КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ КОНТРОЛИРУЕМУЮ ПОТЕРЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ДОСТАВКУ В СИСТЕМАХ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2009 года по МПК A61L15/44 A61L15/22 A61F13/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к системам трансдермальной доставки лекарственных средств, более конкретно к композициям фармацевтически приемлемых клеевых матриц. Кроме того, изобретение относится к системам трансдермальной доставки лекарственных средств, в которых проникновение, скорости и профили доставки лекарственного средства можно селективно модулировать в рамках системы трансдермальной доставки лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к системам трансдермальной доставки, способу их получения и способу их использования. В частности, настоящее изобретение относится к системе трансдермальной доставки лекарственного средства для местного применения одного или нескольких активных агентов, содержащихся в одном или нескольких слоях полимерного и/или клеевого носителя, непосредственно соседствующих с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы. Несущую основу или отделяющуюся прокладку с нанесенным клеевым покрытием подвергают переработке или изготавливают отдельно от слоев полимерных и/или клеевых носителей лекарственных средств для предотвращения или сведения к минимуму потерь лекарственного средства или других компонентов системы, а их объединение проводят перед местным применением. Скорость и профиль доставки лекарственного средства можно дополнительно регулировать, подстраивая определенные характеристики самих полимеров и/или клеев или способа получения системы по отношению к свойствам активных агентов в данной трансдермальной системе.

Уровень техники

Использование системы трансдермальной доставки лекарственного средства в качестве средства введения терапевтически эффективных количеств активного агента хорошо известно из уровня техники. Трансдермальные приспособления или системы можно разбивать на категории многими различными способами, но у тех, которые обычно называются трансдермальными пластырями, активный агент включают в носитель, обычно полимерный состав и/или состав клея, склеивающего при надавливании.

На конструкцию и эксплуатационные характеристики таких приспособлений для доставки лекарственных средств оказывает влияние множество факторов, таких как сами индивидуальные лекарственные средства, физические/химические характеристики самих компонентов системы и их эксплуатационные характеристики/поведение по отношению к другим компонентам системы после объединения с ними, условия внешней/окружающей среды во время изготовления и последующего хранения, свойства участка местного применения, желательные скорость и начало доставки лекарственного средства, профиль доставки лекарственного средства и намечаемая продолжительность доставки. Важными параметрами, заслуживающими внимания, являются также стоимость, оформление, масштабы и легкость производства. Целью является получение возможности доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства в соответствии с намечаемыми терапевтическим воздействием или лечением.

Наиболее простой по конструкции является система, в которой лекарственное средство включают в слой носителя в виде клея, склеивающего при надавливании, каждая из поверхностей которого прикреплена к полимерным пленке/прослойке - одна служит в качестве несущей основы (для прикрепления слоя носителя и контролируемого проникновения условий окружающей среды вовнутрь, а компонентов системы наружу во время использования), а другая служит в качестве удаляемой прокладки (предохраняющая слой носителя перед использованием, но удаляемая во время местного применения слоя носителя). Однако, если при достижении данной цели рассматривать все факторы и заслуживающие внимания параметры, связанные с конструкцией и эксплуатационными характеристиками, то данная система сама по себе не всегда может обеспечить получение наилучшего способа.

В этом отношении на скорость доставки лекарственного средства оказывают воздействие уровень его насыщения и растворимость в композиции носителя. В зависимости от самого активного агента или от дозировки, необходимой для достижения терапевтического эффекта, количество лекарственного средства, необходимое для включения в индивидуальную композицию клеевых носителя или матрицы (то есть загрузка лекарственного средства), может оказывать негативное воздействие на такие носитель или матрицу или подвергаться негативному воздействию, оказываемому ими.

Композиции носителей лекарственных средств обычно требуют использования одного или нескольких технологических растворителей, обычно органических растворителей, в которые включают активный агент, и/или которые делают возможным более легкое нанесение полимерного/клеевого носителя в виде покрытия на несущую основу или отделяющуюся прокладку. Удаление таких растворителей необходимо для устранения проблем, связанных с остаточными количествами растворителей, таких как раздражение на участке местного применения, разложение лекарственного средства, нестойкость лекарственного средства, утрата адгезионной или когезионной способности, что оказывает влияние на фиксацию системы на пользователе, величину потери доставляемого вещества или скорость доставки. Удаление растворителя требует воздействия повышенных температур на композицию носителя для выпаривания таких растворителей. Но в то же самое время удаление растворителей в результате использования повышенных температур также может привести к удалению или выпариванию и других желательных компонентов, таких как активный агент и добавки, улучшающие проникновение лекарственного средства. Благодаря их взаимодействию друг с другом и с другими компонентами носителя их потеря может иметь место даже при температурах ниже тех, при которых такие компоненты могли бы переходить в летучее состояние в других случаях (относительные летучесть или реакционная способность).

Это представляет собой особенную проблему в случае лекарственных средств, которые являются учетными веществами (для которых Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов требует ведения строгого учета в ходе процесса изготовления) и/или лекарственных средств, которые характеризуются относительно низкими температурами кипения или плавления, таких как низкомолекулярные лекарственные средства и лекарственные средства в форме их свободного основания.

Еще одна проблема, зачастую встречающаяся в случае низкомолекулярных лекарственных средств, в особенности тех, которые являются жидкостью при комнатной температуре или вблизи нее, заключается в пластифицирующем действии, которое такие лекарственные средства оказывают на полимеры носителя в системе трансдермальной доставки лекарственного средства. А именно, композиции становятся «тянущимися или смолянистыми», в результате в значительной мере претерпевая утрату адгезионной и/или когезионной способности и поэтому становясь непригодными для прилипания к коже или слизистой оболочке пользователя. В то время как использование низких концентраций лекарственных средств может обеспечить уменьшение неблагоприятного воздействия на адгезионную или когезионную способность носителя, низкая концентрация в результате может привести к возникновению трудностей с достижением приемлемой скорости доставки, а лекарственное средство может быть утрачено еще и во время переработки. Подобным же образом, увеличение концентраций полимера в результате увеличения толщины или площади поверхности композиции носителя характеризуется малым диапазоном гибкости в том, что касается эффективного контроля скорости высвобождения разнообразных лекарственных средств. Поэтому ценным было бы создание системы трансдермальной доставки, которая делала бы возможным сохранение характеристик клея в слое, содержащем лекарственное средство, при одновременном обеспечении желательного контроля скорости и профиля доставки для системы.

Кроме того, составление композиций, содержащих низкомолекулярные лекарственные средства, которые являются жидкостью при комнатных температурах или вблизи них, является особенно трудным делом в случае композиций слоев клеевых носителей, потому что такие лекарственные средства с большей легкостью или с меньшими трудностями проникают в кожу или слизистую оболочку. Такие системы зачастую невозможно надлежащим образом оптимизировать в отношении контролируемого начала доставки (то есть замедления или задержки), и/или они не могут обеспечить поддержание условий доставки в течение продолжительного периода времени доставки, не приводя к ухудшению других факторов и заслуживающих внимания параметров, связанных с конструкцией и эксплуатационными характеристиками.

В том, что касается d-амфетамина в форме свободного основания, в особенности предпочтительного низкомолекулярного лекарственного средства, которое является жидким при комнатных температурах или вблизи них, то в производстве с использованием технологических растворителей возникает множество проблем. Лекарственное средство является летучим при комнатной температуре. Лекарственное средство разлагается в присутствии определенных растворителей, в особенности этилацетата. Лекарственное средство разлагается с образованием карбонатной формы в присутствии диоксида углерода, обычно присутствующего в атмосферном воздухе. В соответствии с этим изготовление трансдермальной системы с использованием технологических растворителей и эффективная доставка такого лекарственного средства становятся еще более проблематичными.

В дополнение к этому, трансдермальные композиции носителей на основе акриловых полимерных клеев, склеивающих при надавливании, зачастую являются предпочтительными вследствие их способности включать или солюбилизировать многие лекарственные средства. Для того чтобы обеспечить надлежащие характеристики носкости и высвобождение лекарственного средства из композиции, склеивающие при надавливании клеи на акриловой основе обычно полимеризуют вместе с функциональными мономерами, обеспечивая введение функциональных групп в клей на акриловой основе. Проблема, связанная с использованием таких имеющих функциональные группы полимеров на акриловой основе, заключается в том, что вследствие высокой растворимости лекарственного средства для насыщения композиции и обеспечения надлежащего высвобождения лекарственного средства на коже пользователя в общем случае в композицию необходимо будет включать большое количество лекарственного средства. При использовании низкомолекулярных лекарственных средств или учетных веществ потеря лекарственного средства в процессе изготовления опять-таки может представлять собой значительную проблему.

Предпринимались попытки использования мембран, контролирующих скорость, и/или нескольких слоев и растворения или суспендирования определенных лекарственных средств в композициях носителей термопластичного типа без использования растворителей. Данные приспособления для доставки лекарственных средств, как правило, не позволяют воспользоваться большим диапазоном гибкости в отношении эффективного контроля скорости высвобождения различных лекарственных средств, что, в свою очередь, также серьезно ограничивает их терапевтическое применение, а их производство является дорогостоящим или обременительным. Кроме того, зачастую требуется несколько слоев клея для прикрепления других слоев или мембран друг к другу и/или к участку местного применения.

Таким образом, было бы желательно создать систему, предназначенную для использования вместе со многими типами лекарственных средств, в которой скорость и профиль проникновения можно было бы легко регулировать при одновременном создании композиции носителя, содержащей активный агент, составленной простым и эффективным с точки зрения затрат способом. Кроме того, было бы выгодным предотвращение возникновения потерь лекарственного средства, встречающихся в способах изготовления, требующих использования высокотемпературных нагревания или высушивания после добавления лекарственного средства к композиции носителя.

Раскрытие изобретения

На основании вышеизложенного целью настоящего изобретения являются устранение ограничений известных трансдермальных систем и создание системы трансдермальной доставки лекарственного средства, которая предоставляла бы возможность селективного модулирования проникновения и скорости и профиля доставки лекарственного средства.

Еще одной целью является создание трансдермальной системы, которая будет простой и недорогой с точки зрения производства при одновременных предотвращении или сведении к минимуму потерь лекарственного средства и/или других летучих компонентов в композиции. Настоящее изобретение предлагает систему трансдермальной доставки лекарственного средства, предназначенную для местного применения одного или нескольких активных агентов, содержащихся в одном или нескольких слоях полимерного и/или клеевого носителя, непосредственно соседствующих с полимерным и/или клеевым покрытием, не содержащим лекарственного средства, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы, изготовленные с оптимальной величиной загрузки лекарственного средства при одновременном обеспечении достижения желательной адгезии к коже или слизистой оболочке, а также предоставлении возможности модулирования доставки лекарственного средства и его профиля.

Кроме того, изобретение относится к системе трансдермальной доставки, содержащей композит несущей основы, включающий не содержащее лекарственного средства полимерное и/или клеевое покрытие, которое может содержать низкокипящие или летучие компоненты, такие как добавки, улучшающие проникновение лекарственного средства, и которое прикрепляют или наносят на слой, непроницаемый для лекарственного средства. К композиту несущей основы прикрепляют слой активного агента и носителя, содержащий композицию клея, склеивающего при надавливании, и введенное в нее лекарственное средство. Полимерное покрытие разрабатывают обеспечивающим контроль скорости проникновения, начала и профиля высвобождения активного агента из системы. Композиция агент-носитель может включать один или несколько слоев. Композиция агент-носитель может включать, по меньшей мере, один слой, образованный из смеси, по меньшей мере, одного полимера на акриловой основе и, по меньшей мере, одного полимера на силиконовой основе, играющей роль композиции клея, склеивающего при надавливании, предназначенной для нанесения системы на дерму, или смеси полимеров на акриловой основе. Не содержащее лекарственного средства покрытие из полимера на акриловой основе или другого полимера разрабатывают взаимодействующими со слоями (слоем) композиции лекарственного средства.

Изобретение также относится к композициям и способам изготовления системы трансдермальной доставки, полученной в результате регулирования (а) количеств твердого вещества, определяющих его процентное содержание в клеях, (b) количеств технологических растворителей и (с) количеств и типов добавок, улучшающих свойства, используемых в трансдермальных системах, включающих относительно летучие или реакционноспособные лекарственные средства или гидрофильные лекарственные средства при использовании совместно с летучими или реакционноспособными добавками, улучшающими свойства.

Изобретение также относится к композициям и способам, обеспечивающим контроль скоростей, начала и профиля доставки лекарственного средства для случая наличия, по меньшей мере, одного активного агента в системе трансдермальной доставки, включающей использование не содержащего лекарственного средства покрытия из полимера на акриловой основе и/или клеевого покрытия, одну поверхность которого наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы, а другую поверхность прикрепляют к слою композиции носителя, содержащему лекарственное средство, где скорость доставки, начало доставки (время задержки) и профиль доставки лекарственного средства можно селективно модулировать при использовании одного или нескольких способов в виде (а) увеличения или уменьшения толщины или плотности покрытия для покрытия из полимера на акриловой основе и/или клеевого покрытия на 1 см² при нанесении на несущую основу или отделяющуюся прокладку системы, (b) манипулирования звеном или функциональностью для покрытия из полимера на акриловой основе и/или клеевого покрытия и (с) манипулирования составом и/или соотношениями мономеров для покрытия из полимера на акриловой основе и/или клеевого покрытия. Как не содержащее лекарственного средства покрытие, так и композиция носителя также должны представлять собой клей, склеивающий при надавливании, в случае использования в качестве площади фиксации кожу или слизистую оболочку пользователя. Композиция носителя лекарственного средства может состоять из (а) одного или нескольких полимеров на акриловой основе, имеющих одну или несколько функциональностей, или (b) одного или нескольких полимеров на силиконовой основе, характеризующихся содержанием одного или нескольких силанолов (введение концевых блокирующих групп) и/или соотношениями между количествами смолы и полимера, присутствующих индивидуально или в комбинации, и они используются в пропорциях, обеспечивающих достижение желательной растворимости для лекарственного средства. Дополнительного манипулирования в отношении доставки лекарственного средства, его начала и профилей можно добиться в результате варьирования концентраций лекарственного средства в носителе с введенным лекарственным средством.

Для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения совместно с другими и дополнительными его целями далее приводится подробное описание в сочетании с сопутствующими чертежами, а его объем притязаний определен в прилагаемой формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 демонстрирует схематическое изображение поперечного сечения приспособления для трансдермальной доставки, соответствующего варианту реализации изобретения, перед использованием.

Фигура 2 демонстрирует схематическое изображение поперечного сечения сборной конструкции агент-носитель и сборной конструкции несущей основы, соответствующих варианту реализации настоящего изобретения, продемонстрированному на фигуре 1, перед проведением их ламинирования друг на друга.

Фигура 3 является графическим представлением эффектов, оказываемых на доставку лекарственного средства, ее начало и профиль в случае d-амфетамина при различных пропорциях нефункциональных клеев на акриловой основе в полимерном покрытии.

Фигура 4 является графическим представлением эффектов, оказываемых на доставку лекарственного средства, ее начало и профиль в случае d-амфетамина при варьирующихся концентрациях карбокси-функциональных мономеров в клеях на акриловой основе в полимерном покрытии.

Фигура 5 является графическим представлением эффектов, оказываемых на доставку лекарственного средства, ее начало и профиль в случае d-амфетамина при варьирующихся плотностях покрытия в случае клеевого покрытия на акриловой основе.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

В следующем далее описании предлагаются варианты реализации изобретения, и при описании таких вариантов реализации используют ряд терминов.

Термин «местный» или «местно» используют в настоящем документе в его обычном значении, относящемся к непосредственному контакту с анатомическими участком или площадью поверхности млекопитающего, в том числе с кожей, зубами, ногтями и слизистой оболочкой.

Термин «слизистая оболочка» в соответствии с его использованием в настоящем документе обозначает любые влажные анатомические мембрану или поверхность млекопитающего, такие как поверхности рта, щеки, влагалища, прямой кишки, носа или глаза. Подобным же образом «кожа» подразумевает включение слизистой оболочки, которая, кроме того, включает слизистую оболочку рта, щеки, носа, прямой кишки и влагалища.

Термин «трансдермальный» относится к доставке, введению или применению лекарственного средства при использовании непосредственного контакта с тканью, такой как кожа или слизистая оболочка. Такие доставка, введение или применение также известны под названиями подкожные, дермальные, трансмукозальные и трансбуккальные.

В соответствии с использованием в настоящем документе термины «смесь» или «состав» используются в настоящем документе для обозначения того, что между различными полимерами в полимерной матрице отсутствуют или по существу отсутствуют химическая реакция или сшивание (отличные от простой Н-связи). Однако сшивание для индивидуального полимерного компонента предполагается полностью попадающим в объем настоящего изобретения.

Термин «клей» обозначает вещество, неорганическое или органическое, природное или синтетическое, которое способно фиксироваться на поверхности на предполагаемом участке местного применения само по себе или функционирует в качестве клея вследствие примешивания веществ, повышающих клейкость, пластификаторов, сшивателей или других добавок. В наиболее предпочтительном варианте реализации носитель настоящего изобретения представляет собой «клей, склеивающий при надавливании», который обозначает вязкоупругий материал, который мгновенно прилипает к большинству субстратов при приложении очень незначительного давления и постоянно остается липким. Полимерная или дермальная композиция представляет собой клей, склеивающий при надавливании, в пределах значения термина, используемого в настоящем документе, если она обладает адгезионной способностью клея, склеивающего при надавливании, как такового, или функционирует в качестве клея, склеивающего при надавливании, вследствие примешивания веществ, повышающих клейкость, пластификаторов, сшивателей или других добавок.

В соответствии с использованием в настоящем документе «полимерную композицию, состоящую из двух или более полимеров» определяют как физическую смесь, состоящую, по меньшей мере, из двух полимеров, и она может включать 3 или более полимеров. Два или более полимеров могут включать описанные в настоящем документе полимеры на акриловой основе и необязательно могут включать и другие полимеры, обсуждаемые более полно далее.

Термин полимер «на акриловой основе» определяют как любой полиакрилатный, полиакриловый, акрилатный и акриловый полимер. Полимерами на акриловой основе могут являться любые из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и тому подобного, образованного из различных акриловых кислот или сложных эфиров. Полимеры на акриловой основе, подходящие для использования при реализации изобретения на практике, представляют собой полимеры, образованные из одного или нескольких мономеров в виде акриловых кислот и других сополимеризуемых мономеров. Полимеры на акриловой основе также включают сополимеры, образованные из алкилакрилатов и/или -метакрилатов и/или сополимеризуемых вторичных мономеров. Полимеры на акриловой основе, имеющие функциональные группы, описанные более полно далее, сополимеризуют вместе с функциональными мономерами.

В соответствии с использованием в настоящем документе «функциональность» в широком смысле определяют как меру типа и количества функциональных групп, которые имеет конкретный полимер на акриловой основе. Данное определение также включает полимеры на акриловой основе, не имеющие или по существу не имеющие функциональных групп.

В соответствии с использованием в настоящем документе «функциональные мономеры или группы» представляют собой мономерные элементарные звенья в полимерах на акриловой основе, которые имеют реакционноспособные химические группы, которые модифицируют полимеры на акриловой основе непосредственно или предоставляют центры для последующих реакций. Примеры функциональных групп включают карбоксильные, эпоксидные и гидроксильные группы.

В соответствии с использованием в настоящем документе «нефункциональный полимер на акриловой основе» определяют как полимер на акриловой основе, который не содержит или по существу не содержит функциональных реакционноспособных звеньев, присутствующих в акриловом полимере. В общем случае ими являются акриловые сложные эфиры, которые можно сополимеризовать совместно с другими мономерами, которые не имеют функциональных групп, такими как винилацетат.

Термин «носитель» в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает любой неводный материал, известный на современном уровне техники своей пригодностью для введения с использованием трансдермальной доставки лекарственного средства, и она включает любой полимерный материал, в котором можно солюбилизировать активный агент в комбинации или в смеси с другими ингредиентами композиции. Полимерные материалы предпочтительно включают клеи и, в частности, клеи, склеивающие при надавливании. Материал носителя обычно используют в количестве в диапазоне от приблизительно 40% до приблизительно 90%, а предпочтительно от приблизительно 50% до приблизительно 80% (мас.) при расчете на сухую массу совокупной композиции носителя.

Термин «композиция носителя» также может относиться к добавкам, улучшающим свойства, растворителям, совместным растворителям и другим типам добавок, подходящим для облегчения трансдермальной доставки лекарственного средства.

Композиции носителей настоящего изобретения также могут включать один или несколько неводных растворителей и/или совместных растворителей. Такие растворители и/или совместные растворители представляют собой те из них, которые известны на современном уровне техники, и они являются нетоксичными, фармацевтически приемлемыми веществами, предпочтительно неводными жидкостями, которые по существу не оказывают негативного воздействия на адгезионную способность или растворимость активных агентов при используемых концентрациях. Растворитель и/или совместный растворитель могут быть таковыми для активного агента или для материалов носителей или и для активного агента, и для материалов носителей.

Подходящие растворители включают летучие технологические жидкости, такие как спирты (например, метиловый, этиловый, изопропиловый спирты и метиленхлорид); кетоны (например, ацетон); ароматические углеводороды, такие как производные бензола (например, ксилолы и толуолы); низшие низкомолекулярные алканы и циклоалканы (например, гексаны, гептаны и циклогексаны) и сложные эфиры алкановых кислот (например, этилацетат, н-пропилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, изобутилизобутират, гексилацетат, 2-этилгексилацетат или бутилацетат) и их комбинации и смеси. Другие подходящие совместные растворители включают многоатомные спирты, которые включают гликоли, триолы и полиолы, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, триметиленгликоль, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль, гексиленгликоль, полиоксиэтилен, глицерин, триметилпропан, сорбит, поливинилпирролидон и тому подобное. В альтернативном варианте совместные растворители могут включать простые гликолевые эфиры, такие как простой этиленгликольмоноэтиловый эфир, сложные гликолевые эфиры, сложные эфиры простых гликолевых эфиров, такие как ацетат простого этиленгликольмоноэтилового эфира и этиленгликольдиацетат; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, минеральное масло, силиконовую жидкость, лецитин, производные ретинола и тому подобное и простые эфиры, сложные эфиры и спирты жирных кислот. Как в настоящем документе более подробно будет описываться далее, растворители или совместные растворители, используемые в соответствии с изобретением, в желательном варианте представляют собой малолетучие растворители, которые не требуют использования избыточных температур для своего испарения.

Термин «солюбилизированный» предполагает обозначение того, что в композиции носителя присутствуют однородные дисперсия или раствор активного агента на кристаллическом, молекулярном или ионном уровне, таком что кристаллы активного агента нельзя будет обнаружить при использовании микроскопа, характеризующегося увеличением 25Х. Как таковой активный агент в настоящем документе считают находящимся в композициях настоящего изобретения в «незакристаллизованной» форме.

В соответствии с использованием в настоящем изобретении «поток» определяют как подкожное впитывание лекарственных средств через кожу, и он описывается первьм законом диффузии Фика:

J=-D(dCm/dx),

где J представляет собой поток в г/см²·сек, D представляет собой коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу в см²/сек, a dCm/dx представляет собой градиент концентрации активного агента через кожу или слизистую оболочку.

В соответствии с вариантом использования в настоящем изобретении термин «терапевтически эффективный» обозначает количество активного агента, которое является достаточным для достижения желательных местных или системных эффекта или результата, таких, которые позволяют предотвратить, исцелить, продиагностировать, ослабить или лечить заболевание или состояние при местном нанесении в течение продолжительности предполагаемого использования. Необходимые количества известны в литературе или могут быть определены в соответствии с методами, известными в уровне техники, но обычно они находятся в диапазоне около 0,1-20000 мг, предпочтительно около 0,1-1000 мг и наиболее предпочтительно около 0,1-500 мг на одного взрослого человека или одно млекопитающее с массой тела, приблизительно равной 75 кг, за 24 часа.

Термин «около» и использование диапазонов, в общем случае характеризующееся употреблением или неупотреблением термина «около», обозначают то, что подразумеваемое число не ограничивается точным числом, предложенным в настоящем документе, и предположительно относится к диапазонам, по существу включаемым в процитированный диапазон, без отклонения от объема изобретения.

Термин «пользователь» или «субъект» предполагает включение всех теплокровных млекопитающих, предпочтительно людей.

Если не определено другого, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же самое значение, что и обычно понимаемое специалистом в соответствующей области, к которой изобретение относится. Несмотря на то, что в практике проведения испытаний для настоящего изобретения возможно использование любых способов и материалов, подобных или эквивалентных тем, что описываются в настоящем документе, предпочтительные материалы и способы описываются в настоящем документе.

Если обратиться к фигуре 1 как к наиболее предпочтительному варианту реализации изобретения, то можно сказать, что система трансдермальной доставки лекарственного средства 10 включает слой композиции носителя 12, содержащий активный агент. Поверхность 14 слоя клеевого носителя 12 прикрепляют к отделяющейся прокладке 15, которая предохраняет слой носителя перед использованием, но которую удаляют во время местного применения слоя носителя на коже или слизистой оболочке пользователя. Не содержащее лекарственного средства полимерное и/или клеевое покрытие 18 прикрепляют к несущей основе 20 на одной поверхности, при этом другую поверхность прикрепляют к слою носителя 12. Композит несущей основы 16 включает покрытие 18, прикрепленное к несущей основе 20, которую, как описывается далее, изготавливают или подвергают переработке отдельно от слоя носителя 12, прикрепленного к отделяющейся прокладке 15.

Слой композиции носителя 12 может включать любые полимер или клей, обычно известные в уровне техники составления композиции носителя лекарственного средства, и включать все нетоксичные природные и синтетические полимеры, известные своей пригодностью или подходящие для использования в трансдермальных системах, включающих содержащие растворители, термоплавкие и привитые клеи, и может использоваться индивидуально или в комбинациях, составах или смесях. Примеры включают полимеры на акриловой основе, полимеры на силиконовой основе, каучуки, камеди, полиизобутилены, простые поливиниловые эфиры, полиуретаны, стирольные блок-сополимеры, стирол/бутадиеновые полимеры, полиэфирамидные блок-сополимеры на основе простых эфиров, сополимеры этилена/винилацетата и клеи на основе винилацетата и биоадгезивы, предложенные в патенте США №6562363, который во всей своей полноте включается в настоящий документ путем ссылки.

Термин полимер «на силиконовой основе» предполагает взаимозаменяющее использование с терминами силоксан, полисилоксан и силиконы, используемыми в настоящем документе и известными на современном уровне техники. Полимер на силиконовой основе также может представлять собой клей, склеивающий при надавливании, при этом полисилоксановый клей получают в результате сшивания эластомера, обычно представляющего собой высокомолекулярный полидиорганосилоксан, при помощи смолы благодаря протеканию реакции конденсации в подходящем органическом растворителе с образованием трехмерной силоксановой структуры. Соотношение между количествами смолы и эластомера представляет собой критический фактор, который можно регулировать для того, чтобы промодифицировать физические свойства полисилоксановых клеев. Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology. 2nd ed., pp.508-517 (D.Satas, ed.). Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Дополнительные подробности и примеры силиконовых клеев, склеивающих при надавливании, которые являются подходящими для использования в практике данного изобретения, описываются в следующих далее патентах США №4591622; 4584355; 4585836 и 4655767, которые все во всей своей полноте включаются в настоящий документ путем ссылки. Подходящие силиконовые клеи, склеивающие при надавливании, являются коммерчески доступными и они включают силиконовые клеи, продаваемые под торговыми наименованиями BIO-PSA® в компании Dow Coming Corporation, Medical Products, Мидлэнд, Мичиган (такие как -2685, -3027, -3122, -4101, -4102, -4203, -4301, -4302, -4303, -4401, -4403, -4501, -4503, -4602, -4603 и -4919). Предпочтительными являются силиконы с введенными концевыми блокирующими группами при высоком уровне содержания полимера.

В практике предпочтительных вариантов реализации изобретения полимером на акриловой основе могут являться любые из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и тому подобного, образованных из различных акриловых кислот. В таких предпочтительных вариантах реализации полимер на акриловой основе составляет около 2-95% от совокупной сухой массы композиции носителя, предпочтительно около 2-90% и более предпочтительно около 2-85%, где количество полимера на акриловой основе зависит от количества и типа использованного лекарственного средства.

Полимеры на акриловой основе, используемые в изобретении, представляют собой полимеры, полученные из одного или нескольких мономеров в виде акриловых кислот и других сополимеризуемых мономеров. Акрилатные полимеры также включают сополимеры, образованные из алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризуемых вторичных мономеров или мономеров, имеющих функциональные группы. В результате варьирования количества каждого типа добавленного мономера можно изменять когезионную способность получающегося в результате акрилатного полимера, как это известно на современном уровне техники. В общем случае акрилатный полимер образован, по меньшей мере, из 50% (мас.) акрилатного или алкилакрилатного мономера, из 0-20% функционального мономера, сополимеризуемого с акрилатом, и 0-40% других мономеров.

Акрилатные мономеры, которые можно использовать, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат и тридецилметакрилат.

Функциональные мономеры, сополимеризуемые совместно с вышеупомянутыми алкилакрилатами или -метакрилатами, которые можно использовать, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, трет-бутиламиноэтилакрилат, трет-бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат и метоксиэтилметакрилат.

Подходящие полимеры на акриловой основе также могут представлять собой клеи, склеивающие при надавливании, которые являются коммерчески доступными и включают клеи на акриловой основе, продаваемые под торговыми наименованиями Duro-Tak® в компании National Starch and Chemical Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси (такие как 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085 и -9088). Другие подходящие клеи на акриловой основе включают HRJ 4483, 10127 и 11588, продаваемые в компании Schenectady International, Inc., Скенектади, Нью-Йорк, и те, которые продаются в компании Monsanto; Сент-Луис, Миссури под торговьми наименованиями Gelva® Multipolymer Solution (такие как 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 и 3235).

Композиция носителя может включать смеси полимеров на акриловой основе, полимеров на силиконовой основе и каучуков, составляемые с учетом их неодинаковых параметров растворимости, присутствующие индивидуально или в комбинации с другими полимерами, например поливинилпирролидоном, как более полно описывается в патентах США №5474783; 5656286; 5958446; 6024976; 6221383 и 6235306, которые во всей своей полноте включаются в настоящий документ. Количество каждого полимера выбирают в целях регулирования концентрации насыщения лекарственного средства в системе с несколькими полимерами и получения в результате желательной скорости доставки лекарственного средства из системы через кожу или слизистую оболочку.

Также предусматриваются и комбинации полимеров на акриловой основе, составленные с учетом их функциональных групп. Полимерами на акриловой основе, имеющими функциональные группы, являются сополимеры или терполимеры, которые в дополнение к нефункциональным мономерным элементарным звеньям содержат дополнительные мономерные элементарные звенья, имеющие свободные функциональные группы. Мономеры могут быть монофункциональными или полифункциональными. Данные функциональные группы включают карбоксильные группы, гидроксигруппы, аминогруппы, амидогруппы, эпоксигруппы и тому подобное. Предпочтительными функциональными группами являются карбоксильные группы и гидроксигруппы. Предпочтительные карбоксильные функциональные мономеры включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту и кротоновую кислоту. Предпочтительные гидрокси-функциональные мономеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, гидроксиметилакрилат, гидроксиметилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксибутилакрилат, гидроксибутилметакрилат, гидроксиамилакрилат, гидроксиамилметакрилат, гидроксигексилакрилат, гидроксигексилметакрилат. Нефункциональные полимеры на акриловой основе могут включать любой полимер на акриловой основе, не имеющий или по существу не имеющий свободных функциональных групп. Полимер на акриловой основе может включать гомополимеры, сополимеры и терполимеры. Мономеры, используемые для получения полимеров, могут включать сложные эфиры акриловой или метакриловой кислот, такие как метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, амилакрилат, бутилакрилат, 2-этилбутилакрилат, гексилакрилат, гептилакрилат, октилакрилат, нонилакрилат, 2-этилгексилакрилат, децилакрилат, додецилакрилат, тридецилакрилат, глицидилакрилат и соответствующие сложные эфиры метакриловой кислоты.

Как полимер на акриловой основе, по существу не имеющий функциональных групп, так и полимеры на акриловой основе, имеющие функциональные группы, при необходимости могут включать и дополнительные модифицирующие мономеры. Эти модифицирующие мономеры могут включать любой мыслимый мономер, который способен подвергаться винильной полимеризации. Например, включение стирольных мономеров можно использовать для увеличения температуры стеклования, иногда используют для улучшения когезионной прочности. Сополимеризацию винилацетатных мономеров совместно со сложными эфирами акриловой кислоты также используют для получения полимеров на акриловой основе. Для получения подходящих полимеров на акриловой основе со сложными эфирами акриловой кислоты и винилацетатом также можно сополимеризовать и этилен.

Например, для достижения одинакового эффекта, необходимого для получения растворимости и создания потока, композиция будет требовать использования меньшего количества функционального акрилового полимера, который имеет 20% (мас.) функциональных групп, в противоположность полимеру, который имеет 0,5% (мас.) функциональных групп. В широком смысле количество функционального акрилового полимера в общем случае находится в диапазоне около 1-99% (мас.), предпочтительно около 5-95% (мас.), более предпочтительно около 20-75% (мас.), еще более предпочтительно около 30-65% (мас.) при расчете на общее содержание полимера в трансдермальной композиции. Количество нефункционального акрилового полимера или акрилового полимера, имеющего функциональные группы, который не обладает большим сродством к лекарственному средству, находится в диапазоне около 99-1% (мас.), предпочтительно около 95-5% (мас.), более предпочтительно около 75-20% (мас.), а еще более предпочтительно около 30-65% (мас.) при расчете на совокупное содержание полимера в композиции.

Дополнительные подробности и примеры в отношении клеев на акриловой основе, функциональных мономеров и полимеров, которые не имеют функциональных групп, и которые являются подходящими в практике изобретения, описываются в работах Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.396-456 (D.Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, N.Y. (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering, Vol.1, 2nd ed., pp.234-268, John Wiley & Sons, (1984); патент США №4390520 и патент США №4994267, которые во всей своей полноте включаются в настоящий документ путем ссылки.

Требуемые пропорции используемых полимеров на акриловой основе или других полимеров в общем случае зависят от конкретного лекарственного средства, желательной скорости его доставки и желательной продолжительности доставки лекарственного средства. В общем случае пропорции полимеров на акриловой основе также зависят от уровня содержания элементарных звеньев функциональных мономеров в функциональном акриловом полимере.

Если композиция носителя лекарственного средства предполагается для функционирования в качестве поверхностного слоя, то есть слоя, который вступает в контакт с участком местного применения, как это изображается на фигуре 1, то тогда предпочтительно, чтобы композиция носителя включала клей, склеивающий при надавливании, или биоадгезив.

В трансдермальных системах согласно изобретению композицию носителя лекарственного средства разрабатывают для сведения к минимуму или предотвращения потерь лекарственного средства и/или других желательных летучих компонентов, таких как гидрофильные добавки, улучшающие проникновение, в композициях, содержащих технологические растворители, а также для предоставления возможности селективного модулирования скоростей, начала и профилей доставки лекарственного средства в случае использования в комбинации с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы.

Сведение к минимуму или предотвращение потерь лекарственного средства является в особенности желательным при проведении доставки учетных веществ. В случае лекарственных средств, которые характеризуются относительно низкими температурами кипения или плавления, таких как лекарственные средства, которые являются жидкостью при комнатной температуре или вблизи нее, или являются легко испаряющимися и/или разлагающимися во время изготовления системы трансдермальной доставки, во время переработки можно обнаружить потери лекарственного средства. Это в особенности относится к случаю учетных веществ, для которых органы государственного регулирования, такие как FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), требуют ведения учета любых потерь учетного вещества. Конкретные лекарственные средства, которые являются подходящими для использования в настоящем изобретении, включают низкомолекулярные лекарственные средства. В соответствии с настоящим изобретением возможно использование любого лекарственного средства, которое является жидкостью при или приблизительно при комнатной температуре. В соответствии с использованием в настоящем документе термин «низкомолекулярный» определяют как включающий любое лекарственное средство и его эквивалентные формы, которые характеризуются температурой плавления, такой что оно существует в виде жидкости при или приблизительно при комнатных температурах. Данный термин включает низкомолекулярные лекарственные средства, характеризующиеся молекулярной массой, меньшей около 300 дальтонов. Лекарственное средство, которое характеризуется низкой молекулярной массой и является жидкостью при или приблизительно при комнатных температурах, в общем случае находится в своей форме свободного основания или свободной кислоты и как таковое включается в содержание данного термина. Лекарственные средства, подходящие для использования в практике изобретения, включают амфетамин, d-амфетамин, метафетам, прилокаин, бензокаин, бутакаин, бутамбен, бутаниликаин, кортикаин, лидокаин, мемантин, пилокарпин, циклобензаприн, пароксетин, флуоксетин, дулоксетин, имипрамин, деципрамин, доксеприн, нортриптилен, протриптилен, бупропион, азеластин, хлорфенамин, бизопролол, фенирамин, альпразолам, каптоприл, клонидин, клоназепам, эналаприл, рамиприл, галоперидол, кетопрофен, лоратадин, метимазол (анти-гипертироид), метилфенидат, метилтестостерон, никотин, нитроглицерин, прамипексол, ропинирол, гидроморфон, селегилин (депренил и L-депренил), скополамин, тестостерон, метамфетамин и фентермин. Для достижения желательного терапевтического эффекта может оказаться желательным использование определенных лекарственных средств, таких как метилфенидат, d-амфетамин, метамфетамин и фентермин, в их основной форме. Трансдермальную доставку d-амфетаминового основания предпочтительно используют для лечения синдромов дефицита внимания и гиперактивности и подавления аппетита. Для лечения синдромов дефицита внимания и гиперактивности и подавления аппетита предпочтительно используют трансдермальную доставку комбинации d-амфетаминового основания и 1-амфетаминового основания. Для лечения синдромов дефицита внимания и гиперактивности и подавления аппетита предпочтительно используют трансдермальную доставку комбинации d-амфетаминового основания и l-амфетаминового основания, где соотношение количеств d и l у амфетаминового основания находится в диапазоне около 1:1-4:1. Для лечения синдромов дефицита внимания и гиперактивности и подавления аппетита предпочтительно используют трансдермальную доставку комбинации d-амфетаминового основания и l-амфетаминового основания, где соотношение количеств d и l у амфетаминового основания находится в диапазоне около 3:1-4:1.

В настоящем изобретении возможно использование лекарственного средства любой молекулярной массы и его эквивалентных форм при том условии, что такие лекарственные средства не будут по существу нестойкими или не будут по существу испаряться или отгоняться при температурах растворителей обычно известных своей пригодностью или используемых в уровне техники, и отгоняемых в процессе изготовления, которые находятся в диапазоне от 160°F до 250°F, в силу своих собственных свойств или вследствие своих относительных летучести или реакционной способности по отношению к другим компонентам носителя. В определенных других вариантах реализации предпочтительное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, которое является гидрофильным и не является относительно летучим или реакционноспособным по отношению к другим компонентам носителя, но которые включают в композицию носителя вместе с определенными совместными растворителями или добавками, улучшающими свойства, предпочтительными для использования вместе с такими лекарственными средствами, которые из-за своих собственных свойств или вследствие их относительных летучести или реакционной способности по отношению к другим компонентам носителя будут по существу нестойкими или будут по существу испаряться или отгоняться при температурах растворителей, известных своей пригодностью или используемых в уровне техники, удаляемых во время процесса изготовления.

Лекарственные средства и их смеси могут присутствовать в композиции в различных формах в зависимости от того, какая из них приведет к получению оптимальных характеристик доставки. Таким образом, лекарственное средство может присутствовать в форме свободного основания или в форме солей, сложных эфиров или любых других фармакологически приемлемых производных или в виде пролекарств, компонентов молекулярных комплексов или в виде их комбинаций.

В настоящем изобретении возможно использование любого лекарственного средства, подходящего для трансдермального введения способами, известным в уровне техники, и способами настоящего изобретения, и, кроме того, включает такие активные агенты, которые могут впоследствии реализоваться в качестве лекарств и являются подходящими для доставки в соответствии с настоящим изобретением. Данные лекарственные средства включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: те категории и виды лекарственных средств, которые приведены на страницах от ther-1 до ther-28, Merck Index, 12th Edition Merck and Co. Rahway, N.J. (1999). Данная ссылка во всей своей полноте включается в настоящий документ путем ссылки. Примеры лекарственных средств, которые можно вводить при использовании новой системы дермальной доставки лекарственного средства, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим.

1. Стимуляторы и агенты, воздействующие на центральную нервную систему, такие как декстроамфетамин, амфетамин, метамфетамин, D-амфетамин, L-амфетамин, фентермин, метилфенидат, их комбинации с никотином и их комбинации.

2. Болеутоляющие средства и/или средства борьбы с мигренью, такие как ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, бупренорфин, кодеин, фентанил, лизурид, производные салициловой кислоты и суматриптан.

3. Препараты андрогенного действия, такие как флуоксиместерон, метилтестостерон, оксиместерон, оксиметолон, тестостерон и производные тестостерона.

4. Анестетики, такие как бензокаин, бупивикаин, кокаин, дибукаин, диклонин, этидокаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, прокаин и тетракаин.

5. Аноретики, такие как фенфлурамин, мазиндол и фентермин.

6. Бактерицидные средства (антибиотики), в том числе аминогликозиды, β-лактамы, цефамицины, макролиды, пенициллины, полипептиды и тетрациклины.

7. Противоопухолевые препараты, такие как аминолевулиновая кислота и тамоксифен.

8. Холинолитики, такие как атропин, эукатропин и скополамин.

9. Противодиабетические средства, такие как глипизид, глибурид, глипинамид и инсулины.

10. Противогрибковые средства, такие как клортримазол, кетоконазол, миконазол, нистатин и триацетин.

11. Противовоспалительные средства и/или препараты кортикоидного действия, такие как беклометазон, бетаметазон, дипропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, кортикостерон, кортизон, деоксикортокостерон и ацетат деоксикортокостерона, диклофенак, фенопрофен, флуцинолон, флудрокортизон, флуоцинонид, флурадренолид, флурбипрофен, хальцинонид, гидрокортизон, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксаметацин, оксифенбутазон, пироксикам, преднизолон, преднизон, супрофен и триамцинолонацетонид.

12. Противомалярийные средства, такие как пириметамин.

13. Средства борьбы с болезнями Паркинсона и/или Альцгеймера, такие как бромокриптин, 1-гидрокситакрин, леводопа, лезаридперголид, прамипексол, ропинирол, физостигимин, селегилин (депренил и L-депренил), гидрохлорид такрина и терурид.

14. Антипсихотические и/или успокаивающие средства, такие как ацетофеназин, азапироны, бромперидол, хлорпроэтазин, хлорпромазин, флуоксетин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, мезоридазин, молиндон, ондансетрон, перфеназин, пиперацетазин, тиопропазат, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин и трифлупромазин.

15. Противоязвенные препараты, такие как энпростил и мизопростол.

16. Противовирусные средства, такие как ацикловир, римантадин и видарабин.

17. Анксиолитические средства, такие как буспирон, бензодиазепины, такие как альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, оксазолам, празепам и триазолам.

18. Лекарственные препараты с действием β-адренергического агониста, такие как альбутерол, карбутерол, фенотерол, метапротеренол, римитерол, квинтеренол, салмефамол, сотеренол, тратоквинол, тербуталин и тербутерол.

19. Бронхолитические средства, такие как производные эфедрина, в том числе эпинифрин и изпротеренол, и теофиллин.

20. Кардиоактивные средства, такие как атенолол, бензидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, кальцитонин, каптоприл, хлоротиазид, клонидин, добутамин, допамин, дилтиазем, эналаприл, эналаприлат, галлопамил, индометацин, динитрат и мононитрат изосорбида, никардипин, нифедипин, нитроглицерин, папаверин, празосин, прокаинамид, пропранолол, простагландин Е1, сульфат квинидина, тимолол и верапамил.

21. Препараты с действием α-адренергического агониста, такие как фенилпропаноламин.

22. Холинэргические средства, такие как ацетилхолин, ареколин, бетанхол, карбахол, холин, метаколин, мускарин и пилокарпин.

23. Эстрогены, такие как сопряженные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, этерифицированные эстрогены, 17β-эстрадиол, бензоат эстрадиола, валерат 17β-эстрадиола, 17β-ципионат эстрадиола, эстриол, эстрон, эстропипат, 17β-этинилэстрадиол и местранол.

24. Мышечные релаксанты, такие как баклофен.

25. Препараты с действием антагониста наркотических анальгетиков, такие как налмфен и налоксон.

26. Гестагенные средства, такие как хлормадинон и ацетат хлормадинона, демегестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинилэстренол, этистерон, этинодиол и диацетат этинодиола, гестоден, 17α-гидроксипрогестерон, капронат гидроксигестерона, медроксипрогестерон и ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, меленгестрол, норэтиндрон и ацетат норэтидрона, норэтинодрел, норгестерон, норгестрел, 19-норпрогестерон, прогестерон, промегестон и их сложные эфиры. В некоторых сферах применения предпочитаются формы свободных оснований лекарственных средств, которые обладают более значительным сродством к кислотной (карбоксильной) функциональной группе в карбоксильном функциональном полимере на акриловой основе.

Для большинства лекарственных средств их прохождение через кожу или слизистую оболочку будет стадией доставки, лимитирующей скорость. Таким образом, количество лекарственного средства и скорость высвобождения обычно выбирают таким образом, чтобы обеспечить прохождение доставки, характеризующееся временной зависимостью псевдонулевого порядка в течение продолжительного периода времени. Минимальное количество лекарственного средства в системе выбирают, исходя из количества лекарственного средства, которое проходит через кожу или слизистую оболочку на протяжении временного промежутка, в течение которого приспособление должно обеспечить подачу терапевтически эффективного количества. В общем случае количество лекарственного средства в трансдермальной системе может варьироваться в диапазоне около 0,1-40% (мас.), предпочтительно около 0,5-30% (мас.), а оптимально около 1-20% при расчете массовых процентов общую сухую массу композиции агент-носитель.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения изобретатели обнаружили, что в результате раздельных получения и переработки композиции носителя лекарственного средства и полимерного покрытия обеспечивается достижение большей гибкости при изготовлении трансдермального приспособления с использованием технологических растворителей или клеев, содержащих растворитель. Такие растворители обычно представляют собой летучие неводные жидкости, и их используют для совместных солюбилизации или растворения активного агента и полимеров с получением композиции, которую можно легче перерабатывать до получения трансдермальной системы такой, что получают в результате нанесения покрытия или отливки. Типичными жидкостями являются летучие полярные и неполярные органические жидкости, такие как низшие низкомолекулярные алканолы (например, изопропанол и этанол), ароматика, такая как производные бензолы (например, ксилол и толуол), низшие низкомолекулярные алканы и циклоалканы (например, гексан, гептан и циклогексан) и сложные эфиры алкановых кислот, такие как этил- или бутилацетат. Такие растворители иногда добавляют к композиции носителя (также называемые совместными растворителями), и они обычно присутствуют в коммерчески доступных клеях, как это известно в уровне техники получения трансдермальных систем. Композиция носителя лекарственного средства после изготовления должна по существу не содержать остаточных растворителей, предпочтительно содержать менее 0,5% остаточных растворителей, а более предпочтительно 0,2% или менее.

Для того чтобы свести к минимуму потери желательных компонентов при изготовлении трансдермальной системы в соответствии с изобретением, сводят к минимуму или существенно уменьшают количество технологических растворителей, обычно необходимых для солюбилизации лекарственного средства или полимера до получения желательной композиции (и достижения других параметров конструкции и эксплуатационных характеристик для трансдермальной системы). В данном отношении композицию носителя лекарственного средства можно получать при наличии большего количества твердой фазы по сравнению с количеством растворителей и при этом изготавливать все еще простым и эффективным с точки зрения затрат способом. В результате увеличения уровня содержания твердой фазы возможно использование относительно небольшого количества летучего растворителя, такого как этилацетат. Это будет в значительной мере уменьшать время высушивания и потребность в воздействии на композицию носителя повышенных температур и поэтому сводить к минимуму возможности потерь желательных летучих компонентов, таких как лекарственное средство. Это, в свою очередь, приводит к получению композиции носителя, в которой количество лекарственного средства, необходимое для достижения желательных скорости и профиля проникновения, можно значительно уменьшить по сравнению с тем количеством, которое в другом случае было бы необходимо или которое было бы невозможно надлежащим образом загрузить, поскольку потери такого лекарственного средства сведены к минимуму.

Что касается акриловых и силиконовых полимеров, то это относится к содержанию мономеров или смолы/полимера в них соответственно. Для типичных композиций носителей уровень содержания совокупной твердой фазы в них ограничивают величиной в диапазоне около 40-50%, что желательно или необходимо для обеспечения наличия достаточного количества растворителей для солюбилизации достаточного количества активного агента и/или твердой фазы в них, а также придания достаточной адгезионной и когезионной способности при получении системы трансдермальной доставки. Однако такие композиции требуют удаления значительного количества растворителя. Поэтому агент-носитель, соответствующий изобретению, получают при уровне содержания твердой фазы в диапазоне около 50-98% от общей массы композиции носителя или более предпочтительно в диапазоне около 65-85%.

В предпочтительных вариантах реализации при использовании как акриловых, так и силиконовых клеев уровень содержания твердой фазы и количество клея на силиконовой основе можно увеличить до величин в диапазонах около 70-80% и 60-80% мас. соответственно, при том, что количество акрилового клея можно уменьшить до величины в диапазоне около 1-15% мас. на сухой общий вес композиции носителя. Предпочтительным является использование акрилового клея как части композиции носителя, в особенности совместно с силиконовыми клеями, что объясняется его способностью солюбилизировать и удерживать лекарственное средство и все еще обеспечивать наличие адгезионной способности для фиксации на других пленках/прослойках трансдермальной системы и коже или слизистой оболочке. Для сохранения такими акриловыми клеями своего желательного эффекта выраженное в процентах количество твердой фазы в них не должно превышать значение, большее приблизительно 40% при использовании в описанных пониженных диапазонах. В случае индивидуального использования или использования в смесях процентное содержание твердой фазы в таких акриловых клеях будет необходимо существенно увеличить.

Количество лекарственного средства, обычно теряемое во время переработки, при удалении из композиции носителя растворителей, может достигать 20% и даже 40% или более в зависимости от функциональности или введения концевых блокирующих групп у клеев или вследствие относительных летучести или реакционной способности лекарственного средства по отношению к другим компонентам носителя. Как результат величины массы относительно толстого покрытия у композиций носителя для введения требуемого количества лекарственного средства и придания адгезионной/когезионной способности при получении желательного конечного продукта после высушивания, процесс изготовления требовал использования относительно продолжительного воздействия повышенных температур для существенного удаления растворителей. Дополнительным преимуществом изобретения является способность увеличения технологических скоростей во время изготовления, поскольку могут быть уменьшены плотность покрытия у композиции носителя и/или концентрация лекарственного средства. Например, типичные композиции носителей, полученные при использовании полимеров на акриловой основе или смеси полимеров в случае приспособления для трансдермальной доставки, для достижения желательных загрузки лекарственного средства и адгезионной способности требуют использования плотностей покрытий, равных приблизительно 10 мг/см². В настоящем изобретении плотность покрытия у композиции носителя при доставке, по меньшей мере, одного лекарственного средства при подобном потоке можно уменьшить до приблизительно 5 мг/см² или до приблизительно половины от плотности покрытия у систем предшествующего уровня техники.

Соответствующую изобретению композицию агент-носитель, характеризующуюся значительно более высокими уровнями содержания твердой фазы и более низкими уровнями содержания растворителя и подходящую для нанесения в виде покрытия на несущую основу или отделяющуюся прокладку при пониженной плотности покрытия, можно подвергать более быстрой переработке или переработке при пониженном воздействии повышенных температур для того, чтобы свести к минимуму или предотвратить потерю лекарственного средства или других желательных компонентов, таких как гидрофильные добавки, улучшающие свойства, но она все еще не может обеспечить наличия других параметров конструкции и эксплуатационных характеристик, необходимых для получения приспособления для трансдермальной доставки. Увеличение процентного содержания твердой фазы приводит к увеличению «жесткости» носителя, что может оказать негативное воздействие на адгезионную и когезионную способность, необходимые для функционирования в качестве клея, склеивающего при надавливании, при местном применении. В дополнение к этому, увеличение процентного содержания твердой фазы может привести к уменьшению способности носителя надлежащим образом солюбилизировать и удерживать лекарственное средство, что будет оказывать дополнительное негативное воздействие на характеристики склеивания при надавливании, а также на скорость или профиль контролируемой доставки.

В соответствии с этим композиция носителя изобретения не может надлежащим образом обеспечить получения контролируемых доставки, ее начала или профиля для лекарственного средства или необходимой адгезионной или когезионной способности, подходящих для использования ее как таковой в качестве трансдермального приспособления до объединения с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку.

Полимерное покрытие 18 может содержать один или несколько полимеров или клеев, описанных в связи с композицией носителя лекарственного средства, в общем случае при повышенном процентном содержании твердой фазы, но она не может содержать активного агента во время воздействия на него повышенных температур для удаления растворителя перед прикреплением к композиции носителя лекарственного средства. Предпочтительными являются нефункциональные клеи на акриловой основе. Полимерное покрытие располагают либо на несущей основе, либо на отделяющейся прокладке, и в общем случае добиваясь толщины в диапазоне около 2,5-15 мг/см².

Как только произойдет прикрепление к композиции носителя, он начинает абсорбировать или притягивать и удерживать определенные количества лекарственного средства из композиции носителя лекарственного средства, а впоследствии высвобождать лекарственное средство во время местного применения трансдермальной системы. Данный способ, кроме того, делает возможным потенциально более высокую загрузку лекарственного средства в композицию носителя тогда, когда это будет желательно или необходимо, например, для доставки терапевтически эффективных количеств в течение продолжительного периода доставки, поскольку избыточное лекарственное средство будет абсорбироваться и отводиться, тем самым позволяя композиции носителя сохранять свою желательную адгезионную способность при обеспечении достижения желательных скорости и профиля проникновения.

Кроме того, полимерное покрытие можно получить таким, что оно обеспечивает селективный контроль желательных скорости, начала и профиля доставки лекарственного средства, путем варьирования ряда других физических характеристик. Как продемонстрировано в примерах, использующих клеевое покрытие на акриловой основе, скорость доставки, начало доставки (время задержки) и профиль доставки амфетаминового основания из трансдермальной системы можно селективно модулировать при использовании одного или нескольких способов в виде (а) увеличения или уменьшения толщины или плотности покрытия на 1 см² (при нанесении на несущую основу или отделяющуюся прокладку системы), (b) манипулирования звеном или функциональностью и (с) манипулирования составом и/или соотношениями мономеров в случае не содержащего лекарственного средства на акриловой основе.

Несмотря на то, что для использования в качестве покрытия, не содержащего лекарственного средства, предпочтительными являются один или несколько клеев на акриловой основе, возможно использование и других полимеров, индивидуально или в комбинации, при том условии, что такие полимеры будут обладать способностью (а) включать и удерживать лекарственное средство из композиции носителя, содержащей лекарственное средство, после изготовления, (b) сохранять контакт/адгезию по отношению как к композиции носителя, так и либо к пленке/прослойке несущей основы, либо к отделяющейся прокладке, предпочтительно без использования дополнительных клеев, (с) не вызывать разложения или возникновения препятствий для реализации стойкости лекарственного средства и (d) обеспечивать высвобождение или доставку лекарственного средства до кожи или слизистой оболочки после местного нанесения трансдермальной системы.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, соответствующем изобретению и продемонстрированном на фигуре 1, около 10-30%, более предпочтительно около 10-20% лекарственного средства, в особенности более предпочтительно амфетамина или его энантиомера, более предпочтительно d-амфетамина или рацемической смеси при соотношении 3:1 между d- и l- включают в композицию носителя в виде клея, склеивающего при надавливании. При этом композиция носителя содержит смесь (а) акриловый клей, содержащий растворитель, характеризующийся процентной концентрацией твердой фазы в диапазоне около 30-50%, предпочтительно заполимеризованный совместно с нефункциональными мономерами, в количестве около 60-80%, более предпочтительно около 70-80% и (b) клей на силиконовой основе, характеризующийся процентной концентрацией твердой фазы около 60-90%, более предпочтительно около 60-80%, которую прикрепляют к не содержащему лекарственного средства акриловому покрытию, которое представляет собой клей и характеризуется процентной концентрацией твердой фазы около 30-50%, предпочтительно заполимеризованный совместно с нефункциональными и/или карбокси-функциональными мономерами, в количестве около 3-15%, более предпочтительно около 3-10%, где описанные количества получают при расчете на общую сухую массу композиции носителя. Из такой системы доставка лекарственного средства является желательной при скорости в диапазоне около 0,1-10 мг/см², более предпочтительно около 0,1-0,6 мг/см² для доставки около 2-50 мг за 24 часа.

В определенных вариантах реализации изобретения либо в композицию носителя, либо в полимерное покрытие, либо и в композицию носителя, и в полимерное покрытие можно включать добавку, улучшающую свойства. Термин «добавки, улучшающие свойства» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к веществам, используемым для улучшения проникновения и/или ускорения доставки активного агента через кожу или слизистую оболочку, и включает одноатомные спирты, такие как этиловый, изопропиловый, бутиловый и бензиловый спирты; двухатомные спирты, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль или пропиленгликоль, дипропиленгликоль и триметиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит и полиэтиленгликоль, которые улучшают растворимость лекарственного средства; простые эфиры, полученные из полиэтиленгликоля и алифатических спиртов (таких как цетиловый, лауриловый, олеиловый и стеариловый), в том числе простой полиоксиэтилен (4) лауриловый эфир, простой полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир и простой полиэксиэтилен (10) олеиловый эфир, коммерчески доступные под торговыми наименованиями BRIJ® 30, 93 и 97 в компании ICI Americas, Inc. и BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 и 721; растительные, животные и рыбьи жиры и масла, такие как хлопковое, кукурузное, сафлоровое, оливковое и касторовое масла, сквален и ланолин; сложные эфиры жирных кислот, такие как пропилолеат, децилолеат, изопропилпальмитат, гликольпальмитат, гликольлаурат, додецилмиристат, изопропилмиристат и гликольстеарат, которые улучшают диффундируемость лекарственного средства; спирты жирных кислот, такие как олеиловый спирт и его производные; амиды жирных кислот, такие как олеоамид и его производные; мочевину и производные мочевины, такие как аллантоин, которые оказывают влияние на способность кератина удерживать влагу; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, которые оказывают влияние на проникновение через кератин; салициловую кислоту, которая размягчает кератин; аминокислоты, которые являются добавками, способствующими проникновению; бензилникотинат, который является добавкой, раскрывающей волосяные фолликулы, и алифатические поверхностно-активные вещества с повышенной молекулярной массой, такие как соли лаурилсульфаты, которые изменяют поверхностное состояние для кожи и введенных лекарственных средств, и сложные эфиры сорбита и ангидрид сорбита, такие как полисорбат 20, коммерчески доступный под торговым наименованием Tween® 20 от компании ICI Americas, Inc., а также другие полисорбаты, такие как 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 и 85. Другие подходящие добавки, улучшающие свойства, включают олеиновую и линолевую кислоты, триацетин, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферолацетат, токофериллинолеат. Если в трансдермальную систему включают добавки, улучшающие свойства, то количество обычно доходит вплоть около 30%, предпочтительно находится в диапазоне около 0,1-15% (мас.) при расчете на сухую массу совокупной композиции носителя.

Улучшающие свойства добавки, предпочтительные для использования в композиции носителя лекарственного средства и полимерном покрытии, различаются вследствие различия в условиях их переработки. Улучшающие свойства добавки, подходящие для использования вместе с полимерным покрытием, представляют собой добавки, характеризующиеся достаточно высокими температурами кипения или меньшей реакционной способностью летучего компонента в покрытии, что позволяет им противостоять продолжительному воздействию повышенных температур переработки, используемых для отгонки растворителей, содержащихся в нем, и они включают одновалентные, насыщенные и ненасыщенные алифатические и циклоалифатические спирты, содержащие от 6 до 12 атомов углерода, такие как циклогексанол, лауриловый спирт и тому подобное; алифатические и циклоалифатические углеводороды, такие как минеральные масла; циклоалифатические и ароматические альдегиды и кетоны, такие как циклогексанон; N,N-ди(низший алкил)ацетамиды, такие как N,N-диэтилацетамид, N,N-диметилацетамид, N-(2-гидроксиэтил)ацетамид и тому подобное; алифатические и циклоалифатические сложные эфиры, такие как изопропилмиристат и лаурицидин; N,N-ди(низший алкил)сульфоксиды, такие как децилметилсульфоксид; эфирные масла; нитрованные алифатические и циклоалифатические углеводороды, такие как N-метил-2-пирролидон, азон; салицилаты, полиалкиленгликольсиликаты; алифатические кислоты, такие как олеиновая кислота и лауриновая кислота, терпены, такие как цинеол, поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, силоксаны, такие как гексаметилсилоксан; полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли и полиэфирполиолы на основе простых эфиров, эпоксидированные льняные масла, простые жидкие сложные эфиры и тому подобное, индивидуально или в комбинации.

С другой стороны, добавки, улучшающие свойства, подходящие для использования вместе с композицией носителя лекарственного средства, представляют собой те из них, которые характеризуются пониженными температурами кипения или повышенными относительными летучестью или реакционной способностью в композиции носителя, поскольку воздействие повышенных температур переработки уменьшается, а поэтому уменьшаются и их потери, подобные потерям лекарственных средств. Такие добавки, улучшающие свойства, хорошо известны в уровне техники, а примеры включают спирты, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, м-пирол, олеаты и лаураты, при этом предпочтительным является пропиленгликоль.

В дополнение к добавкам, улучшающим свойства, также возможно включение и различных фармацевтически приемлемых добавок и инертных наполнителей, доступных для специалистов в данной области. Данные добавки включают вещества, повышающие клейкость, такие как алифатические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды, ароматические углеводороды, замещенные ароматические углеводороды, гидрированные сложные эфиры, политерпены, силиконовую жидкость, минеральное масло и гидрированные экстракционные канифоли. Дополнительные добавки включают связующие, такие как лецитин, который «связывает» другие ингредиенты, или реологические добавки (загустители), содержащие силикон, такие как пирогенный диоксид кремния, песок марки «чистый для анализа», осажденный диоксид кремния, аморфный диоксид кремния, коллоидальный диоксид кремния, плавленый кварц, силикагель, кварц и частицы кремнийсодержащих материалов, коммерчески доступных под наименованиями Syloid®, Cabosil®, Aerosil® и Whitelite®, для целей улучшения однородной консистенции или непрерывной фазы композиции или покрытия. Другие добавки и инертные наполнители включают разбавители, стабилизаторы, наполнители, глины, буферные вещества, биоциды, увлажнители, добавки, противодействующие раздражению, антиоксиданты, консерванты, пластификаторы, сшиватели, ароматизаторы, красители, пигменты и тому подобное. Такие вещества могут присутствовать в любом количестве, достаточном для придания композиции или покрытию желательных свойств. Такие добавки или инертные наполнители обычно используют в количествах, доходящих вплоть до 25%, а предпочтительно находящихся в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% (мас.) при расчете на общую сухую массу композиции носителя.

Кроме того, трансдермальная система 10 использует отделяющиеся прокладки или удаляемые/отслаиваемые покрытия и несущие основы, предохраняющие и/или фиксирующие систему или ее компоненты во время изготовления, как это описывается в настоящем документе, или впоследствии и делающие возможными обращение с ней и ее транспортирование.

Отделяющаяся прокладка обычно является непроницаемой и герметичной и должна быть совместимой с конкретными полимерами или активными агентами для того, чтобы не оказывать помех конечным нанесению и терапевтическому эффекту композиции. Некоторые подходящие материалы, которые для получения отделяющейся прокладки можно использовать индивидуально, в комбинации, в виде ламинатов, пленок или в виде продуктов совместной экструзии, хорошо известны на современном уровне техники. Если отделяющаяся прокладка состоит из материала, который обычно легко не удаляется (то есть легко не освобождается или не отделяется от покрытия или композиции, к которым он прикреплен), например, бумаги, то при использовании любых обычных способов на поверхность можно будет нанести отделяющийся материал, такой как силикон, Teflon® и тому подобное. Предпочтительные отделяющиеся прокладки представляют собой пленки, коммерчески доступные в компании DuPont, Уилмингтон, Делавэр под торговыми наименованиями Mylar®, и пленки с нанесенным покрытием из фторполимера (силикона), коммерчески доступные в компании Rexam Release, Оук-Брук, Иллинойс под торговыми наименованиями FL2000® и MRL2000® и в компании 3М Corporation, Сент-Пол, Миннесота, продаваемые под торговыми наименованиями ScotchPak®, такие как 1022.

Несущая основа обычно является влагонепроницаемой и гибкой, но она должна быть совместимой с конкретными используемыми полимерами или активными агентами для того, чтобы не оказывать помех нанесению и терапевтическому эффекту композиции. Некоторые подходящие материалы, которые можно использовать индивидуально, в комбинации, в виде ламинатов, пленок или в виде продуктов совместной экструзии для получения слоя несущей основы 20, хорошо известны в уровне техники и включают пленки или листы из полиэтилена, сложного полиэфира, полипропилена, полиуретана, полиолефина, поливинилового спирта, поливинилхлорида, поливинилидена, полиамида, винилацетатных смол, BAREX®, сополимеров этилена/винилацетата, сополимеров этилена/этилакрилата, их пленки или листы, подвергнутые осаждению металла из паровой фазы, листы или пленки каучука, листы или пленки вспененной синтетической смолы, нетканые материалы, тканые материалы, трикотажные материалы, текстильные материалы, фольгу и бумагу. Слой несущей основы 20 в общем случае может иметь толщину в диапазоне от 2 до 1000 микрометров. Слой несущей основы 20 может быть пигментированным, например, окрашенным для того, чтобы либо соответствовать участку нанесения, либо, наоборот, легко отличаться от него, и/или включать нанесенную печатную информацию, метки или другие средства идентификации и/или отслеживания самих трансдермальных изделия или системы. Кроме того, слой несущей основы 20 можно изготовить непрозрачным или по существу непрозрачным (то есть предотвращающим проникновение или сквозное прохождение света или длин волн определенной энергии), путем металлизации, внесения наполнителей, нанесения типографских красок, красителей и тому подобного, в целях предохранения фоточувствительных активных агентов от разложения и/или предотвращения возникновения фотоаллергических реакций или раздражений у субъекта.

При изготовлении трансдермальной системы 10, соответствующей настоящему изобретению, композицию носителя лекарственного средства 12 и не содержащее лекарственного средства полимерное и/или клеевое покрытие 18 получают отдельно друг от друга, а после этого объединяют. Носитель лекарственного средства и полимерное покрытие, составляющие настоящее изобретение, можно получать по любому способу, известному специалистам в соответствующей области.

Общий способ получения трансдермальной системы 10 выглядит следующим образом.

1. Подходящие количества полимеров (полимера), клеев (клея), растворителей (растворителя), совместных растворителей (растворителя), добавок (добавки), улучшающих свойства, добавок (добавки) и/или инертных наполнителей (наполнителя) объединяют и тщательно и однородно перемешивают друг с другом в емкости до получения не содержащего лекарственного средства полимерного покрытия.

2. Полимерное покрытие после этого переводят на операцию нанесения покрытия, на которой его отливают на пленке/прослойке несущей основы при контролируемой конкретной толщине и подвергают воздействию повышенных температур, таких как в печи, для удаления летучих технологических растворителей.

3. Полимерное покрытие после этого ламинируют на отделяющуюся прокладку, наносимую на поверхность, противоположную несущей основе/слою, и проводят скатывание в рулоны.

4. Подходящие количества лекарственных средств (средства), полимеров (полимера), клеев (клея), растворителей (растворителя), совместных растворителей (растворителя), добавок (добавки), улучшающих свойства, добавок (добавки) и/или инертных наполнителей (наполнителя) объединяют и тщательно и однородно перемешивают друг с другом в емкости до получения композиции носителя активного агента.

5. Композицию после этого переводят на операцию нанесения покрытия, на которой его отливают на отделяющейся прокладке при контролируемой конкретной толщине и подвергают воздействию повышенных температур, таких как в печи, для удаления летучих технологических растворителей.

6. Как продемонстрировано на фигуре 2, отделяющуюся прокладку 22, которую прикрепляют к полимерному покрытию 18 для получения композита несущей основы 16, после этого удаляют и проводят прикрепление к обнаженной поверхности композиции носителя лекарственного средства 12, а после этого ламинированную сборную конструкцию скатывают в рулоны.

7. После этого при помощи вырубной штамповки и тому подобного из скатанного в рулон ламината получают и затем упаковывают системы доставки 10 желательных размера и формы.

В альтернативном варианте отеляющаяся прокладка 22 может и не быть необходимой, если как получение композиции агент-носитель 12, так и получение композита несущей основы 16 сопутствуют друг другу, где фиксацию друг к другу можно проводить после проведения для каждого компонента индивидуальной переработки так, как в способе с поточной линией, таким образом, вышеупомянутая стадия 3 устраняется. Как было описано ранее, либо композиция носителя лекарственного средства 12, либо полимерное покрытие 18 могут являться клеем или клеем, склеивающим при надавливании, что делает возможным их ламинирование друг на друга под действием давления при использовании их адгезионной способности. Однако, если на стадиях изготовления используют отделяющуюся прокладку 22, то тогда предпочтительно прикреплять ее к полимерному покрытию, а не к композиции носителя лекарственного средства для предотвращения возникновения любых дополнительных потерь лекарственного средства, которые могут происходить в результате скатывания в рулоны и последующего удаления такой отделяющейся прокладки, или предупреждения неспособности отделяющейся прокладки 22 прилипать к композиции носителя лекарственного средства.

В дополнительном и альтернативном варианте возможно использование отдельного клея для того, чтобы (а) прикрепить композит несущей основы 16 к композиции носителя лекарственного средства 12 на поверхности, противоположной отделяющейся прокладке 15, и/или (b) прикрепить полимерное покрытие или композицию носителя лекарственного средства, в зависимости от того, что должно быть использовано в качестве точки местного применения на коже или слизистой оболочке, либо к пленке/прослойке несущей основы, либо к отделяющейся прокладке.

В других предпочтительных вариантах реализации нетканую пленку/прослойку, проницаемую для лекарственного средства, такую как пленка из сложного полиэфира, можно расположить в промежутке между покрытием, не содержащим лекарственного средства, и композицией носителя, содержащего лекарственное средство, для ламинирования под действием давления для формирования опорной конструкции или для обеспечения легкости изготовления (то есть без оказания влияния на контроль проникновения или доставки лекарственного средства).

При изготовлении трансдермальной системы для доставки определенных лекарственных средств, таких как амфетаминовое основание, которые улетучиваются при комнатных температурах или вблизи них и/или разлагаются в результате воздействия атмосферного воздуха или которые используют летучие добавки, улучшающие свойства, особенное внимание следует обратить на устранение продолжительных времени переработки или воздействия воздуха. В этом отношении необходимыми или желательными также могут быть контролируемые окружающие среды при изготовлении, например, использование пониженных температур или давлений, модифицирование присутствующих атмосферных газов (такое как пониженные уровни диоксида углерода или использование азота вместо воздуха) или модифицирование воздушного или газового потока (такое как во время высушивания в печи для удаления растворителей) на различных стадиях во время технологического процесса.

Порядок стадий переработки, количество ингредиентов, степень и время перемешивания или смешивания могут являться важными технологическими переменными, которые будут зависеть от конкретных полимеров, активных агентов, растворителей или совместных растворителей, добавок, улучшающих свойства, и добавок и инертных наполнителей, используемых в трансдермальной системе. Эти факторы специалист в данной области может регулировать, не забывая о целях достижения взаимодействия между композицией носителя лекарственного средства и покрытием, не содержащим лекарственного средства. Представляется, что можно реализовать несколько других способов, например, других способов нанесения покрытия, которые хорошо известны в уровне техники, таких как использование спирального валикового скребка, глубокой печати, ножевого валика, экструдирования, литья, каландрования и формования, или изменение порядка определенных стадий, и это также приведет к получению желательных результатов.

ПРИМЕРЫ

В примерах, продемонстрированных в связи с фигурами 3-5, определяют эффект от изменений в покрытии, не содержащем лекарственного средства, свидетельствующий об эффективном контроле скорости, начала и профиля проникновения. Если обратиться к наиболее предпочтительному варианту реализации, продемонстрированному на фигуре 1, то можно сказать, что не смотря на то, что примеры относятся к составам, использующим d-амфетаминовое основание - представительное низкомолекулярное лекарственное средство - и использующим клеевое покрытие на акриловой основе, необходимо понимать, что подобного модулирования лекарственного средства можно добиться при использовании обсуждавшихся других активных агентов и других полимеров и конфигураций системы.

Все исследования проводили в отношении системы с контролируемой трансдермальной доставкой, которая представляет собой систему трансдермальной доставки метилфенидатного основания (MethyPatch®, производимого обладателем патента на настоящее изобретение - компанией Noven Pharmaceuticals, Inc.), характеризующуюся известными скоростью, началом и профилем проникновения.

Все содержащие лекарственное средство композиции носителей, содержащие d-амфетамин, получали при использовании смеси нефункционального клея, склеивающегося при надавливании, на акриловой основе, содержащего 75% твердой фазы в этилацетате, и силиконового клея, склеивающего при надавливании (BIO-PSA 7-4302). Композицию в виде покрытия наносили на отделяющуюся прокладку из фторполимера и высушивали в печи при 76°С до получения композиции носителя в виде клея, склеивающего при надавливании, при содержании в сухой массе 5% акрилового клея, 75% силиконового клея и 20% лекарственного средства при плотности покрытия, равной приблизительно 5 мг/см².

Все не содержащие лекарственного средства клеевые покрытия на акриловой основе получали при использовании того же самого акрилового клея, что и использованный при получении композиции носителя, содержащего лекарственное средство, который в виде покрытия наносили на несущую основу из сложного полиэфира и высушивали до получения плотности покрытия, приблизительно равной 7,5 мг/см² для примеров 1 и 2 (пример 3 относится к изменению плотностей покрытия, как это указывается далее), после чего проводили ламинирование на композицию носителя лекарственного средства под действием давления.

Определение потока лекарственного средства для описанных составов проводили при использовании модифицированной диффузионной ячейки Франца через диск рогового слоя, полученного из трупной кожи человека. Составы трансдермальной системы подвергали вырубной штамповке, получая высеченную заготовку, устанавливали на диск и помещали на ячейку, которая содержала изотонический физиологический раствор. Ячейки хранили при 32°С на протяжении каждого исследования потока при одновременном перемешивании раствора при постоянной скорости, приблизительно равной 300 об/мин. Образцы (n=5) раствора отбирали в различные моменты времени на протяжении исследования (9 часов), а концентрации лекарственного средства определяли при использовании жидкостной хроматографии высокого давления.

ПРИМЕР 1

В примере 1 получали два клеевых покрытия на акриловой основе, каждое из которых содержало два различных нефункциональных мономера, но при неодинаковых соотношениях 1:1 и 8:2. Никакого эффекта не должно было наблюдаться, исходя из отсутствия реакционной способности у нефункциональных акриловых клеев по отношению к лекарственным средствам. Как видно на фигуре 3, эффект от изменения соотношений мономеров оказывал значительное влияние как на скорость, так и на профиль доставки, при этом для одного имел место тип первого порядка (быстрое начало и значительная величина с последующим исчерпанием), а для другого наблюдался порядок, близкий к нулевому («стационарность»).

ПРИМЕР 2

В примере 2 получали три клеевых покрытия на акриловой основе, которые имели неодинаковую функциональность, при этом одно являлось нефункциональным, а два других являлись карбокси-функциональными, но при разных концентрациях (4 и 8%) акриловой кислоты, являющейся карбокси-функциональным мономером. Как указывается на фигуре 4, нефункциональное акриловое покрытие обеспечивало получение наиболее быстрого начала доставки лекарственного средства и более высокую степень исчерпания лекарственного средства в сопоставлении с любым карбокси-функциональным покрытием. Кроме того, использование карбокси-функциональных мономеров приводило к замедлению начала доставки лекарственного средства и обеспечивало получение профиля доставки с почти нулевым порядком. В соответствии с этим добавление функционального звена в акриловое покрытие, в данном случае кислотной функциональности, в значительных масштабах приводит как к уменьшению потока лекарственного средства, так и к замедлению начала доставки по мере увеличения концентраций карбоксигрупп, но может обеспечить получение профиля скорости доставки с почти нулевым порядком.

ПРИМЕР 3

В примере 3 получали три клеевых покрытия на акриловой основе, где для каждого использовали акриловое клеевое покрытие, описанное в примере 2, имеющее 8% карбокси-функциональности, но при нанесении на несущую основу при трех неодинаковых толщинах: приблизительно 2,5 мг/см², приблизительно 5 мг/см² и приблизительно 7,5 мг/см². Как видно на фигуре 5, скорость потока увеличивается по мере уменьшения толщины акрилового клеевого покрытия в то время, как профиль доставки приближается к почти нулевому порядку по мере того, как толщина акрилового клеевого покрытия увеличивается.

Из описания и примеров, описанных настоящем документе, специалистам в данной области станут очевидны и другие варианты реализации изобретения.

В настоящем документе заявляются преимущества предварительной заявки 60/515306, поданной 28 октября 2003 года. Полное содержание данной предварительной заявки включается в настоящий документ путем ссылки.

Предполагается, что описание изобретения рассматривается только в качестве иллюстрации его осуществимости, при этом подлинный объем изобретения определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине. Описана система трансдермальной доставки для местного применения одного или нескольких активных агентов, содержащихся в одном и/или нескольких слоях полимерного и/или клеевого носителя, непосредственно соседствующих с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы. Приспособление для трансдермальной доставки изготавливают при оптимизации загрузки лекарственного средства с одновременным обеспечением получения желательной адгезии к коже или слизистой оболочке, а также предоставлением возможности модулирования доставки лекарственного средства и ее профиля. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Композиция для трансдермальной доставки лекарственного средства, содержащая слой несущей основы;
по меньшей мере, один слой клеевого покрытия, имеющий первую и вторую поверхности, при этом первая поверхность прикреплена к поверхности упомянутого слоя несущей основы;
по меньшей мере, один слой композиции носителя, имеющий первую и вторую поверхности, при этом первую поверхность упомянутого, по меньшей мере, одного слоя композиции носителя прикрепляют к упомянутой второй поверхности упомянутого, по меньшей мере, одного слоя клеевого покрытия; и
удаляемую отделяющуюся прокладку, прикрепленную к упомянутой второй поверхности упомянутого, по меньшей мере, одного слоя композиции носителя,
где упомянутый, по меньшей мере, один слой композиции носителя содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких лекарственных средств, включенных в него,
и где, по меньшей мере, один из упомянутых слоев клеевого покрытия и указанного слоя композиции носителя содержит, по меньшей мере, один полимер на акриловой основе.

2. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, один из упомянутых слоев клеевого покрытия и упомянутой композиции носителя содержит смесь, по меньшей мере, одного полимера на акриловой основе и, по меньшей мере, одного второго полимера, выбираемого из группы, состоящей из полимеров на силиконовой основе, каучуков, камедей, полиизобутиленов, простых поливиниловых эфиров, полиуретанов, стирольных блок-сополимеров, стирол/бутадиеновых полимеров, полиэфирамидных блок-сополимеров на основе простых эфиров, сополимеров этилена/винилацетата, клеев на основе винилацетата и биоадгезивов.

3. Композиция по п.2, где упомянутый, по меньшей мере, один второй полимер включает полимер на силиконовой основе.

4. Композиция по п.2, где полимер на акриловой основе составляет около 2-95% от общей сухой массы упомянутого слоя клеевого покрытия или слоя композиции носителя.

5. Композиция по п.1, где упомянутый, по меньшей мере, один из слоев клеевого покрытия и композиции носителя содержит комбинацию полимера на акриловой основе, включающую:
(i) первый полимер на акриловой основе, характеризующийся первой функциональностью и первым параметром растворимости; и
(ii) второй полимер на акриловой основе, характеризующийся вторыми функциональностью и параметром растворимости, где первая и вторая функциональности различаются по количеству и типу функциональных групп, с получением комбинации полимеров на акриловой основе, характеризующейся результирующей функциональностью, пропорциональной соотношению между количествами использованных первого и второго полимеров на акриловой основе и результирующим параметром растворимости.

6. Композиция по п.5, где первый полимер на акриловой основе присутствует в количестве, обеспечивающем получение потока одного или нескольких лекарственных средств для композиции для дермальной доставки лекарственного средства, который будет большим, чем для композиции на основе исключительно второго полимера на акриловой основе.

7. Композиция по п.6, где количество второго полимера на акриловой основе находится в диапазоне 5-95 мас.%, а количество первого полимера на акриловой основе находится в диапазоне от 95 до 5 мас.%, все из которых рассчитаны на общую сухую массу полимера трансдермальной композиции.

8. Композиция по п.7, где количество второго полимера на акриловой основе находится в диапазоне 20-75 мас.%, а количество первого полимера на акриловой основе находится в диапазоне от 75 до 20 мас.%, все из которых рассчитаны на общую сухую массу полимера трансдермальной композиции.

9. Композиция по п.5, где первый полимер на акриловой основе, по существу, не имеет функциональных групп, а второй полимер на акриловой основе имеет предварительно определенные функциональные группы.

10. Композиция по п.9, где второй полимер на акриловой основе имеет карбоксильные и/или гидроксильные функциональные группы.

11. Композиция по п.9, где второй полимер на акриловой основе присутствует в количестве, обеспечивающем получение повышенной концентрации насыщения одного или более лекарственных средств в композиции для дермальной доставки лекарственного средства, по сравнению с композицией на основе исключительно первого полимера на акриловой основе.

12. Композиция по п.5, где функциональные группы присутствуют благодаря наличию мономерных элементарных звеньев, имеющих функциональные группы, которые, включены во второй полимер на акриловой основе в количестве 0,1-20 мас.% при расчете на сухую массу второго полимера на акриловой основе.

13. Композиция по п.12, где функциональные мономеры включены во второй полимер на акриловой основе в количестве от 0,1 до 8 мас.% при расчете на сухую массу второго полимера на акриловой основе.

14. Композиция по п.5, где, по меньшей мере, два полимера включают, по существу, только первый и второй полимеры на акриловой основе.

15. Композиция по п.5, где второй полимер на акриловой основе имеет карбоксильные функциональные группы.

16. Композиция по п.15, где карбоксильный функциональный полимер на акриловой основе содержит от 0,1 до 10 мас.% карбоксильных функциональных мономерных элементарных звеньев.

17. Композиция по п.16, где карбоксильный функциональный полимер на акриловой основе представляет собой сшитый винилацетатный полимер на акриловой основе.

18. Композиция по п.1, где упомянутый слой клеевого покрытия характеризуется плотностью покрытия в диапазоне около 2,5-15 мг/см².

19. Композиция по п.1, где упомянутое клеевое покрытие включает, по меньшей мере, один полимер на акриловой основе, который состоит, по меньшей мере, из 50 мас.% акрилатного или алкилакрилатного мономера, 0-20% функционального мономера, сополимеризуемого с акрилатом, и 0-40% других мономеров.

20. Способ получения композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства по п.1, включающий стадии:
(a) перемешивания друг с другом в емкости подходящих количеств полимеров (полимера), клеев (клея), растворителей (растворителя), совместных растворителей (растворителя), добавок (добавки), улучшающих свойства, добавок (добавки) и/или инертных наполнителей (наполнителя) с получением упомянутого слоя клеевого покрытия;
(b) отливки упомянутого слоя клеевого покрытия на пленке несущей основы и воздействия на упомянутый отлитый клеевой слой повышенных температур для удаления летучих технологических растворителей;
(c) ламинирования упомянутого клеевого покрытия на первую отделяющуюся прокладку, которую наносят на поверхность, противоположную пленке несущей основы;
(d) перемешивания друг с другом в емкости подходящих количеств лекарственных средств (средства), полимеров (полимера), клеев (клея), растворителей (растворителя), совместных растворителей (растворителя), добавок (добавки), улучшающих свойства, добавок (добавки) и/или инертных наполнителей (наполнителя) с получением слоя композиции носителя;
(e) отливки упомянутой композиции носителя на втором отделяющемся слое;
(f) удаления упомянутой первой отделяющейся прокладки и прикрепления упомянутого слоя клеевого покрытия к упомянутому слою композиции носителя.

21. Способ контроля потока лекарственного средства из композиции для дермальной доставки лекарственного средства, включающий:
(а) создание композиции, включающей:
(i) слой несущей основы;
(ii) по меньшей мере, один слой клеевого покрытия, имеющего первую и вторую поверхность, при этом первую поверхность упомянутого, по меньшей мере, одного слоя клеевого покрытия прикрепляют к одной поверхности упомянутого слоя несущей основы;
(iii) по меньшей мере, один слой композиции носителя, имеющего первую и вторую поверхность, при этом первую поверхность упомянутого, по меньшей мере, одного слоя композиции носителя прикрепляют ко второй поверхности упомянутого, по меньшей мере, одного слоя клеевого покрытия; и
(iv) отделяющуюся прокладку, прикрепленную ко второй поверхности упомянутого, по меньшей мере, одного слоя композиции носителя, где упомянутый, по меньшей мере, один слой композиции носителя содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких лекарственных средств, включенных в него;
(b) селективное регулирование упомянутого слоя клеевого покрытия в результате модифицирования плотности покрытия, состава или функциональности мономеров для упомянутого слоя клеевого покрытия.