиленгликоль, имеющие средневесовую молекулярную массу менее 1000, вода и подходящие водные системы.

Также можно прибавлять такие инертные наполнители, как вещества, маскирующие вкус, и вещества, маскирующие запах, в частности, подсластители и дезодоранты.

Другие конкретные варианты осуществления, относящиеся к инертным наполнителям, основаны на знаниях экспертов, как это описано, например, в работе Fiedler, H.В., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).

Единственным требованием, предъявляемым к пригодности инертных наполнителей, является требование совместимости используемых инертных наполнителей и активного вещества. Инертные наполнители предпочтительно не должны оказывать неблагоприятного влияния на чувствительность к рН композиции и чувствительность к рН образования молекулярных дисперсий.

Компонент-инертный наполнитель, содержащийся в твердых композициях по настоящему изобретению, предпочтительно включает по меньшей мере один из инертных наполнителей, описанных выше. Он может включать другие инертные наполнители этих типов и/или других типов.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает композиции с компонентом-инертным наполнителем iii). В этом случае содержание других физиологически приемлемых инертных наполнителей в композициях по настоящему изобретению может составлять до 75% мас., предпочтительно до 60% мас. и особенно предпочтительно до 40% мас.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения включает композиции, которые содержат

i) фенофибриновую кислоту или фенофибрат;

ii) по меньшей мере одно связующее, выбранного из числа энтеросолюбильных полимеров; и

iii) необязательно другие физиологически приемлемые инертные наполнители, предпочтительно регулятор сыпучести, например высокодисперсный силикагель.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат менее 7% мас. и особенно предпочтительно менее 4% мас. воды. В конкретном варианте осуществления содержание воды составляет менее 2% мас.

Для композиции, которую можно вводить перорально, особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере часть компонента-связующего была сделана такой, чтобы в кислой среде выделение активного вещества задерживалось.

Композиции по настоящему изобретению обладают твердой консистенцией. Термин "твердый" в связи с этим имеет значение, установленное в соответствующих фармакопеях для фармацевтических препаратов. В широком смысле твердые композиции по настоящему изобретению также включают композиции полужидкой консистенции, к которой могут привести, в частности, большие содержания фенофибрата. Они означают вязкие или высоковязкие композиции, которые можно формовать при комнатной температуре. Важной является пригодность полужидкой композиции для надлежащей обработки в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно с помощью экструзии.

Настоящее изобретение также относится к применению композиций по настоящему изобретению в виде дозированной формы, предпочтительно для перорального введения фенофибриновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли или сольвата.

Соответственно, композиции по настоящему изобретению в основном применяются в области физиологии, в частности в медицине для людей и животных. В этом качестве композиции используются в виде дозированных форм или в составе дозированных форм, т.е. композиции по настоящему изобретению находятся в соответствующих формах, подходящих для применения в физиологии, если необходимо, то совместно с дополнительными инертными наполнителями.

Таким образом, термин "дозированная форма" относится к любой дозированной форме, предназначенной для введения активного вещества в организм, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, сельскохозяйственным или домашним животным.

Обычные дозированные формы, в частности, включают капсулы, гранулы, шарики, порошки, суспензии, суппозитории, таблетки.

Гранулы состоят из твердых зерен композиций по настоящему изобретению, каждое зерно представляет собой агломерат порошкообразных частиц. Предпочтительные гранулы имеют средний размер в диапазоне от 0,1 (например, 0,12) до 2 мм, предпочтительно от 0,2 до 0,7 мм. Как дозированные формы гранулы предпочтительно предназначены для перорального введения. Пользователю могут быть предложены препараты в виде разовых доз, например гранулы, упакованные в небольшие мешочки (пакетики), бумажный пакет или небольшой флакон, или препараты, содержащие несколько доз, которые необходимо соответствующим образом отмерить. Однако во многих случаях такие гранулы представляют собой не дозированные формы, а промежуточные продукты для изготовления определенных дозированных форм, например гранулы для таблеток, подлежащие прессованию в таблетки, гранулы для капсул, подлежащие помещению в капсулы из твердого желатина, или быстрорастворимые гранулы, или гранулы для приготовления пероральных суспензий, которые перед введением необходимо высыпать в воду.

В виде капсул композиции по настоящему изобретению обычно помещают в твердую оболочку, состоящую из двух соединенных друг с другом частей, или мягкую, состоящую из одной части закрытую оболочку, форма и размер которых могут меняться. Композиции по настоящему изобретению также можно поместить в матрицу, окружить матрицей или включить в матрицу из подходящих полимеров, т.е. в микрокапсулы или микросферы. Твердые и мягкие капсулы состоят в основном из желатина, причем последние содержат соответствующее количество пластифицирующих веществ, таких как глицерин или сорбит. Капсулы из твердого желатина применяют для помещения композиций по настоящему изобретению, которые обладают твердой консистенцией, например гранулы, порошок или шарики. Капсулы из мягкого желатина являются особенно подходящими для композиций полужидкой консистенции и, при необходимости, вязких жидкостей.

Шарики представляют собой гранулы композиций по настоящему изобретению с частицами с диаметром в диапазоне от примерно 0,5 до 2 мм. Предпочтительны частицы с узким распределением по размерам, предпочтительно от 0,8 до 1,2 мм, и имеющие в основном сферическую форму.

В полужидких препаратах композиции по настоящему изобретению находятся подходящем разбавителе. Фармацевту-технологу известны подходящие основы.

Суппозитории представляют собой твердые препараты, предназначенные для ректального, вагинального или уретрального введения. Для того чтобы являться пригодными для этого пути введения, композиции по настоящему изобретению в этих лекарственных формах обычно разбавляют подходящими разбавителями, например жирами, которые плавятся при температуре тела, такими как твердый жир, макроголами, т.е. полиалкиленгликолями, имеющими молекулярные массы от 1000 до 3000 в разных пропорциях, глицерином, желатином и т.п.

Таблетки представляют собой твердые препараты, в основном предназначенные для перорального введения. В рамках настоящего изобретения значение термина "для орального" предпочтительно совпадает со значением термина "для перорального" и означает всасывание или воздействие активного вещества в желудочно-кишечном тракте. Конкретными вариантами осуществления являются таблетки с покрытием, слоистые таблетки, многослойные таблетки, таблетки с модифицированным выделением активного вещества, матричные таблетки, шипучие таблетки и таблетки для жевания. Композиции по настоящему изобретению обычно, по меньшей мере частично, включают необходимые инертные наполнители для таблеток, такие как связующие, наполнители, вещества, придающие скользкость, и смазывающие вещества, и вещества, вызывающие дезинтеграцию. Таблетки композиций по настоящему изобретению, при необходимости, также могут включать другие подходящие инертные наполнители. В связи с этим следует отметить инертные наполнители, которые способствуют таблетированию, например смазывающие вещества, и вещества, придающие скользкость, например такие, как отмеченные выше, а предпочтительно регуляторы сыпучести, такие как диоксид кремния, и/или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, в особенности предназначенные для облегчения уплотнения.

Таблетки с покрытием дополнительно содержат подходящие вещества, образующие покрытия, например пленкообразующие вещества с веществами, содействующими нанесению покрытия, в особенности такие, как отмеченные ниже. Таблетки с покрытием, в частности, включают таблетки с покрытием из сахара и таблетки с пленочным покрытием.

Порошки представляют собой тонкоизмельченные твердые композиции по настоящему изобретению, имеющие размер частиц обычно менее 1 мм. К ним соответственно относятся положения, приведенные выше для гранул.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтение отдается капсулам, заполненным гранулами, порошками или шариками композиций по настоящему изобретению, быстрорастворимым гранулам и гранулам для пероральных суспензий, состоящим из композиций по настоящему изобретению с добавлением веществ, маскирующих вкус, и особенно предпочтительно таблеткам и таблеткам с покрытием.

Дозированные формы по настоящему изобретению обычно упаковывают в соответствующую форму. Для твердых дозированных форм часто используют упаковки, из которых форма выдавливается (блистерные), изготовленные из пластмассы и/или металла.

Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции по настоящему изобретению путем перемешивания (смешивания) компонентов i), ii) и необязательно iii) с образованием пластичной смеси. Таким образом, для получения пластичной смеси необходимы, по меньшей мере, две операции, с одной стороны перемешивание (смешивание) компонентов, образующих смесь и, с другой стороны, ее пластификация, т.е. ее перевод в пластичное состояние. Эти операции можно совершить для одного или большего количества компонентов или порций компонентов последовательно, совместно поочередно или другим образом. В соответствии с этим перевод в пластичное состояние, в принципе, можно осуществить одновременно во время перемешивания, или сначала перемешать смесь и затем перевести ее в пластичное состояние. Во время обработки можно получить множество пластичных смесей, различающихся по составу, и смешать их друг с другом и/или с другими компонентами или порциями компонентов. Например, предварительно приготовленную смесь порции компонентов, например компонента-инертного наполнителя и/или компонента-связующего, можно переработать с получением гранул, а затем гранулы можно превратить, с прибавлением других компонентов, например компонента-активного вещества, в пластичную смесь, состав которой соответствует составу композиции. Также можно сначала объединить все компоненты, а затем или перевести в пластичное состояние во время того же перемешивания, или предварительно перемешать, а затем перевести в пластичное состояние.

Получение пластичной смеси можно осуществлять путем плавления или с дополнительной подачей механической энергии, например, путем замешивания или гомогенизации даже при температуре ниже температуры плавления смеси. Пластичную смесь предпочтительно получать при температурах ниже 220°С. Получение пластичной смеси обычно не осуществляют путем превращения одного или большего количества компонентов в пасту или частичного растворения в жидкостях или растворителях, а проводят в основном или полностью путем термического или термически/механического воздействия на компонент(ы), т.е. путем термической пластификации. Пластичную смесь предпочтительно получать путем экструзии, более предпочтительно экструзией из расплава. Стадии процедуры пластификации можно осуществить способом, который сам по себе известен, например, так, как это описано в европейских заявках на патент ЕР-А-0240904, ЕР-А-0337256, ЕР-А-0358108, WO 97/15290 и международной заявке WO 97/15291. Содержание этих публикаций и, в частности, содержащиеся в них данные об экструзии из расплава, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В принципе, имеются два возможных пути, с помощью которых можно осуществить солюбилизацию активного вещества во время экструзии расплава. С одной стороны, экструзия проводится при температуре, которая выше температуры плавления активного вещества и является достаточной высокой для пластификации связующего. В этом случае расплавленное активное вещество можно солюбилизировать в пластифицированном связующем с помощью перемешивания и замешивания, которые происходят во время экструзии (методика А). С другой стороны, если растворимость активного вещества является хорошей, то солюбилизация в пластифицированном связующем может происходить без необходимости плавления активного вещества. Эта ситуация сравнима с растворением растворимых в воде соединений (например, сахара) в воде, которая также возможна без необходимости предварительного плавления вещества (методика В). Фенофибрат является активным веществом с относительно низкой температурой плавления (примерно 80°С), и поэтому плавление активного вещества можно ожидать во время экструзии, которая согласно методике А обычно проводится при температурах, превышающих 80°С.

Фенофибриновая кислота имеет температуру плавления 184°С (Arzneimittel-Forschung 26, 885-909 (1976), см. стр.887), которая намного выше температуры плавления фенофибрата. Поэтому солюбилизацию фенофибриновой кислоты в связующем (связующих) можно выполнять по методике В. Кроме того, методика В может быть предпочтительной даже при обработке фенофибрата для пред отвращения какого-либо химического разложения фенофибрата при температурах, превышающих температуру плавления фенофибрата.

Кроме технологии экструзии из расплава имеются другие известные технологии включения активных веществ в связующие в молекулярно диспергированном виде. В наиболее часто применяющихся технологиях используются органические растворители, в которых растворимы и активное вещество (вещества), и инертные наполнители (связующие). Растворы обоих соединений (активных веществ и связующего (связующих)) объединяют и затем растворитель полностью удаляют. Этот способ обладает целым рядом недостатков, поскольку требует применения органических растворителей, приводящих во время обработки к многочисленным затруднениям. Хотя и возможная, эта технология не является предпочтительной для настоящего изобретения.

В особенности в случае низкоплавких соединений, таких как фенофибрат, активное вещество можно поместить в стакан и нагреть вместе со связующим при перемешивании всей матрицы. Эта методика не связана с использованием органических растворителей, но основана на периодической технологии, требующей намного более продолжительных перемешивания и нагревания, чем в случае непрерывной технологии, такой как экструзия из расплава. Это означает, что время пребывания лекарственного препарата при высокой температуре намного больше, что увеличивает опасность возможного разложения и активного вещества (веществ), и связующего (связующих). Кроме того, в этой технологии обычно необходимы низковязкие расплавы, которые получают с использованием, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль). Хотя и возможная, эта технология не является предпочтительной для настоящего изобретения.

Должен быть возможным перевод компонента-связующего в пластичное состояние в полной смеси всех компонентов при температуре в диапазоне от 30 до 200°С, предпочтительно от 40 до 170°С. Температура стеклования смеси в этом случае должна быть ниже 220°С, предпочтительно ниже 180°С. При необходимости, ее снижают с помощью обычных, физиологически приемлемых пластифицирующих инертных наполнителей.

Примерами таких пластификаторов являются:

органические, предпочтительно нелетучие соединения, такие как, например, алканолы с 7-30 атомами углерода, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, триэтиленгликоль, бутандиолы, пентанолы, такие как пентаэритрит, и гексанолы, полиалкиленгликоли, предпочтительно имеющие молекулярную массу от 200 до 1000, такие как, например, полиалкиленгликоли (например, ПЭГ 300, ПЭГ 400), полипропиленгликоли и полиэтилен/пропиленгликоли, силиконы, сложные эфиры ароматических карбоновых кислот (например, диалкилфталаты, сложные эфиры тримеллитовой кислоты, сложные эфиры бензойной кислоты, сложные эфиры терефталевой кислоты) и сложные эфиры алифатических дикарбоновых кислот (например, диалкиладипаты, сложные эфиры себациновой кислоты, сложные эфиры азелаиновой кислоты, сложные эфиры лимонной и винной кислоты, предпочтительно триэтилцитрат), сложные эфиры жирных кислот, такие как моно-, ди- и триацетат глицерина, и диэтилсульфосукцинат натрия. Концентрация пластификатора, если он содержится, обычно составляет от 0,5 до 30, предпочтительно от 0,5 до 10% мас. в расчете на полную массу полимера и пластификатора и от 0,1 до 40, предпочтительно от 0,5 до 20 и более предпочтительно от 1 до 10% мас.в расчете на полную массу экструдируемой композиции. Их можно прибавлять во время экструзии путем закачивания жидкости непосредственно в экструдер. Альтернативно, их можно гранулировать с одними или всеми твердыми компонентами композиции до проведения экструзии.

Предпочтительное количество пластификатора не превышает 30% мас. в расчете на полную массу полимера и пластификатора, так что в случае твердых форм получаются стабильные при хранении композиции и дозированные формы, не имеющие текучесть в холодном состоянии. Поэтому предпочтительно, чтобы температура стеклования конечной композиции была не ниже 40°С, предпочтительно не ниже 50°С.

Способ по настоящему изобретению предпочтительно можно осуществлять при температурах ниже 220°С и предпочтительно ниже 180°С, но выше комнатной температуры (25°С) предпочтительно выше 40°С. Предпочтительный температурный диапазон для экструзии композиций по настоящему изобретению составляет от 80 до 180°С. Способ предпочтительно осуществлять в температурном диапазоне, который отклоняется от температуры размягчения смеси компонентов в ту или другую сторону на 40°С, предпочтительно на 30°С и более предпочтительно на 20°С.

В некоторых случаях может оказаться предпочтительным прибавление компонентов или порций компонентов в виде раствора или суспензии в растворителе. Особенно подходящими являются низкомолекулярные летучие растворители, например вода, моноалканолы с 1-6 атомами углерода и их простые эфиры, сложные эфиры моноалканолов с 1-6 атомами углерода и карбоновых кислот с 1-6 атомами углерода, алканы. Другим растворителем, который можно использовать, является жидкий CO₂. Растворимые в воде активные вещества можно использовать в виде водного раствора или, необязательно, развести в водном растворе или дисперсии компонента-связующего или его порции. Соответствующие положения относятся к активным веществам, которые растворимы в одном из указанных растворителей, если жидкая форма используемого компонента основана на органическом растворителе. Компоненты, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать небольшие количества растворителя, например, вследствие гигроскопичности, захвата растворителя или кристаллизационной воды. Полное содержание растворителя в пластичной смеси предпочтительно составляет менее 15%, более предпочтительно менее 10% и еще более предпочтительно менее 5%. Предпочтительно получать пластифицированную смесь без прибавления растворителя, т.е., в частности, путем экструзии расплава без растворителя.

Компоненты, т.е. активное вещество и/или связующее и, если это целесообразно, другие инертные наполнители, можно сначала перемешать, а затем перевести в пластичное состояние и гомогенизировать. Это можно сделать с помощью аппаратов, таких как резервуары с мешалкой, смесители, смесители для твердых веществ и т.п. Альтернативно, чувствительные активные вещества можно затем перемешать (гомогенизировать) предпочтительно в высокопроизводительных мешалках в пластичной фазе с очень небольшими временами пребывания. Активное вещество (вещества) можно использовать сами по себе, т.е. в частности в твердой форме или в виде раствора, суспензии или дисперсии.

Пластификация, плавление и/или перемешивание происходит в аппарате, предназначенном для этой цели. Особенно подходящими являются экструдеры или контейнеры с подогревом, например месильные машины (аналогичные указанным ниже в настоящем изобретении).

В качестве аппаратов для перемешивания также можно использовать такие аппараты, которые применяются для перемешивания в технологии пластмас. Подходящие аппараты описаны, например, в работе "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H.Pahl, VDI-Verlag, 1986. Особенно подходящими аппаратами для перемещения являются экструдеры и динамические и статические смесители и резервуары с мешалкой, смесители с одним валом с механизмами извлечения смеси, в особенности смесители для паст, смесители с несколькими валами, в особенности смесители PDSM, смесители для твердых веществ и предпочтительно смесители/месильные реакторы (например, ORP, CRP, АР, DTB типа List или Reactotherm производства компании Krauss-Maffei или Ko-Kneader производства компании Buss), корытообразные смесители или внутренние смесители, или роторно/статорные системы (например, Dispax производства компании IKA).

Стадии перемешивания и пластификации, т.е., в частности, плавление, можно выполнить в одном и том же аппарате или в двух или большем количестве аппаратов, работающих независимо друг от друга. Приготовление предварительной смеси можно выполнить в аппаратах для перемешивания, описанных выше, и обычно оно применяется, в частности, для гранулирования. Такую предварительно приготовленную смесь затем можно загрузить, например, непосредственно в экструдер, а затем экструдировать, если это целесообразно, то с добавлением других компонентов.

В способе по настоящему изобретению в качестве экструдеров можно использовать одношнековые машины, машины со шнеками, находящимися в зацеплении или даже многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, которые являются особенно подходящими для получения твердых дисперсий лекарственного препарата, растворенного или диспергированного в полимере (см. европейскую заявку на патент ЕР 0580860 А), со шнеками, вращающимися в одном направлении или в противоположных направлениях, и, если это целесообразно, снабженными месильными дисками. Если при экструзии необходимо выпарить растворитель, то экструдеры обычно снабжают секцией для выпаривания. Примерами экструдеров, которые можно использовать, являются экструдеры серии ZSK производства компании Werner & Pfleiderer.

Аппараты для перемешивания в зависимости от их конструкции загружают непрерывно или периодически обычным образом. Порошкообразные компоненты можно загружать путем свободной подачи, например, с помощью весового дозатора. Пластмассовые композиции можно загружать непосредственно из экструдера или с помощью шестеренного насоса, который является особенно подходящим, если вязкости и давления являются высокими. Жидкие среды можно дозировать с помощью подходящей насосной установки.

Смеси, полученные перемешиванием и превращением полимерного компонента и компонента-активного вещества, и, если это целесообразно, других инертных наполнителей в пластичное состояние, являются пастообразными, имеют высокую вязкость или низкую вязкость (термопластики) и поэтому их также можно экструдировать. Предпочтительно, чтобы температура стеклования смеси была ниже температуры разложения всех компонентов, содержащихся в смеси.

Композиция по настоящему изобретению пригодна для использования в виде пластичной смеси, если это целесообразно, то после охлаждения или затвердевания, в частности в качестве экструдата во всех обычных технологиях изготовления обычных пероральных дозированных форм, в особенности лекарственных форм.

Настоящее изобретение также относится к способу получения дозированных форм на основе композиций по настоящему изобретению. Таким образом, если композицию можно получить с помощью указанного выше способа, то композицию можно превратить в необходимую дозированную форму, если это целесообразно, то с добавлением других инертных наполнителей. Это можно сделать с помощью формования, такого как формование пластичной смеси, предпочтительно экструдата, если это целесообразно, то после охлаждения и затвердевания, например, путем гранулирования, размола, прессования, литья, инжекционного формования, таблетирования под давлением, таблетирования под давлением с нагревом. Композицию также можно превратить в необходимую дозированную форму путем ее внесения в подходящие разбавители. Также можно твердые композиции переработать в полужидкие или жидкие композиции путем прибавления подходящих разбавителей.

Таким образом, можно получить большое количество, в частности, твердых дозированных форм. Например, порошки или гранулы можно получить размолом или измельчением затвердевшей или по меньшей мере частично затвердевшей пластичной смеси и можно применять для лечения непосредственно или, если это целесообразно, то с добавлением обычных инертных наполнителей, дополнительно переработать в указанные выше дозированные, предпочтительно лекарственные формы, предпочтительно в таблетки.

Дозированные формы предпочтительно формовать до затвердевания пластичной смеси и получить форму, которую можно применять для лечения, если это целесообразно, то после нанесения покрытия, проводимого обычным образом.

Формование дозированной формы до затвердевания можно проводить различными путями в зависимости от вязкости пластичной смеси, например, путем отливки, инжекционного формования, прессования или каландрирования. Это осуществляют путем подачи описанной выше пластичной смеси в способе по настоящему изобретению на одну или большее количество стадий формования. Подачу можно выполнять под давлением путем перекачки, например, с помощью шестеренных насосов или, предпочтительно с помощью экструдера.

Более предпочтительно формовать пластичную смесь в одном или большем количестве, предпочтительно в одном экструдере, и с помощью последнего или расположенного ниже по технологической линии экструдера направлять на стадии формования. Во многих случаях оказалось целесообразно экструдировать на расположенную ниже по технологической линии наклонную плоскость и/или, если это целесообразно, установить направляющий канал для транспортировки экструдата, чтобы обеспечить безопасную транспортировку и предотвратить разрушение экструдата.

В зависимости от количества и совместимости активных веществ в способе по настоящему изобретению также может оказаться полезным использование многослойных экструдатов, например совместных экструдатов, как это описано в международной заявке WO 96/19963.

Многослойные дозированные формы можно получить, в частности, путем совместной экструзии, при которой множество смесей одного или большего описанных выше компонентов совместно направляют в экструзионный мундштук, так что получается необходимая слоистая структура. Для разных слоев предпочтительно использовать разные связующие.

Многослойные дозированные формы предпочтительно состоят из 2 или 3 слоев. Они могут находиться в открытой или закрытой форме, предпочтительно в виде открытой или закрытой многослойной таблетки.

Если формование выполняют путем совместной экструзии, то смеси из отдельных экструдеров или других устройств направляют в общий мундштук для совместной экструзии и экструдируют. Форма мундштуков для совместной экструзии зависит от требующейся дозированной формы. Примерами подходящих мундштуков являются такие, которые обладают плоским выходным отверстием и которые называют щелевыми мундштуками, и мундштуки с круговым сечением выходного отверстия. Конструкция мундштука зависит от используемой основы композиции и, в особенности, от компонента-связующего и требующейся дозированной формы.

Первую стадию формования предпочтительно проводить, когда экструдат выходит из экструдера через мундштуки соответствующей формы, фильеры или другие выходные отверстия, например через решетку, круговой мундштук или щелевой мундштук. Это обычно приводит к непрерывному экструдату, предпочтительно с постоянным сечением, например в виде ленты или непрерывной заготовки, предпочтительно кругового, овального, скругленного или плоского и широкого сечения.

Подходящими проводимыми ниже по технологической линии стадии формования представляют собой, например, нарезку или нарубку экструдата после, по меньшей мере, частичного затвердевания, горячую нарезку, т.е. нарезку или нарубку экструдата, пока он находится в пластичной форме, или высекание еще пластичного экструдата в обжимном устройстве. С помощью горячей или холодной нарезки можно получить, например, гранулы (горячее или холодное гранулирование) или шарики. Горячее гранулирование обычно приводит к дозированным формам (шарикам), обладающим диаметром от 0,5 до 3 мм, а холодное гранулирование обычно приводит к цилиндрическим продуктам с отношением длины к диаметру от 1 до 10, и диаметром от 0,5 до 10 мм.

Таким образом можно получить однослойные, а также, в случае совместной экструзии, открытые или закрытые многослойные дозированные формы, например удлиненные таблетки, лепешки и шарики. Дозированные формы можно изготовить с покрытием, наносимым обычными способами на осуществляемой ниже по технологической линии стадии способа.

Подходящими материалами для пленочных покрытий являются полимеры, отмеченные в качестве энтеросолюбильных связующих. Могут также осуществляться дополнительные стадии формования, такие как, например, скругление шариков, полученных горячей или холодной нарезкой, с использованием скругляющих устройств, таких как описанные в немецкой заявке на патент DE-A-19629753.

Все стадии формования особенно предпочтительно проводить, пока смесь еще находится в пластичном состоянии или экструдат еще находится в пластичном состоянии. Кроме горячей нарезки, если это целесообразно, то с последующим округлением, особенно подходящим является способ, при котором пластичная смесь формуется в дозированную форму в формующем каландре. Это осуществляется путем направления еще пластичной смеси или еще пластичного экструдата в подходящий формующий каландр. Подходящие формующие каландры обычно содержат формующие валки и/или ленты для формования, причем не менее одного формующего валка и/или ленты обладают углублениями для приема и формования пластичной смеси. Предпочтительно использовать формующий каландр с вращающимися в противоположных направлениях формующими валками с, по меньшей мере, одним формующим валком, имеющем на своей поверхности углубления для приема и формования пластичной смеси. Подходящие формующие каландры и устройства, содержащие формующие валки, в целом раскрыты, например, в европейских заявках на патент ЕР-А-0240904, ЕР-А-0240906 и международной заявке WO 96/19962, и подходящие ленты и устройства, содержащие ленты, в целом раскрыты, например, в европейской заявке на патент ЕР-А-0358105, которые специально включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Формование еще пластичной смеси или еще пластичного экструдата предпочтительно проводить при температурах расплава ниже 220°С, более предпочтительно ниже 180°С и еще более предпочтительно ниже 150°С, таких как, например, температурные диапазоны, необходимые для получения пластичной смеси, или при более низких температурах. Если формование проводится при более низких температурах, то его предпочтительно проводить при температурах, которые на величину от 5 до 70°С, предпочтительно от 10 до 50°С и более предпочтительно от 15 до 40°С ниже самой высокой температуры, достигающей при получении пластичной смеси, но предпочтительно выше температуры затвердевания пластичной смеси.

Предпочтение отдается композициям и дозированным формам, получаемым с помощью одного из способов, описанных выше.

Композицию по настоящему изобретению, если это целесообразно, то в виде дозированной формы и тем самым в виде эффективного количества активного вещества вводят субъекту, подвергающемуся лечению, предпочтительно животному, в частности человеку, сельскохозяйственному животному или домашнему животному. Показано ли такое лечение и какую форму следует вводить, зависит от индивидуального случая и может являться предметом врачебной оценки (диагноза), которая включает признаки, симптомы и/или нарушения функций, которые проявляются, опасности развития некоторых признаков, симптомов и/или нарушений функций и других факторов. Композиции по настоящему изобретению обычно вводят совместно или поочередно с другими препаратами таким образом, чтобы субъект, подвергающийся лечению, при пероральном введении получал суточную дозу примерно от 50 до 250 мг фенофибрата.

Композиции и дозированные формы по настоящему изобретению в основном применяют в фармацевтике, например в области фармацевтики в качестве препаратов, регулирующих липидный обмен.

Термин "алкил, алкокси и т.п." включает линейные и разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил, предпочтительно содержащие, если не указано иное, от 1 до 18, предпочтительно от 1 до 12 и более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" включает моно- и бициклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикпогексил и т.п., предпочтительно содержащие, если не указано иное, от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 7 и более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

"Арил" предпочтительно означает нафтил, а более предпочтительно фенил.

"Гетероциклическая группа" предпочтительно означает 5- или 6-членный гетероциклический радикал, который может быть ароматическим, неароматическим (алифатическим), моно- или бициклическим и/или сконденсированным с бензольным циклом. Неароматические радикалы включают азотсодержащие гетероциклические радикалы, такие как пиперидинил и пиперазинил. Они также включают гетероциклические радикалы, которые содержат два или большее количество разных гетероатомов, такие как морфолинил.

Настоящее изобретение ниже проиллюстрировано, но не ограничено, приведенными примерами.

Пример 1

Фенофибрат (120 г, что соответствует 15 мас./мас.%) и HP 55 S (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ShinEtsu, 672 г, что соответствует 84 мас./мас.%) и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200,8 г, что соответствует 1 мас./мас.%) в течение 4 минут смешивают в турбулентном смесителе. Затем порошкообразную смесь экструдируют с помощью двухшнекового экструдера (диаметр шнека равен 18 мм) при скорости загрузки 1,0 кг/ч, при температуре расплава 165°С. Экструдируется бесцветная прозрачная заготовка расплава толщиной примерно 1,0 см. Этот материал непосредственно формуют в таблетки (овальной формы) путем каландрирования между двумя вращающимися в одном направлении валками. Этим способом получают бесцветные прозрачные таблетки высокой твердости с массой примерно 550 мг.

Пример 2

Таблетки по примеру 1 размалывают на лабораторной мельнице и полученный порошок анализируют с помощью ДСК при температуре от 20 до 250°С (Mettler Toledo DSC-820; 8,45 мг в закрытом сосуде при нагревании со скоростью 10 К/мин). Эндотермические пики плавления не обнаружены, что показывает, что в полимерной матрице фенофибрат находится в некристаллической форме.

Пример 3

Порошок, полученный размолом таблеток по примеру 2, анализируют с помощью ШРРЛ (широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей; прибор BrukerAXS D-5005). В ШРРЛ не обнаруживаются четкие пики, что показывает, что в композиции не содержится кристаллический фенофибрат.

Пример 4

Таблетки по примеру 1 для исследования возможного разложения лекарственного препарата анализируют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) по методике, описанной для фенофибрата в Европейской Фармакопее. Количества двух известных примесей, указанных в Фармакопее США, являются следующими: Примесь А=0,067%, примесь В=0,071%. Хотя экструзию проводят при температуре, намного более высокой (165°С), чем температура плавления фенофибрата (примерно 80°С), разложение происходит лишь в очень незначительной степени.

Пример 5

Растворение лекарственного препарата из таблеток по примеру 1 измеряют по методике с применением мешалки Фармакопеи США при 37°С в 900 мл водного раствора додецилсульфата натрия (ДСН, 0,05 моль/л) при скорости вращения 75 оборотов/мин. В этой среде растворение фенофибрата из таблеток является чрезвычайно медленным. Даже через 90 минут выделяется лишь примерно 1% фенофибрата.

Пример 8

Размолотое вещества таблеток по примеру 2 просеивают (63<х<500 мкм). Капсулы из твердого желатина (размер 00, средняя полная масса капсулы равна 740 мг) заполняют порошкообразной смесью, содержащей просеянное вещество (555 мг/капсула), а также маннит (75 мг/капсула) и Aerosil 200 (5,55 мг/капсула). Эти капсулы содержат 83,25 мг фенофибрата.

Пример 7

Растворение лекарственного препарата из капсул по примеру 6 измеряют по методике с применением мешалки в соответствии с примером 5 в 0,05 моль/л раствора ДСН. Обнаружено, что выделение фенофибрата является более быстрым, чем из неразмолотых таблеток, но также является относительно медленным (через 90 минут растворилось 16%).

Пример 8

Растворение лекарственного препарата из капсул по примеру 6 измеряют по методике с применением мешалки Фармакопеи США при 37°С в 900 мл фосфатного буферного раствора (рН 6,8), дополнительно содержащего до-децилсульфат натрия (ДСН, 0,05 моль/л) при скорости вращения 75 оборотов/мин. При этом значении рН растворение происходит значительно быстрее, чем в водной среде без буферной добавки (через 90 минут растворяется 91%).

Пример 9

Исследование растворения проводят в соответствии с примером 8, но с использованием фосфатного буферного раствора со значением рН 7,2, с прибавлением 0,05 моль/л ДСН. Через 90 минут растворяется почти 100% лекарственного препарата.

Пример 10

Для капсул по примеру 6 биологическую доступность исследуют на подопытных собаках (в этом исследовании n=4 собаки, натощак).

Имеющийся в продаже препарат (капсулы Tricor, 67 мг фенофибрата/капсула) используют для сравнения. Концентрации фенофибриновой кислоты в плазме определяют с помощью ВЭЖХ-МС (МС - масс-спектрометрия). Результаты указывают на заметное улучшение биологической доступности композиции по настоящему изобретению (примерно 4-кратное увеличение ППК (площади под кривой)) по сравнению с капсулами Tricor.

Пример 11

Фенофибрат (150 г, что соответствует 15 мас./мас.%) и HP 50 (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ShinEtsu, 215 г, что соответствует 21,5 мас./мас.%) и ПВП (Kollidon K25, BASF, 625 г, что соответствует 62,5 мас./мас.%) и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200, 10 г, что соответствует 1 мас./мас.%), в течение 4 минут смешивают в турбулентном смесителе. Затем порошкообразную смесь экструдируют с помощью двухшнекового экструдера (диаметр шнека равен 18 мм) при скорости загрузки, равной 1,4 кг/ч, при температуре расплава 149°С. Экструдируется бесцветная прозрачная заготовка расплава толщиной примерно 1,0 см. Этот материал непосредственно формуют в таблетки (овальной формы) путем каландрирования между двумя вращающимися в одном направлении валками. Таким способом получают мутные полупрозрачные таблетки высокой твердостью с массой примерно 550 мг.

Пример 12

Фенофибрат (150 г, что соответствует 15 мас./мас.%) и HP 50 (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ShinEtsu, 190 г, что соответствует 19 мас./мас.%), ПВП (Kollidon K25, BASF, 600 г, что соответствует 60 мас./мас.%) и полиоксиэтилированный глицерид олеиновой кислоты (Labrafil М 1944 CS, Gattefossee, 50 г, что соответствует 5 мас./мас.%) и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200, 10 г, что соответствует 1 мас./мас.%), в течение 4 минут смешивают в турбулентном смесителе. Жидкое соединение (Labrafii М 1944 CS) гранулируют с помощью ПВП до экструзии. Порошкообразную смесь, включающую все ингредиенты, затем экструдируют с помощью двухшнекового экструдера (диаметр шнека равен 18 мм) при скорости загрузки 2,0 кг/ч при температуре расплава 145°С. Экструдируется бесцветная прозрачная заготовка расплава толщиной примерно 1,0 см. Этот материал непосредственно формуют в таблетки (овальной формы) путем каландрирования между двумя вращающимися в одном направлении валками. Таким способом получают мутные полупрозрачные таблетки высокой твердости с массой примерно 550 мг.

Пример 13

Фенофибриновую кислоту (120 г, что соответствует 15 мас./мас.%) и HP 55 (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ShinEtsu, 672 г, что соответствует 85 мас./мас.%) и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200,8 г, что соответствует 1 мас./мас.%), смешивают и экструдируют так, как это описано в примере 1. Получают прозрачный расплав, содержащий лекарственный препарат. Получают прозрачные таблетки высокой твердости с массой примерно 550 мг (что соответствует 82,5 мг фенофибриновой кислоты в 1 таблетке).

Пример 14

Кристалличность лекарственного препарата в экструдированных из расплава образцах примера 13 анализируют с помощью ДСК и ШРРЛ в соответствии с примерами 2 и 3. Ни ДСК, ни ШРРЛ не обнаруживают кристаллического лекарственного препарата.

Пример 15

В соответствии с примером 6 получают капсулы из твердого желатина, содержащие размолотый экструдат (63<х<500 мкм) полученного из расплава экструдата примера 13. Эти капсулы содержат 73,79 мг фенофибриновой кислоты (в среднем), что соответствует 83,53 мг фенофибрата (f=1,132), 413,23 мг HP 66 (в среднем), 134,63 мг маннита (в среднем) и 11,57 мг Aerosil 200 (в среднем). Полная масса этих капсул равна 747,1 мг (в среднем).

Пример 16

Биологическую доступность композиции для капсул по примеру 15 (содержащих фенофибриновую кислоту) исследуют по биологической доступности для подопытных собак и сопоставляют с биологической доступностью композиции для капсул по примеру 6 (которая содержит фенофибрат). Показано, что биологическая доступность для капсулы, содержащей фенофибриновую кислоту (по примеру 15), вдвое выше, чем в случае композиции для капсулы, содержащей фенофибрат (по примеру 6).

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции, обладающей регулирующей липидный обмен активностью, включающей i) от 5 до 60% мас. фенофибриновой кислоты, или ее физиологически приемлемой соли, или C₁-С₆-алкильного сложного эфира фенофибриновой кислоты и необязательно другие активные вещества; ii) компонент-связующее, включающее по меньшей мере одно энтеросолюбильное связующее; и необязательно iii) другие физиологически приемлемые инертные наполнители. Также описаны предпочтительный способ получения композиции и дозированная форма. Предложенные композиции обеспечивают четырехкратное увеличение биодоступности активного вещества на основе фенофибриновой кислоты по сравнению с известным препаратом. 3 н. и 13 з.п. ф-лы.

1. Композиция, обладающая регулирующей липидный обмен активностью, включающая
i) от 5 до 60 мас.% фенофибриновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли, или С₁-С₆-алкильного сложного эфира фенофибриновой кислоты и необязательно другие активные вещества;
ii) компонент-связующее, включающее по меньшей мере одно энтеросолюбильное связующее; и необязательно
iii) другие физиологически приемлемые инертные наполнители.

2. Композиция по п.1, в которой С₁-С₆-алкильный сложный эфир фенофибриновой кислоты представляет собой фенофибрат.

3. Композиция по п.1, в которой фенофибриновая кислота, ее физиологически приемлемая соль или С₁-С₆-алкильный сложный эфир фенофибриновой кислоты находятся в виде молекулярной дисперсии.

4. Композиция по п.1, в которой энтеросолюбильное связующее представляет собой энтеросолюбильный полимер.

5. Композиция по п.4, в которой энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат ацетилцеллюлозы, тримеллитат ацетилцеллюлозы и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.

6. Композиция по п.4, в которой энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, включающей сополимеры на основе (мет)акриловой кислоты и по меньшей мере один сложный эфир алкил(мет)акриловой кислоты.

7. Композиция по п.6, в которой сложный эфир алкил(мет)акриловой кислоты представляет собой метилметакрилат.

8. Композиция по п.6, в которой сополимер имеет отношение количества свободных карбоксигрупп к количеству этерифицированных карбоксигрупп в интервале от 2:1 до 1:3.

9. Композиция по п.8, в которой отношение составляет примерно 1:1.

10. Композиция по п.1, в которой композиция включает
i) от 7 до 40 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% компонента-активного вещества;
ii) от 20 до 95 мас.%, предпочтительно от 30 до 90 мас.% и более предпочтительно от 40 до 85 мас.% компонента-связующего;
iii) от 0 до 75 мас.%, предпочтительно от 1 до 60 мас.% и более предпочтительно от 5 до 40 мас.% других физиологически приемлемых инертных наполнителей.

11. Композиция по п.1, в которой энтеросолюбильное связующее предпочтительно составляет от 5 до 95 мас.%, более предпочтительно от 10 до 70 мас.% и особенно предпочтительно от 30 до 60 мас.% от компонента-связующего (ii).

12. Композиция по п.1, в которой содержание компонента-активного вещества (i) в расчете на компонент-связующее (ii) составляет от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% и более предпочтительно от 20 до 30 мас.%.

13. Композиция по п.1, включающая
i) фенофибриновую кислоту или фенофибрат;
ii) по меньшей мере, одно связующее, выбранное из числа энтеросолюбильных полимеров; и необязательно
iii) другие физиологически приемлемые инертные наполнители, предпочтительно регулятор сыпучести, например высокодисперсный силикагель.

14. Композиция по любому из предыдущих пунктов, получаемая экструзией из расплава смеси, включающей фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное, связующее и необязательно другие активные вещества и/или другие физиологически приемлемые инертные наполнители.

15. Способ перорального введения фенофибриновой кислоты, ее физиологически приемлемой соли или производного, включающий введение композиции по любому из пп.1-14, необязательно с прибавлением других инертных наполнителей, в виде дозированной формы.

16. Дозированная форма, включающая композицию по любому из пп.1-14.