КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ, СОДЕРЖАЩАЯ СИЛИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРЫ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/70 A61K31/00 A61K47/34 A61P25/34 A61P29/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению композиций для доставки лекарственных средств к коже, композиций и пластырей, содержащих указанные композиции для доставки лекарственных средств к коже, способам доставки лекарственных средств к коже и способам изготовления указанный пластырей и композиций.

Уровень техники

Системы доставки лекарственных средств для кожи уже много лет находятся на рынке для лечения ряда различных состояний. Обычными примерами лекарственных средств, которые часто наносят к коже, являются никотин для помощи курильщикам бросить курить, анальгетики для целевого обезболивания и гормоны для контрацепции и заместительной терапии. Двумя основными подходами, которые в настоящее время существуют для такого рода доставки лекарств, являются пластыри и гели.

Одна из проблем, связанных с пластырями для доставки лекарств, заключается в том, что они часто неспособны адекватно хранить и переносить желаемые активные агенты к коже и / или через кожу. Для гелевых композиций эта проблема наблюдается не так часто. Однако гелевые композиции часто неудобно применять и / или они не обеспечивают постепенную диффузию активных агентов. Лекарственные средства, содержащиеся в гелях, быстро передаются к коже и поэтому не обеспечивают длительного терапевтического эффекта. Также при использовании гелей трудно контролировать дозировку лекарств.

Соответственно, желательным является получение системы, предпочтительно системы на основе пластыря, которая способна не только хранить и передавать активные соединения к коже, но и делать это с подходящим диффузионным профилем с течением времени, чтобы обеспечить максимальную эффективность доставленных соединений в течение определенного периода времени. В идеальном случае, система должна иметь хорошую адгезию к коже, чтобы удерживать систему на месте, но быть легко удаляемой, что вызывает небольшой дискомфорт и не оставляет следов.

В WO 2013/136108 описаны композиции, содержащие силил-содержащие полимеры, вместе с повышающими клейкость смолами, которые применяются для изготовления воздухопроницаемых адгезивных веществ. Они находят применение в широком спектре отраслей промышленности, включая автомобильную, строительную и медицинскую. Однако о возможностях хранения лекарств этими материалами не упоминается.

В US 2011/0151253 и US 2011/0052912 также раскрывают композиции, содержащие силил-функционализированные полиуретановые композиции, которые применяют в качестве адгезивов. Однако нет никаких указаний относительно других возможных применений или свойств композиций, выходящих за пределы их адгезионных свойств. Подобные композиции также описаны в US 2015/0184045 и US 2015/0184043.

Композиции, содержащие силилированные полимеры, рассматривались ранее как системы доставки лекарств, см., например, WO 2008/060506. Однако такие материалы обладают плохой адгезией при включении в них лекарственных средств и/или не могут адекватно растворить лекарственные средства и/или ограничены узким диапазоном лекарств, которые способны солюбилизировать.

Настоящее изобретение предназначено для преодоления или, по меньшей мере, облегчения некоторых из указанных проблем.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для доставки лекарственных средств к коже, содержащая: поперечно сшитый силил-содержащий полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство для доставки лекарственных средств к коже. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что полимеры, содержащие силильные группы, обладают хорошей поперечной сшиваемостью и действуют в качестве превосходных носителей для доставляемых трансдермально лекарственных средств. В частности, было найдено, что силильные группы хорошо поперечно связываются с другими сил ильными группами на смежных полимерных цепях, особенно, когда отверждение происходит в присутствии воды.

Наличие двух или более силильных групп является обычным для полимеров. Несмотря на то, что для возникновения поперечной сшиваемости между соседними полимерными цепочками достаточно одной силильной группы, было неожиданно обнаружено, что наличие двух или более групп увеличивает степень возможной сшитости. Степень сшитости может быть изменена посредством увеличения количества силильных групп, позволяя таким образам квалифицированному специалисту задавать необходимую степень поперечной сшитости в соответствии с требованием конкретного применения (например, на основе дозы переносимого лекарственного средства, продолжительности, в течение которой лекарственное средство необходимо высвободить, конкретного вида лекарственного средства для доставки, и т.д.).

Также обычным является случай, когда полимеры дополнительно содержат по меньшей мере одну группу, адаптированную для растворения или диспергирования по меньшей мере одного лекарственного средства для доставки лекарственных средств к коже. Полимеры могут быть функционализированы с целью содержания различных функциональных групп для придания полимеру различных свойств для улучшения характеристик доставки лекарственного средства. В частности, мономерные блоки или боковые цепи могут быть введены в полимер, которые улучшают растворимость или диспергируемость данного лекарственного средства, которые необходимо доставить. В зависимости от лекарственного средства, которое нужно доставить, и требуемого профиля доставки лекарственного средства, ряд мономерных блоков и функциональных групп могут быть включены с получением требуемых характеристик. Например, полимер может включать остатки полиэтиленгликоля внутри своей структуры для увеличения гидрофильности.

Типичные примеры силил-содержащего полимера включают силил-содержащие полиэфиры, силил-содержащие полиуретаны, силил-содержащие полиэфиры, их сополимеры и/или их комбинации.

Не существует конкретных ограничений по типу сополимеров, применяемых в настоящем изобретении, однако сополимеры представляют собой обычно блок-сополимеры, случайные сополимеры, чередующиеся сополимеры, графт-сополимеры или их комбинации. Обычно, полимеры представляю собой блок-сополимеры.

В дополнение, обычным случаем является, когда силил-содержащий полимер обладает структурой в соответствии с общей формулой (I), (II), (III) или (IV):

где:

В представляет собой двухвалентную или трехвалентную группу;

R¹ представляет собой углеводородную группу;

R² и R'² каждый независимо представляет собой полимер простого эфира, полимер сложного эфира или их комбинацию;

R³ представляет собой углеводородную группу;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из линейной или разветвленной алкильной группы;

R⁶ представляет собой водород или углеводородную группу;

R⁰ представляет собой углеводородную группу;

В' представляет собой атом водорода, или моно-, двух- или трехвалентный радикал формулы IVa:

где Вʺ представляет собой радикал на основе углеводорода, содержащий 1-20 атомов углерода и один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и Si;

n представляет собой целое число, которое больше или равно 0;

f представляет собой целое число, равное 2 или 3;

f' представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3; и

р представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

Где n, f и f' выбираются таким образом, что средняя молекулярная масса полимера формулы (I), (II), (III) или (IV) больше чем 700 Да.

Если не указано иного, различные заместители, которые определены выше, в формулах (I), (II), (III) и (IV) обладают таким же значением в настоящем изобретении.

Поскольку В представляет собой либо двухвалентную либо трехвалентную группу, полимер по настоящему изобретению имеет две или три независимые цепочки, присоединенные к В, каждая из которых содержит группу, обладающую следующей структурой:

Значения "n" для каждой этой группы (упоминаемых далее как n', nʺ и n''') суммируются до общего значения "n", описанного выше. Другими словами:

n'+nʺ+n'''=n

где n''' является необязательным в зависимости от того, является ли В двухвалентной или трехвалентной группой. Каждое n', nʺ и n''' является целым числом и может быть равно нулю.

Также возможен случай, когда В является двухвалентным, что В вместе с R'² (т.е. R'²-B-R'²) представляет собой полимер простого эфира или сложного эфира. Аналогично возможен случай, когда В является трехвалентным, что В вместе с R'² (т.е. B-(R'²)₃) представляет собой полимер простого эфира или сложного эфира.

Часто В выбран из соединений, обладающих формулой в соответствии с формулами (IIIa) или (IIIb):

где "Т" и "D" каждый независимо выбран из линейного, разветвленного, циклического, ароматического, эпициклического, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-66 атомов углерода, который может содержать один или более гетероатомов. Обычно, Т и D каждый независимо выбран из линейного, разветвленного, циклического, ароматического, ал и циклического, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-10 атомов углерода и может включать один или более атомов кислорода. В некоторых случаях Т и D могут быть получены из триолов или диолов соответственно посредством удаления двух гидроксигрупп. Например, D представляет собой двухвалентную группу, полученную из 1,2-этандиола посредством удаления 2 гидроксильных групп, и Т представляет собой трехвалентную группу, полученную из глицерина (1,2,3-пропандиол) посредством удаления 3 гидроксильных групп.

Обычно, R¹ представляет собой углеводородную группу, содержащую в диапазоне от 5 до 15 атомов углерода, такую как, обычно, ароматическую или алифатическую, линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.¹.

Обычно, R² и/или R'² каждый может быть полимером сложных эфиров. Когда R² и/или R'² представляют собой полимер сложного эфира (обычно двухвалентная полиэфирная группа), такой полиэфир обычно включает две терминальных гидроксигруппы. Полиэфиры выбраны в основном из алифатических и ароматических полимеров сложных эфиров (например, аморфного, полукристаллического или кристаллического вида) или смеси этих соединений. Примеры, которые можно привести, включают полиэфиры, образованные в результате конденсации по меньшей мере одного алифатического диола (линейного, разветвленного или циклического, насыщенного или ненасыщенного) или ароматического диола, такого как этандиол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,6-гександиол, димеры жирного спирта, глицерин, триметилолпропан, 1,6-гександиол, 1,2,6-гексантриол, триэтаноламин или N-метилдиэтаноламин с по меньшей мере одной поликарбоновой кислотой или ее эфирным или ангидридным производным, такой как 1,6-гександиовая кислота, додекандиовая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, адипиновая кислота, 1,18-октадекандиовая кислота, димеры жирных кислот, фталевая кислота, янтарная кислота и смеси этих кислот, ненасыщенный ангидрид, такой как ангидрид малеиновой или фталевой кислоты, или лактон, такой как капролактон

Среди этих полиэфиров, таким образом, можно упомянуть следующие коммерчески доступные продукты:

Tone (RTM) 0240 (доступный от компании Union Carbide), который представляет собой поликапролактон с молекулярной масса приблизительно 2000 Да, I_OH равным 56, обладающий температурой плавления приблизительно 50°С;

Realkyd XTR 10410 (доступный от компании Cray Valley), с молекулярной массой приблизительно 1000 ДА, I_OH равный 112 и который представляет собой жидкий продукт с вязкостью 1000 мПа*с при 35°С;

Dynacoll (RTM) 7381 с молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равной 30, и с температурой плавления приблизительно 65°С;

Dynacoll (RTM) 7360 с молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равной 30, и с температурой плавления приблизительно 55°С;

Dynacoll (RTM) 7330 с молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равной 30, обладающий температурой плавления приблизительно 85°С;

Dynacoll (RTM) 7363 с молекулярной массой приблизительно 5500 Да, I_OH равной 21 и с температурой плавления приблизительно 57°С.

Дополнительно, R² и/или R'² представляют собой простые полиэфиры (обычно двухвалентную простую полиэфирную группу). Простые полиэфиры обычно выбирают из алифатических полиэфиров и ароматических полиэфиров. Простой полиэфир, в основном, содержит множество повторяющихся единиц оксиалкена, предпочтительно оксиэтилена, оксипропилена и/или оксибутилена.

Примеры алифатических простых полиэфиров, которые можно привести, включают оксиалкильные производные диолов (такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, неопентилгликоль), и политетраметиленовые гликоли.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения, двухвалентный простой полиэфирный радикал выбран из группы, выбранной из: полиоксиэтилены, полиоксипропилены, полиоксибутилены и их структурные или статистические сополимерные смеси, а также блок или статистические сополимерные смеси полиоксиэтиленов, полиоксибутиленов и полиоксипропиленов.

Предпочтительно, простой полиэфир выбирают из группы, образованной в основном статистическими или блок сополимерами, образованными из этиленоксида и пропиленоксида. Альтернативно, простой полиэфир может представлять собой полипропиленгликоль.

Двухвалентные простые полиэфирные радикалы предпочтительно, в соответствии с изобретением, представляют собой полипропиленгликоли, политетраметиленгликоли и полиэтилен/полипропиленгликоли (сополимеры обычно имеют блок или статистическую структуру).

Как известно специалистам в уровне техники, простые полиэфиры могут быть получены полимеризацией с открыванием цикла кольцевого соединения, включающего кислород, таких соединений, как выбранное из группы, образованной этиленоксидом, пропиленоксидом, бутиленоксидом, часто в присутствии инициатора, такой как мономерный диол.

Более предпочтительно, полимер простого эфира (простой полиэфир) представляет собой полипропиленгликоль. Обычно, R² и/или R'² представляют собой полимер простого эфира.

Обычные примеры сложно- и просто-полиэфирных групп описаны в US8906192.

Обычно, R³ представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую группу, которая обычно содержит в диапазоне от 1 до 10 атомов углерода, или более предпочтительно в диапазоне от 1 до 3 атомов углерода. Является обычным случай, когда R³ представляет собой алкиленовую группу.

Обычно, R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из линейной или разветвленной алкильной группы, которая обычно содержит в диапазоне от 1 до 10 атомов углерода, или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Обычно, R⁶ представляет собой атом водорода; линейную, разветвленную, циклическую, ароматическую алкильную или алкиленовую группу, обычно обладающую от 1 до 30 углеродами. Более предпочтительно, R⁶ представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую, ароматическую алкильную группу, обладающую в диапазоне от 1 до 10 углеродами. Обычно, R⁶ представляет собой атом водорода, алифатический радикал или фенильный радикал. Часто, R⁶ представляет собой атом водорода.

Обычно, f равен 2.

Обычно, р представляет собой целое число, равное 0 или 1.

Частым является случай, когда n, f и f' выбирают так, чтобы средняя молекулярная масса полимера в формуле (I) и (II) находилась в диапазоне между 700 Да и 250 кДа, обычно в диапазоне 6000 Да до 50 кДа. Кроме того, "n" может быть равным нулю.

Поперечно сшитая матрица, которая получается в результате поперечного сшивания вышеупомянутых полимеров, как установили авторы изобретения, является в частности эффективной для хранения соединений для доставки лекарственных средств к коже и также постепенно высвобождает соединения в течение продолжительного периода времени. Кроме того, адгезивные свойства композиции не изменяются при добавлении лекарственных средств или других распространенных вспомогательных веществ.

Указанная композиция представляет собой смесь по меньшей мере одного лекарственного средства; и силил содержащего полимера, описанного выше, который в случае взаимодействия, образует поперечно сшитую полимерную матрицу. Соответственно настоящее изобретение предназначено для охвата композиций, содержащих лекарственное средство и поперечно сшитую полимерную матрицу, которая образуется в результате взаимодействия между вышеупомянутыми силил-содержащими полимерами.

Соответственно, также предложена композиция для доставки лекарственных средств к коже, где композиция содержит первый компонент, получаемый поперечным сшиванием силил-содержащего полимера (обычно, в присутствии катализатора), как описано выше; и второй компонент, содержащий по меньшей мере одно лекарственное средство.

Примеры обычных силил-содержащих полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении раскрыты в ЕР 2235133, ЕР 2468783, ЕР 2865728, ЕР 2889349, WO 2013136108 и ЕР 2889348. В частности, такие силил-содержащие полимеры описаны в ЕР 2889349 и ЕР 2889348.

Обычным является случай, когда композиция включает совместимую смолу для повышения клейкости. Это улучшает адгезионные свойства композиции и позволяет композиции быть сформулированной в самоклеящийся материал (PSA). Композиции, содержащие совместимую клейкую смолу, обеспечивают хорошую адгезию к коже и могут быть эффективно удалены, оставляя незначительный остаток. Это особенно неожиданно, поскольку, несмотря на известность множества применений этих материалов (см. WO 2013/136108), именно доставка лекарственного средства не раскрывается, и основное применение в настоящее время заключается в склеивании стекла с различными субстратами, например, в строительной отрасли. Не ограничиваясь определенной теорией, предполагается, что происходит синергетическое взаимодействие между силил-содержащими полимерами, описанными выше, и повышающей Клейкость смолой, что минимизирует снижение адгезионных свойств, когда соединения солюбилизируются в материале.

Соотношение повышающей клейкость смолы и силил-содержащего полимера обычно находится в диапазоне от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:2 до 2:1 и обычно составляет примерно 1:1. Композиция обычно содержит: а) от 20 до 85 мас. %, более предпочтительно от 30 до 60 мас. %, по меньшей мере, одного силил-содержащего полимера, как описано выше; и b) от 15 до 80 мас. % или более, обычно от 30 до 60 мас. % по меньшей мере одной повышающей клейкость смолы. Обычно композиция содержит около 50% силил-содержащего полимера и около 50% смолы, повышающей клейкость.

Композиция по изобретению предназначена для доставки лекарств «к коже». Под «к коже» подразумевается, что препараты вводят либо: на поверхность кожи; в кожу; или доставляется в организм трансдермально, то есть через кожу и в кровоток.

Термин «лекарственное средство», как здесь используется, предназначен для обозначения биологически активного вещества. Нет какого-либо ограничения на тип соединения, из которого производится лекарственное средство. Лекарственные средства (лекарства), используемые в настоящем изобретении, обычно представляют собой молекулы с низкой молекулярной массой, особенно когда лекарство предназначено для трансдермальной доставки. Однако также предполагаются более крупные молекулы и макромолекулы, включая биологические соединения, такие как пептиды и белки. Термин «лекарственное средство» также предназначен для охвата фармацевтически приемлемых солей биологически активных веществ. Также предусматривается, что лекарственное средство может оказывать физическое воздействие на организм, такое как нагревание или охлаждение, которое может оказывать терапевтический эффект.

Термин, «лекарственное средство с малыми молекулами» предназначен для охвата тех соединений, которые обычно получают синтетическими химическими процессами, имеют молекулярную массу, обычно менее 1000 Да, более типично менее 700 Да.

Термин «полимер» предназначен для обозначения макромолекул, состоящих из множества повторяющихся мономерных звеньев, обычно имеющих среднюю молекулярную массу более 600 Да, предпочтительно более 2000 Да.

Термин «поперечно сшитый» как здесь используется, предназначен для обозначения ковалентного взаимосвязи полимеров внутри композиций либо непосредственно (полимер с полимером), либо косвенно (от полимера до промежуточной мостиковой группы до полимера), как правило, в результате реакции между конкретными боковыми группами полимеров и другими соответствующими боковыми группами на соседних полимерах или промежуточными мостиковыми группами. Это может быть достигнуто с использованием катализатора и / или в присутствии со-реагентов, таких как вода. Кроме того, для содействия реакции сшивания могут быть использованы повышенные температуры, излучение, такое как ультрафиолетовое (УФ) излучение или электронно-лучевое (ЭВ) излучение. Когда используется катализатор, по меньшей мере один катализатор обычно присутствует в композиции в количестве от 0,001 до 5 мас. %, Более предпочтительно от 0,01 до 3 мас. % композиции.

Катализатор может оставаться в композиции или может быть использован в процессе поперечной сшивки.

Термин «отверждение», как здесь используется, следует понимать как «поперечное сшивание» (как описано выше) компонентов композиции вместе до достижения желаемых свойств отвержденного материала. Это поперечное сшивание в настоящем изобретении обычно происходит между силильными группами силил-содержащих полимеров, описанных выше.

Как правило, описанные выше силил-содержащие полимеры будут иметь среднюю молекулярную массу в диапазоне от 700 Да до 250 кДа, более предпочтительно от 6 кДа до 100 кДа и даже более предпочтительно от 10 кДа до 50 кДа.

Диспергируемость силил-содержащих полимеров обычно составляет менее 3, более предпочтительно менее 2 и наиболее предпочтительно находится в диапазоне от 1,0 до 1,6, обычно от 1,1 до 1,4.

Согласно одному воплощению изобретения силил-содержащие полимеры формулы (I), где n равно 0 (описанное выше), могут быть получены на стадии а0) взаимодействия полиэфирполиола с количеством, близким к стехиометрии альфа-, бета- или гамма-изоцианатосилана.

Изоцианатосилан количественно реагирует с любым остаточным полиэфирполиолом с образованием силанового производного указанного полиола. Указанное производное способствует реакции сшивания силил-содержащего полимера. Указанное производное может взаимодействовать с силил-содержащим полимером с образованием трехмерной сети, содержащей силоксановые связи.

В другом воплощении изобретения силил-содержащие полимеры формулы (I), где n отличен от 0 (описанный выше), могут быть получены способом, включающим:

а1) первую стадию взаимодействия диизоцианата со стехиометрическим избытком полиэфирполиола с образованием простого полиэфира полиуретана, имеющего по меньшей мере две концевые группы -ОН; и затем b1) вторую стадию взаимодействия полученного продукта с количеством, близким к стехиометрическому альфа-, бета- или гамма-изоцианатосилана.

Во время второй стадии b1) изоцианатосилан количественно реагирует с любым остаточным полиолом, оставшимся с первой стадии а1), с образованием производного силана указанного полиола. Указанное производное способствует реакции поперечного сшивания силил-содержащего полимера. Указанное производное может взаимодействовать с силил-содержащим полимером с образованием трехмерной сети, содержащей силоксановые связи.

В другом воплощении изобретения силил-содержащие полимеры формулы (II) (описанные выше), в частности, где n отличен от 0, могут быть получены следующим способом:

а2) взаимодействие полиэфирполиола со стехиометрическим избытком диизоцианата с получением полиэфира полиуретана, имеющего по меньшей мере две концевые группы -NCO; и b2) взаимодействие продукта стадии а2) с количеством, близким к стехиометрическому альфа-, бета- или гамма-аминосилана.

На стадии b2) аминосилан количественно реагирует с любым остаточным диизоцианатом, оставшимся со стадии а2), с получением производного силана указанного диизоцианата. Указанное производное способствует реакции поперечного сшивания силил-содержащего полимера. Указанное производное может взаимодействовать с силил-содержащим полимером с образованием трехмерной сети, содержащей силоксановые связи.

В другом воплощении настоящего изобретения силил-содержащий полимер формулы (I) может быть получен следующим способом:

а3) взаимодействие полиэфирполиола со стехиометрическим избытком диизоцианата с образованием полиуретан-полиэфирного блока, имеющего по меньшей мере две концевые группы -NCO;

b3) взаимодействие полиуретана, полученного на стадии а3) с полиэфирполиолом с образованием полиуретана с полиуретан-сложно полиэфирными и полиуретан-просто полиэфирными блоками, содержащими по меньшей мере два концевых блока, каждый из которых представляет собой полиуретан-сложно полиэфирный блок, имеющий концевую группу -ОН; и

с3) взаимодействие полиуретана со стадии b3) с количеством, близким к стехиометрическому изоцианатосилана.

Как правило, простые полиэфирполиолы выбраны из алифатических и ароматических полиэфирполиолов. Более предпочтительно средняя молекулярная масса простых полиэфирполиолов находится в диапазоне от 500 Да до 20 кДа, и обычно среднее число гидроксильных функциональных групп на моль полиэфирполиола находится в диапазоне от 1,0 до 4,6, обычно в диапазоне от 2,0 до 4,6.

Типичные алифатические простые полиэфирполиолы включают оксиалкильные производные: диолов, таких как этиленгликоль, пропиленгликоль, неопентилгликоль; триолы, такие как глицерин, триметилолпропан и гексан-1,2,6-триол. Также могут быть использованы их смеси.

Простые полиэфирполиолы могут быть выбраны из простых полиэфиров, полученных в результате конденсации диольных мономеров или смеси простых полиэфиров, полученных конденсацией диольных мономеров, и до 30 мас. % простых полиэфиров, образующихся при конденсации триольных мономеров.

Возможно, простой полиэфирполиол представляет собой полипропиленгликоль, который может иметь среднее число гидроксильных функциональных групп на моль полиэфирполиола в диапазоне от 2,0 до 3,0. Например, полиэфирполиол может быть выбран из:

Voranol (RTM) ЕР 1900: дифункциональный полипропиленгликоль (ППГ), обладающий молекулярной массой приблизительно 3800 Да и гидроксильным числом I_OH равным 28 мг KOH г^-1;

Voranol (RTM) CP 755: трифункциональный ППГ, обладающий молекулярной массой приблизительно 700 Да и гидроксильным числом I_OH равным 237 мг КОН г^-1, оба получены от компании Dow Company (RTM);

ППГ ACCLAIM (RTM) 6300: трифункциональный ППГ ACCLAIM (RTM) 6300, обладающий молекулярной массой приблизительно 6000 Да и I_OH равным 28.3 мг КОН г^-1;

ACCLAIM (RTM) 8200 N: дифункциональный ППГ, обладающий среднечисловой молекулярной массой 8000 Да и I_OH равным 13.5 мг KOH г^-1;

ACCLAIM (RTM) 12200: дифункциональный ППГ, обладающий среднечисловой молекулярной массой 12000 Да и I_OH равным 10 мг KOH г^-1;

ACCLAIM (RTM) 18200: дифункциональный ППГ, обладающий среднечисловой молекулярной массой 18000 Да и I_OH равным 6.5 мг KOH г^-1.

Композиция, содержащая простой полиэфирполиол, используемый на стадиях а0), а1), а2) и а3), описанный выше, может дополнительно содержать один или несколько удлинителей цепи, выбранных из диолов и полиаминов, которые обычно имеют молекулярную массу от 60 до 500 Да.

Примеры диолов включают: этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, 3-метил-1, 5-пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,6-гександиол, 2-этил-1, 3-гександиол, N, N-бис (гидроксил-2-пропил) анилин, 3-метил-1,5-пентандиол или их комбинации.

Примеры полиаминов включают: этилендиамин, дифенилметандиамин, изофорондиамин, гексаметилендиамин, диэтилтолуолдиамин или их комбинации.

Обычно, диизоцианат, применяемый на стадиях а1), а2) и а3) может иметь следующую формулу (V):

где R¹ определен, как указано выше, и предпочтительно выбран из:

Обычно, диизоцианат представляет собой изофорон диизоцианат (IPDI).

На первой стадии процесса а2) или а3), описанных выше, частым является случай, когда простой полиэфирполиол реагирует с избытком диизоцианата. Это означает, что количество обоих реагентов на стадии а) или i) соответствует избытку эквивалентного количества групп -NCO (присутствующего количественно диизоцианата) по сравнению с эквивалентным числом ОН-групп (присутствующего количественно простого полиэфирполиола) увеличивалось, если это необходимо, эквивалентным числом групп -ОН, -NH2, и / или -NH, присутствующих в диоле и / или диамине, используемом в качестве удлинителя цепи.

Как правило, эти количества соответствуют эквивалентному соотношению -NCO / ОН в диапазоне от 1,3 до 5,0. Указанное отношение определяется как равное эквивалентному количеству групп -NCO, деленное на эквивалентное число -ОН, -NH2, и/или -NH в отношении функциональных групп, вносимых соответствующими количествами обоих реагентов, которые являются диизоцианатом с одной стороны, а с другой - смесь простых полиэфирполиолов, содержащая, в случае необходимости, удлинитель цепи. Весовые количества реагентов, подаваемых в реактор, определяются на основе этого соотношения, а также для простых полиэфирполиолов на основе гидроксильного числа IOH. Гидроксильное число IOH представляет собой число гидроксильных функциональных групп на грамм полиэфирполиола, причем указанное число, в частности, в настоящей заявке, выражают в виде эквивалентного количества миллиграммов КОН, используемого в дозе гидроксильных функциональных групп. Когда диизоцианат является алифатическим диизоцианатом, стадии а1), а2) или а3) часто проводят в присутствии катализатора, предпочтительно выбранного из металлоорганических солей, таких как металлоорганические соли или комплексы свинца, кобальта, железа, никеля, титана, висмута, цинка, олова, например, дилаурат дибутилолова (DBTL), тетраизопропилат титана или карбоксилаты висмута/цинка.

Соответствующее количество диизоцианата вводят в соответствующее количество простого полиэфирполиола, который предварительно подается в реактор на стадии а1), а2) или а3), причем указанную стадию предпочтительно проводят при температуре от 50 до 100°С.

Согласно стадии b2) полиуретан, полученный на стадии а2, реагирует с альфа-, бета- или гамма-аминосиланом формулы (VI):

где R⁶, R³, R4 и R⁵ являются такими, как определено ранее.

Предпочтительно, в формуле (VI), R⁶ представляет собой атом водорода или С1-С10 алифатическую или ароматическую углеводородную группу, которая может быть линейной, разветвленной или циклической; R³ представляет собой линейный алкиленовый двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, обладающую 1-4 атомами углерода, с возможностью, в случае наличия нескольких групп R⁴ (или R⁵), того, что эти группы являются одинаковыми или различными; р представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

Частым является случай, когда применяется аминосилан альфа типа (соответствующий R³ представляющему собой двухвалентный радикал: -СН₂-) или гамма типа (соответствующий R³ представляющему собой двухвалентный радикал: -(СН₂)₃-), в зависимости от его коммерческой доступности.

Примеры аминосиланов, описанных выше, включают:

Альфа-аминосилан, имеющий формулу (VII)

обладающую молярной массой 245.5 г, доступный от компании Wacker Chemie AG Company под зарегистрированным наименованием Geniosil (RTM) XL 924.

Альфа-аминосилан, обладающий формулой (VIII):

обладающий молярной массой 275.5 г, доступный от компании Wacker Chemie AG Company под торговым названием Geniosil (RTM) XL 926.

Гамма-аминосилан, обладающий формулой:

nBu-NH-(CH2)3-Si(OMe)3

обладающий молярной массой 235 г, доступный от компании Evonik Degussa Company под торговым названием Dynasylan (RTM) 1189.

Гамма-аминосилан, обладающий формулой:

NH2-(CH2)3-Si(OMe)3

обладающий молярной массой 179.3 г, доступный от компании Momentive Company под торговым названием Silquest (RTM) А-1110.

Гамма-аминосилан, обладающий формулой:

NH2-(CH2)3-Si(OEt)3

обладающий молярной массой 221.1 г, доступный от компании Momentive Company под торговым названием Silquest (RTM)

Предпочтительно гамма-аминосилан формулы (VI), где R⁵ представляет собой этильную группу, используют для улучшения стабильности по отношению к влаге соответствующего силил-содержащего полиуретана.

Предпочтительно, количество аминосилана, которое реагирует с полиуретаном, полученным на стадии а2, соответствует эквивалентному соотношению молярного числа -NCO / молярного числа аминосилана в диапазоне от 0,95 до 1,0.

На практике соответствующее количество аминосилана, вводимого в реактор, рассчитывают по количеству молей -NCO-групп, содержащихся в полиуретане, полученном на стадии а2). Это число, которое вычисляется и /или определяется анализом полиуретана, содержит терминальные группы -NCO полиуретана и группы -NCO изоцианатного мономера, которые не прореагировали на стадии а2). Избыток аминосилана обеспечивает взаимодействие всех NCO групп, присутствующих в продуктах, присутствующих на стадии а2), включая группы изоцианатных мономеров, не реагирующих во время реакции поликонденсации на стадии а2). Термин «полиол» предназначен для охвата групп, заканчивающихся гидроксильным радикалом, и охватывает соединения, отличные от спиртов, такие как группы карбоновой кислоты, которые также заканчиваются гидроксильной группой. Однако, как правило, гидроксигруппа представляет собой гидроксильную группу спирта.

Как правило, стадию b2) проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°С. В конце стадии b2) получили силил-концевой полиуретан.

Полиуретан-полиэфирный блок, имеющий -NCO-концевые группы, полученные в конце стадии а3, взаимодействует со сложным полиэфирполиолом в соответствии со стадией b3) процесса.

Сложные полиэфирполиолы выбирают из алифатических или ароматических полиэфирполиолов и их смесей. Обычно их средняя молекулярная масса варьируется от 1 до 10 кДа, более предпочтительно от 2 до 6 кДа, и количеств их гидроксильных групп может варьироваться от 2 до 4.

Примеры полиолов включают сложные полиэфирполиолы природного происхождения, такие как касторовое масло; сложные полиэфирполиолы, образующиеся в результате конденсации; одного или нескольких алифатических (линейных, разветвленных или циклических) или ароматических спиртов, таких как этандиол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, глицерин, триметилолпропан, 1,6-гександиол, 1,2,6-гексантриол, бутендиол, триэтаноламин, N- метилдиэтаноламин и их смеси с одной или несколькими поликарбоновыми кислотами или ее сложноэфирными или ангидридными производными, такими как 1,6-гександиовая кислота, додекандиовая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, адипиновая кислота, 1,18-октадекандиовая кислота, фталевая кислота, янтарная кислота и смеси этих кислот, ненасыщенный ангидрид, такой как малеиновый или фталевый ангидрид, или лактон, такой как капролактон.

Как правило, полиолы являются дифункциональными, то есть содержат две концевые гидроксигруппы. Обычно мономеры полиолов также являются дифункциональными и обычно являются диолами.

Примеры типичных сложных полиэфирполиолов, которые могут быть использованы в способе получения согласно стадии b3), включают следующие продукты, имеющие гидроксильную функциональность (количество гидроксильных групп), равную 2:

KURARAY (RTM) Polyol Р-1010, доступный от компании Kuraray Company, который получен конденсацией адипиновой кислоты и 6-метил-I,5-пентилдиола, обладающий молекулярной массой 1000 Да, количеством гидроксилов 112, и являющийся жидким при комнатной температуре;

TONE (RTM) 0240 (доступный от компании Union Carbide) который представляет собой поликапролактон, обладающий молекулярной массой приблизительно 2000 Да, I_OH равным 56, и температурой плавления приблизительно 50°С;

DYNACOLL (RTM) 7381, обладающий молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равным 30, и температурой плавления приблизительно 65°С;

DYNACOLL (RTM) 7360 который получают конденсацией адипиновой кислоты и гександиола, с молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равным 30, и температурой плавления приблизительно 55°С; DYNACOLL (RTM) 7330, обладающий молекулярной массой приблизительно 3500 Да, I_OH равным 30, и температурой плавления приблизительно 85°С;

DYNACOLL (RTM) 7363 который получают конденсацией адипиновой кислоты и гександиола, обладающий молекулярной массой приблизительно 5500 Да, I_OH равным 21 и температурой плавления приблизительно 57°С;

Обычно используемым сложным полиэфирполиолом является поликапролактон, касторовое масло или сложный полиэфирполиол, образующийся в результате конденсации этандиола, 1,3-пропандиола и / или 1,6-гександиола с адипиновой кислотой и / или фталевой кислотой.

Как правило, сложный полиэфирполиол, используемый на стадий b3), имеет -ОН функциональность от 2 до 3, часто используется функциональность 2.

На стадии b3) полиуретан реагирует с избытком сложного полиэфирполиола с точки зрения эквивалентных функциональных групп. Предпочтительно, количество реагентов соответствует соотношению эквивалентов -NCO / -ОН в диапазоне от 0,10 до 0,80, причем указанное эквивалентное соотношение определяется как указано ранее. Массовые количества реагентов, которые должны подаваться в реактор, определяются на основе этого отношения, а также относительно сложного полиэфирполиола по его гидроксильному индексу IOH, определение которого идентично, с соответствующими поправками, определению, ранее указанному для простых полиэфирполиолов.

Как правило, сложный полиэфирполиол, используемый на стадии b3), имеет температуру плавления выше или равную 55°С, что соответствует значительной кристалличности. Таким образом, улучшается «прочность сырого материала » полиуретана, полученного в итоге.

Как правило, на стадии b3) соответствующее количество сложного полиэфирполиола вводится в соответствующее количество полиуретана, предварительно подаваемого в реактор. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 70 до 110°С.

В соответствии со стадией b1) или c3), полиуретан, обладающий терминальными -ОН группами, полученный в завершение, соответственно, стадий, а1) или b3) взаимодействует с изоцианатосиланом формулы (IX):

где R³, R⁴, R⁵ и р являются такими, как определено ранее:

В соответствии со стадией а0) простой полиэфирполиол также взаимодействует с изоцианатосиланом формулы (IX).

В формуле (IX), предпочтительно R³ представляет собой линейный алкиленовый двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, обладающую 1-4 атомов углерода, с возможностью, в случае наличия нескольких групп R⁴ (или R⁵), того, что эти группы являются одинаковыми или различными; р представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

Обычные примеры изоцианатосиланов включают гамма-изоцианато-n-пропил-триметоксисилан, доступный под торговым названием Geniosil (RTM) GF 40 или альфа-изоцианато-метил-диметоксиметилсилан, доступный под торговым названием Geniosil (RTM) XL-42, оба получены от компании Wacker Company.

Как правило, количество изоцианатосилана и либо простого полиэфирполиола (задействованного на стадии а0)), либо полиуретана, имеющего -ОН-концевые группы (задействованного на стадиях b1) и с3)) соответствует эквивалентному соотношению -NCO / -ОН от 0,95 до 1,05. Частым является случай, когда стадия c3) проводится при температуре около 100°С.

Что касается смолы (смол), повышающей клейкость, которые включены в композицию по изобретению, выражение «совместимая смола для повышения клейкости» означает клейкую смолу, которая при смешивании в пропорциях 50% / 50 мас. % с силил-содержащим полимером дает практически однородную смесь.

Согласно одному варианту осуществления изобретения клейкую смолу выбирают из смол, модифицированных фенолом, модифицированных терпеновыми смолами (обычно политерпенами), углеводородных смол (обычно те, в которых углеводороды имеют ароматический характер, то есть содержат одну или несколько ароматических групп), смолы канифольного эфира, модифицированные канифолью сложноэфирные смолы и акриловые смолы. Как правило, модифицированные фенолом терпеновые смолы имеют температуру размягчения от 70 до 150°С или более предпочтительно от 110°С до 130°С; углеводородные смолы имеют температуру размягчения в диапазоне от 10°С до 150°С и более предпочтительно от 70°С до 120°С; и смолы эфиров канифоли имеют температуру размягчения в диапазоне от 10°С до 130°С, более предпочтительно от 90°С до 110°С.

Температуру размягчения силил-содержащего полимера и / или повышающей клейкость смолы можно измерить в соответствии со стандартом ASTM Е28.

Смолы, повышающие клейкость, обычно совместимы с кожей и не вызывают раздражения и по существу не цитотоксичны. Кроме того, повышающие клейкость смолы обычно устойчивы к деградации. Когда клейкие смолы разрушаются со временем (например, из-за фотолиза или гидролиза в процессе применения и хранения) обычным является то, что разрушающиеся продукты по существу нетоксичны и обычно не проникают в кожу.

Как правило, модифицированные фенолом терпеновые смолы получают полимеризацией терпеновых углеводородов и фенолов в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.

В соответствии с одним воплощением углеводородные смолы выбраны из смол, полученных способом, включающим полимеризацию или сополимеризацию альфа-метилстирола, причем указанный способ может также включать реакцию с фенолами, смолами, полученными гидрированием, полимеризацией или сополимеризацией (с ароматическим углеводородом) смесей ненасыщенных алифатических углеводородов, имеющих менее или равные 10 атомов углерода, полученных из нефтяных фракций, необязательно привитых малеиновым ангидридом, терпеновыми смолами, полученными, как правило, в результате полимеризации терпеновых углеводородов, таких как, например, монотерпен (или пинен) в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса, сополимеров на основе натуральных терпенов, например стирола / терпена, альфа-метилстирола / терпена и винилтолуола / терпена.

Согласно одному воплощению смолы сложных эфиров канифоли выбраны из натуральных или модифицированных канифолей, таких как, например, канифоль, экстрагированная из сосновой смолы, древесная канифоль, экстрагированная из корней деревьев и их производных, которые гидрированы, димеризованы, полимеризрваны или этерифицируются моноспиртами или полиолами, такими как глицерин.

Согласно одному из воплощений молекулярная масса неакриловых смол, как указано выше, меньше или равна 10000 Да, обычно меньше или равна 2000 Да, более предпочтительно, менее чем или равна 1000 Да.

Акриловая смола определяется как полимер или олигомер, построенный со значительным количеством (мет) акриловых и / или (мет) акрилатных мономеров, обычно по меньшей мере 5 мас. % (Mac. / Мас.), Чаще по меньшей мере 10 мас. % / w, еще более обычно, по меньшей мере, 20% мас. / мас., как правило, по меньшей мере 30 мас. % в полимерной цепи.

Согласно одному варианту (мет) акриловые мономеры выбраны из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, метилметакрилата, этилакрилата, этилметакрилата, бутил акрилата, бутилметакрилата, изобутилакрилата, изобутилметакрилата, н-гексилилакрилата, н-гексила метакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилгексилметакрйлата, н-гептилакрилата, н-гептилметакрилата, стеарилакрилата, стеарилметакрилата, глицидилметакрилата, алкилкротоната, винилацетата, ди-н-бутилмалеата, ди-октилмалеата, ацетоацетоксиэтилметакрилата, ацетоацетоксиэтилакрилата, ацетоацетоксипропилметакрилата, ацетоацетоксипропйлакрилата, диацетоакриламид, акриламид, метакриламид, гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, аллилметакрилата, тетрагидрофурфурилметакрилата, тетрагидрофурфурилакрилата, циклогексилметакрилаты, циклстексилакрилаты, н-гексилилакрилаты, н-гексилметакрилаты, 2-этоксиэтилакрилата, 2-этоксиэтилметакрилата, изода цирконийметакрилата, изодецилакрилата, 2-метоксиакрилата, 2-метоксиметакрилата, 2- (2-этоксиэтокси) этилакрилата, 2-феноксиэтилакрилата, 2-феноксиэтилметакрилата, изобомилакрилата, изобометилметакрилата, капролактонакрилата, капролактонметакрилата, полипропиленгликольмоноакрилата, монометакрилат полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля (400) акрилата, полипропиленгликоль (400) метакрилата, бензилакрилата, бензилметакрилата, N-винилпирролидон или N-виниллактама.

Как правило, (мет)акриловые мономеры имеют до 20 атомов углерода и обычно выбраны из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и гидроксиэтилакрилата.

Согласно одному воплощению акриловые смолы выбраны из полимеров, содержащих по меньшей мере одну часть (мет)акриловой функциональной группы или цепочки и по меньшей мере одну часть углеводородной цепи, указанные полимеры могут быть в форме сополимеров, привитых или прореагировавших или блок полимеров.

Вышеописанные смолы имеют вязкость, измеренную при 100°С, значительно большую или равную 100 Па⋅с и менее или равную 100 Па⋅с при 150°С. Акрилатные смолы могут содержать повторяющиеся звенья по меньшей мере одного углеводородного мономера и по меньшей мере одного акрилатного мономера. Углеводородные мономеры выбраны из группы, состоящей из стирола, альфа-метилстирола, винилтолуола, индена, метилиндена, дивинилбензола, дициклопентадиена и метилдициклопентадиена и полимеризуемых мономеров, содержащихся в С5-пипериленовых и С5-изопреновых и С9-ароматических доступных потоках из нефтехимической промышленности. Эти углеводородные мономеры обычно полимеризуются вместе в различных соотношениях катионной полимеризацией с использованием катализаторов на основе кислоты Льюиса. Акрилатные мономеры имеют общую формулу R_a- СН = CR_b-COOR_c, где R_a, R_b, R_c независимо выбраны из водорода, алифатических групп и ароматических групп. Акрилатные мономеры выбраны из группы, состоящей из метилакрилата, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метил метакрилата, этилакрилата, этилметакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, изобутилакрилата, изобутилметакрилата, н-гексилилакрилата, н-гексилметакрилата, этилгексилакрилата, этилгексилметакрилата, н-гексилакрилата, н-гептилметакрилата, 2-метилгептил(мет)акрилата, октилакрилата, октилметакрилата, изооктил(мет)акрилата, н-нонил(мет)акрилата, изо-нонил(мет)акрилата, децил(мет)акрилата, изодецилакрилата, изодецилметакрилата, додецил(мет)акрилата, изобомил(мет)акрилата, лаурилметакрилата, лаурилакрилата, тридецилакрилата, тридецилметакрилата, стеарилакрилата, стеарилметакрилата, глицидилметакрилата, алкилкротонатов, винилацетата, ди-н-бутилмалеата, ди-октилмалеата, ацетоацетоксиэтилметакрилата, ацетоацетоксиэтилакрилата, ацетоацетоксипропилметакрилата, ацетоацетоксипропилакрилата, диацетон акриламида, акриламида, метакриламида, гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, аллилметакрилата, тетрагидрофурфурилметакрилата, тетрагидрофурфурилакрилата, циклогексилметакрилата, циклогексилакрилата, н-гексилилакрилата, н-гексилметакрилата, 2-этоксиэтилакрилата, 2-этоксиэтилметакрилата, изодецилметакрилата, изодецилакрилата, 2-метоксиакрилата, 2-метоксиметакрилата, 2-(2-этоксиэтокси)этилакрилата, 2-феноксиэтилакрилата, 2-феноксиэтилметакрилата, изобомилакрилата, изоборнилметакрилата, капролактонакрилата, капролактонметакрилата, полипропиленгликольмоноакрилата, полипропиленгликольмонометакрилата, полиэтиленгликоль(400)акрилата, полипропиленгликоль(400)метакрилата, бензилакрилата, бензил метакрилата, 1-аллилокси-2-гидроксилпропилсульфоната натрия, акрилонитрила и их смеси.

Обычно углеводородные мономеры выбирают из группы ароматических мономеров или полимеризуемых мономеров из С9-ароматического потока из нефтехимических источников; дициклопентадиена или полимеризуемых мономеров из потока С5-пиперилен или С5-изопрена из нефтехимических источников.

Обычно акрилатными мономерами являются акриловая кислота и 2-этилгексилакрилат, гидроксиэтилакрилат, метакриловая кислота, бутил акрилат. Температура размягчения таких смол обычно составляет от комнатной температуры до 180°С, диапазон молекулярных масс в среднем по весу составляет обычно от 200 до 25000 дальтон, а количество кислоты обычно составляет от 0 до 300 мг КОН-г^-1. Типичные смолы имели бы молекулярную массу менее или равную 10000 дальтон, более обычно менее или равную 2000 Да, наиболее типично менее или равной 1000 Да; температура размягчения меньше или равной 150°С, более типично менее или равной 150°С, наиболее типично от 70 до 120°С; кислотное число, меньшее или равное 150 мг KOH г^-1, более типично менее или равное 100 мг KOH г^-1, наиболее типично от 10 до 100 мг KOH г^-1.

Согласно одному воплощению молекулярная масса акриловой смолы меньше или равна 300000, когда в композиции присутствует только одна смола, обычно меньше или равна 100000, наиболее предпочтительно меньше или равна 20000.

Неакриловая смола все еще может содержать некоторые акриловые функциональный группы в незначительном количестве, либо являясь частью химической реакции полимеризации, либо как привитые или функционализированные группы на мономерах или на полимерных цепях.

Примеры подходящих смол включают:

Терпеновые смолы, модифицированные фенолом: DERTOPHENE (RTM) Н150 доступный от компании DRT с молекулярной массой Mn равной приблизительно 630 Да, DERTOPHENE (RTM) Т, обладающий молекулярной массой равной приблизительно 500 Да, доступный от той же компании;

Углеводородные смолы: NORSOLENE (RTM) W110, доступный от компании Cray Valley, который получают полимеризацией альфа-метилстирола без реакции по фенолу, со средне-числовой молекулярной массой 1000 Да, и температурой размягчения 110°С, NORSOLENE (RTM) W80 обладает такой же структурой как и NORSOLENE® WHO, но с более низкой молекулярной массой, приводящей к температуре размягчения 80°С;

Эфирно-канифольные смолы: SYLVALITE (RTM) RE 100, который представляет собой пентаэритритовый эфир канифоли, доступный от компании Arizona Chemical и обладающий молекулярной массой Mn приблизительно 1700 Да,

Акриловые смолы: KOLON (RTM) РХ95 (доступный от компании Kolon Industries Inc.) или смола Eastman (RTM), описанная в US 7,332,540 (композиция 1, таблица 3 столбец 14), которые представляют собой полимеры, содержащие по меньшей мере одну часть (мет)акриловой группы или цепочки и по меньшей мере одну часть углеводородной цепочки, указанные полимеры могут быть в форме сополимеров, привитых или прореагировавших или блок полимеров, Acronal (RTM) 4F, доступный от компании BASF Company, Германия, полученный в результате полимеризации бутилакрилатных мономеров.

Катализатором отверждения, который может быть использован в композиции согласно изобретению, может быть любой катализатор, известный специалисту в данной области для конденсации силанола. Примеры таких катализаторов включают органические производные титана, такие как ацетилацетонат титана (коммерчески доступный под названием TYZOR (RTM) АА75 от компании DuPont), алюминия, такие как хелат алюминия (коммерчески доступный под названием K-KAT (RTM) 5218 от компании King Industries), аминов, такие как I, 8-диазобицикло [5.4.0] ундец-7-ен или DBU.

Возможно, композиция согласно изобретению может также включать в сочетании с силил-содержащим полимером термопластичные полимеры, часто используемые в получении HMPSA, такие как этиленвинилацетат (EVA) или стирольные блок-сополимеры.

Отверждаемая композиция согласно изобретению может также содержать до 3% гидролизуемых производных алкоксисилана в качестве осушителя, обычно производного триметоксисилана. Такой агент выгодно продлевает срок хранения композиции согласно изобретению во время хранения и транспортировки до ее использования. Типичные добавки включают в себя: [гамма] -метакрилоксипропилтриметоксисилан, доступный под торговым названием SILQUEST (RTM) А-174 от компании US Momentive Performance Materials Inc.

Композиция согласно изобретению может также включать пластификатор, такой как фталат, такой как диизонинилфталат (ДИНФ) или бензоат, парафиновое и нафтеновое масло (такое как PRIMOL® 352 от компании Esso), или же воск полиэтиленового гомополимера (такого как АС ® 617 от компании Honeywell) или воск из сополимера полиэтилен/винилацетат, или пигменты, красители или наполнители.

Кроме того, количество 0,1-3% одного или более стабилизаторов (или антиоксидантов) обычно входит в композицию согласно изобретению. Эти соединения вводят для защиты композиции от деградации, вызванной реакцией с кислородом, который способен образовываться под воздействием тепла или света. Эти соединения могут включать первичные антиоксиданты, которые захватывают свободные радикалы и представляют собой, в частности, замещенные фенолы, такие как IRGANOX (RTM) 1076 или IRGANOX (RTM) 1010 от компании Ciba. Первичные антиоксиданты можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими вторичными антиоксидантами или УФ-стабилизаторами.

Нет какого-либо ограничения в выборе лекарственных средств, которые могут быть использованы в сочетании с описанной выше композицией, при условии, что указанные лекарственные средства растворимы в композиции. Несмотря на то, что используется отсылка на «кожу» во всем изобретении, предполагается, что композиция может быть нанесена также на раны и слизистые оболочки (например, на глаза и десны). Однако обычно композицию наносят к коже.

В то время как нет особых ограничений в выборе лекарственного средства, лекарственное средство обычно будет иметь молекулярную массу более 100 Да, обычно в диапазоне от 500 до 20000 Да, более типично от 500 до 10000 Да и более типично еще от 500 до 5000 Да. Часто диапазон будет от 100 до 5000 Да, более типично от 100 до 500 да. Как объяснялось выше, низкомолекулярные лекарственные средства особенно желательны для трансдермальной доставки лекарственного средства, когда препарат должен проникать через кожу, чтобы попасть в кровоток.

Часто препараты будут гидрофильными, так как это улучшает способность лекарств всасываться в кровоток (для доставки чрескожных лекарств). Очевидно, что препарат должен быть соединением, которое способно растворяться, по меньшей мере, частично в сшитой полимерной матрице либо отдельно, либо с помощью сорастворителя. Гидрофобные и амфотерные препараты также предусмотрены специально для применения, когда препараты предназначены для нанесения на поверхность кожи.

Лекарственные средства, описанные здесь, не ограничены малыми молекулами, а могут также включать биологическое соединение, такое как белки, пептиды, ферменты, ДНК, РНК, миРНК, антитела или их фрагменты, витамины, минералы или их комбинации.

Могут быть добавлены другие соединения или эксципиенты для улучшения эффективности или профиля распределения лекарственного средства. Например, красители, пигменты, антиоксиданты, осушители, рН-буферы для поддержания стабильности лекарственных средств для доставки или лекарственные средства могут быть инкапсулированы внутрь носителей, таких как мицеллы, для дальнейшего улучшения их доставки. Полимерные материалы, отличные от описанных выше, также могут быть предложены, например, для изменения физических характеристик композиции.

Используемые лекарственные средства обычно выбирают из группы, состоящей из: анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, гормонов, препаратов от зависимости, таких как никотин, антигипертензивных препаратов, антидепрессантов, препаратов против болезни Альцгеймера, противоинфекционных, противораковых препаратов, антипсихотиков, метаболических модуляторов, пигментов, питательных веществ, минералов и витамины.

Как правило, используемое лекарственное средство является обезболивающим и может быть выбрано из группы, состоящей из: капсаицина, изобутилфенилпропановой кислоты (ибупрофена), флурбипрофена, метила, салицилата, диклофенак-эпоамина, левоментола, салициловой кислоты, кетопрофена, фенбуфена, прилокаина, лидокаина, пироксиама, суфентанила, троламина или их комбинаций.

Когда лекарственное средство является противоинфекционным лекарственным средством, обычно бывает, что препарат является противовирусным, антибактериальным или противогрибковым препаратом, а примеры типичных противоинфекционных препаратов включают хлоргексидин, йод, нитрат серебра, хлорхинальдол или их комбинации.

Альтернативно, используемым лекарственным средством может быть гормон. Нет особых ограничений на конкретный гормон или комбинацию гормонов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Однако обычно выбирают гормон, выбранный из: бупренорфина, клобетазона бутирата, клонидина, дексаметазона, дифлукорталона валерата, эстрадиола, эстрогена, этинилэстрадиола, гестодена, гидрокортизона, левоноргестрела, норэлгестромина, норэтистерона, преднизолона, терипаратида, тестостерона, триамцинолона или их комбинаций.

В другом воплощении изобретения используемым лекарственным средством может быть любое лекарство против наркомании, такое как никотин, и также может быть выбрано из витаминов, питательных веществ, минералов или их комбинаций.

Дополнительный пример лекарственных средств, подходящих для использования в композиции по изобретению, включает противораковые лекарственные средства, особенно против рака кожи.

Ряд эксципиентов и консервантов может быть включен в композицию по изобретению в зависимости от выбора конкретного лекарственного средства для использования в композиции. Эксципиенты могут быть введены для модификации свойств высвобождения лекарственного средства композиции или других свойств композиции, таких как липкость или цвет композиции. Некоторые эксципиенты также могут оказывать биологическое действие на организм, например, кофеин, которые взаимодействуют с другими лекарственными средствами в композиции для улучшения общей эффективности композиции. Эксципиенты также могут быть использованы для изменения физических характеристик композиции, включая наличие эффектов нагрева или охлаждения при нанесении к коже или смягчение кожи с использованием увлажняющих веществ.

Композиция может дополнительно включать растворитель или сорастворитель, предназначенный для улучшения растворимости лекарственных средств, используемых в композиции по изобретению. Нет какого-либо ограничения при выборе растворителя или сорастворителя при условии, что он совместим с композицией и улучшает растворимость и/или высвобождение лекарственного средства из используемой композиции. Обычно растворитель или сорастворитель представляет собой органический растворитель, как правило, по существу не опасный органический растворитель. Растворитель полезен для снижения вязкости полимерной композиции и поэтому может быть использован для улучшения включения лекарств в полимерную матрицу.

Обычно бывает, что композиция по изобретению находится в форме пластыря для доставки лекарственного средства. Как правило, пластырь представляет собой трансдермальный пластырь для доставки лекарственного средства. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что заявленная композиция способна образовывать тонкие пленки с превосходными профилями удержания и доставки лекарственного средства, а также демонстрирует превосходные свойства адгезии и удаления с кожи. Пластыри обычно содержат тонкий слой отвержденной композиции, обычно с толщиной менее 10 мм и предпочтительно менее 5 мм. Пластыри могут содержать слой отвержденной композиции и по меньшей мере один слой подложки, на который наносят слой композиции. Этот слой подложки обычно не прилипает к одной поверхности, чтобы обеспечить возможность нанесения пластыря вручную к коже пациента.

Пластырь настоящего изобретения обладает несколькими преимуществами по сравнению с существующими пластырями. Как объяснялось выше, многие патч-адгезивы неэффективны при растворении определенных лекарств или не доставляют дозу в течение длительного периода. Соответственно, многие пластыри используют отдельный резервуар для лекарств для выполнения этой функции. Однако для этого обычно требуются дополнительные слои, которые должны быть включены в структуру пластыря, и лекарственные средства часто все же должны проникать через слой клея для достижения кожи. В некоторых конструкциях для решения этой проблемы используется резервуар с центральным расположением и периметр клея. Однако это часто приводит к плохим поверхностным контактам между резервуаром и кожей, что снижает эффективность пластыря и адгезию, часто может быть неэффективным. Это не проблема в настоящем изобретении, так как композиция может быть составлена в одном слое, обеспечивает хорошую адгезию и хорошую доставку лекарственных средств к коже.

Пластырь обычно содержит непрерывный или полунепрерывный слой композиции, как описано выше, расположенной между двумя слоями подложки. Обычно, по меньшей мере, один из слоев подложки состоит из отсоединяемого материала, который может быть легко отделен, как правило, вручную от слоя композиции до нанесения пластыря. Два слоя подложки могут быть выполнены из отсоединяемого материала. Этот отделяемый слой или неотделяемый «задний вкладыш» также может препятствовать высыханию композиционного слоя или утечке содержимого лекарственного средства, когда оно не используется, и облегчает манипулирование композиционным слоем.

Как правило, один из слоев может быть изготовлен из неотделяемого материала или «заднего вкладыша», который сильно связан с композиционным слоем. Еще один слой подложки, содержащий отделяемый слой, также может быть нанесен на другую поверхность композиционного слоя, противоположную слою заднего вкладыша. Это позволяет пластырю формировать структуру пластырного типа, которая предотвращает прилипание слоя композиции к поверхности, когда она не используется, или к одежде пользователя при использовании.

Подложка приспособлена для переноса композиции и может представлять собой защитное покрытие, пленку или сетку. Часто отделяемый слой содержит силиконизированную поверхность, покрывающую всю или практически всю поверхность и/или, выполненную из силиконизированного материала. Отделяемый слой может представлять собой любую полимерную пленку, которая позволяет высвобождать из композиционного слоя, такого как ПТФЭ или подобные материалы.

Во втором аспекте изобретения предлагается способ получения композиции в соответствии с первым аспектом изобретения, содержащий: первую стадию получения силил-содержащего полимера в соответствии с первым аспектом изобретения;

вторую стадию растворения лекарственного средства для доставки к коже в первом компоненте; и третью стадию отверждения получившейся смеси.

Альтернативно, лекарственное средство может быть добавлено после третьей стадии отверждения смеси. Однако обычно препарат добавляют до отверждения.

Обычно на первой стадии процесса лиофилизирующую смолу получают с силил-содержащим полимером. Кроме того, обычно бывает, что используют катализатор либо на первой, второй, либо на третьей стадии процесса. Когда катализатор добавляется на второй стадии, это обычно делается после добавления лекарственного средства для доставки к коже и обычно после введения любых дополнительных добавок. Как правило, катализатор добавляется либо в конце второй стадии, либо в начале третьей стадии. Как правило, катализатор способствует конденсации силанола. Типичные катализаторы включают, без ограничения; органические производные титана (III), титана (IV) или алюминия (III), такие как трисацетилацетонат алюминия, тетраалканоксиды титана, такие как тетрабутоксид титана и тетраэтоксид титана; и амины, такие как 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундец-7-ен.

Третий этап отверждения полимера обычно проводят во влажной среде, то есть в присутствии воды. Согласно одному воплощению композиция отверждается во влажной атмосфере, характеризующейся уровнем ее влажности. Уровень влажности обычно контролируется соответствующим устройством, обычно содержащим генератор влажности, датчик и систему регулирования. Примеры подходящих устройств описаны, например, в ЕР 2856937. Обычно влажность стадии отверждения такова, что в пределах от 1 до 100% молекул в отверждающей атмосфере приходится на воду, более предпочтительно в пределах от 2% до 95%, еще более предпочтительно от 5% до 90% и наиболее предпочтительно в диапазоне от 10% до 80%, еще более предпочтительно от 15% до 70%. Частым является случай, когда влажность находится в диапазоне от 20% до 50% или даже более типично все еще в диапазоне от 25% до 40%. В некоторых случаях влажность находится в диапазоне от 1% до 90%, часто от 1% до 10%, а в некоторых случаях от 2% до 8%.

Вторая стадия может включать нагревание первого компонента до температуры в диапазоне от 30 до 150°С, обычно от 50 до 130°С и, наиболее предпочтительно от 70 до 100°С. Вторая стадия процесса обычно включает стадию смешивания для облегчения растворения лекарственного средства и обеспечения гомогенности смеси. Это может быть проведено с одним или несколькими растворителями или сорастворителями для улучшения растворения лекарственного средства в первом компоненте. Растворители и сорастворители, подходящие для применения, описаны выше. Как правило, указанные растворители по существу не содержат воды с целью предотвратить преждевременное отверждение.

Кроме того, к композиции могут быть добавлены консерванты, эксципиенты и другие добавки, и это обычно проводят вместе с добавлением лекарственного средства, как правило, во время второй стадии. Первая и/или вторая стадия может быть проведена в инертной атмосфере.

Стадию отверждения обычно проводят при температуре выше комнатной, обычно более 20°С, часто в диапазоне от 20 до 200°С и более предпочтительно в диапазоне от 40 до 120°С. Часто температура будет находиться в диапазоне от 50 до 80°С и обычно составляет около 60°С.

Как правило, на второй стадии после получения практически однородной смеси, ее наносят на задний вкладыш или отсоединяемый вкладыш перед отверждением. Обычно смесь формуют в слой и она может быть расположена между двумя задними вкладышами или отсоединяемым вкладышами или их комбинацией. Нет особых ограничений на форму или материал заднего вкладыша или отсоединяемого слоя. Задний вкладыш обычно представляет собой тонкий гибкий материал, обычно имеющий толщину менее 5 мм и часто менее 1 мм. Задний вкладыш обычно сильно связан с композиционным слоем. Как правило, примеры отсоединяемых материалов включают в себя силиконизированные поверхности; полиолефиновые пленки или покрытия, такие как полиэтилен высокой плотности или полипропилен; растяжимые или деформируемые пленки или покрытия, такие как фторсилоксаны или политетрафторэтилен; и ацетатное покрытие.

Хотя обычно бывает, что лекарственное средство для доставки лекарственных средств к коже вводится до того, как композицию отверждают, в зависимости от термической и химической стабильности лекарственного средства, которое должно быть доставлено, лекарственное средство может быть включено после того, как композиция была отверждена. Лекарственное средство может быть твердым, жидким или раствором, содержащим лекарственное средство, при добавлении в композицию.

Нет особого ограничения для продолжительности стадии отверждения. Время, необходимое для стадии отверждения, может варьироваться в значительной степени в зависимости от массы на единицу площади композиции, нанесенной на подложку, температуры нагрева, влажности и конкретного состава рассматриваемой композиции. Как правило, продолжительность стадии отверждения составляет от 1 секунды до 24 часов, а более типично составляет от 5 минут до 24 часов.

Без ограничения какой-либо теорией, считается, что эта стадия отверждения под действием атмосферной влаги обладает эффектом создания связей силоксанового типа между цепочками полимера, которые приводят к образованию трехмерной полимерной сети. Отвержденная таким образом композиция действует как чувствительный к давлению адгезивный слой, который придает подложке, покрытой такой композицией, желательные адгезионную прочность и липкость.

Процесс может быть периодическим или непрерывным. Непрерывный процесс может включать применение нагретых роллеров для формовки и нагревания композиции, а также можно использовать инжекторы-разбрызгиватели с получением влажности для промотирования реакции поперечного сшивания.

В третьем аспекте изобретения предлагается применение композиции для доставки лекарственных средств к коже, причем композиция содержит: поперечно-сшитый силил-содержащий полимер, в котором поперечно-сшитый силил-содержащий полимер является таким, как описано Выше. Обычно композиция также содержит клейкую смолу, как описано выше.

Изобретатели обнаружили, что композиции, содержащие поперечно-сшитый силил содержащий полимер, чрезвычайно эффективны при хранении и транспортировке лекарств к коже. Эти свойства улучшаются в сочетании с повышающей клейкость смолой, как описано выше, которая помогает прилипанию к коже.

Композиция, применяемая в соответствии с третьим аспектом изобретения, обычно представляет собой пластырь для доставки лекарственного средства. Обычно пластырь для доставки лекарственных средств к коже.

Обычно, лекарственные средства, применяемые в композиции согласно третьему аспекту изобретения, являются такими, как описано выше.

В четвертом аспекте изобретения предлагается способ лечения заболевания, включающий: обеспечение композиции или пластыря в соответствии с первым аспектом изобретения; и применение композиции или пластыря для пациента. Как правило, к коже пациента.

Нет какого-либо ограничения на типы заболеваний, которые можно лечить с применением этого способа. Единственное ограничение заключается в том, что лекарственные средства, применяемые для лечения определенного состояния, эффективны при введении к коже. Типичные применения для композиции по изобретению включают лечение заболеваний, выбранных из: анальгезия; артериальная гипертензия; зависимость, например, к никотину; гормональный дисбаланс; рак, такой как рак кожи; бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, болезнь Альцгеймера, расстройства настроения, болезнь Паркинсона, метаболические нарушения, рубцевание тканей или их комбинации.

Кроме того, способ лечения по изобретению может также быть предназначен для доставки вакцин и/или для улучшения заживления ран.

В пятом аспекте изобретения также предлагается композиция или пластырь в соответствии с первым аспектом изобретения для применения в терапии. Обычно состояния, которые могут подвергаться терапии композицией или пластырями по изобретению, представляют собой: анальгезия; артериальная гипертензия; зависимость, например, к никотину; гормональный дисбаланс; рак, такой как рак кожи; бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, болезнь Альцгеймера, расстройства настроения, болезнь Паркинсона, метаболические нарушения, рубцевание тканей или их комбинации. Наиболее предпочтительно композиции и пластыри по изобретению предназначены для лечения анальгезии.

Кроме того, композиция и пластыри по изобретению могут также применяться в качестве средства доставки вакцин и/или в качестве средства для улучшения заживления ран.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие чертежи и примеры.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показаны пластыри, загруженные анальгетиками (5% мас./мас). Ибупрофен (А), диклофенак эполамин (В), лидокаин (С) и салициловая кислота (D).

На Фиг. 2 показаны пластыри с фенбуфеном (А) и пирокаином (В) 5% мас./мас.

На Фиг. 3 показаны пластыри Medherant, загруженные антибактериальными соединениями. хлорхинальдол (А), йод (В), нитрат серебра (С) и хлоргекседин (D).

На Фиг. 4 показан никотиновый пластырь Medherant 5% мас./мас.

На Фиг. 5 показан обычны образец, применяемый для измерения «клейкости» адгезионного материала.

На Фиг. 6 показана проницаемость НПВП и других лекарственных средств через мембрану Pion® в течение времени из пластыря по настоящему изобретению.

На Фиг. 7 показана проницаемость стероидных лекарственных препаратов через мембрану Pion® в течении времени из пластыря настоящего изобретения.

На Фиг. 8 показана средняя нагрузка, необходимая для отсоединения ацетатной пленки от чистого пластыря по изобретению.

На Фиг. 9 показана адгезия ибупрофенового и метилсалицилатного пластырей, полученных с помощью композиции класса А по изобретению.

На Фиг. 10 показана адгезия ибупрофенового и метилсалицилатного пластырей, полученных с помощью композиции класса В по изобретению.

На Фиг. 11 показаны данные адгезии для уже существующих коммерческих пластырей (пластыри Salonapas) по сравнению с пластырями настоящего изобретения с использованием композиций по изобретению класса А и класса В (покрытых 10 мас. % метилсалицилатом).

На Фиг. 12 показан поток метилсалицилата и ментола через мембрану Pion® из пластырей Salonpas (метилсалицилат 10% мас./мас. и ментол 3% мас./мас., сравнительный пример) по сравнению с пластырями настоящего изобретения (изготовленных из композиций класса А, содержащих метилсалицилат 10% мас./мас. и ментол 3% мас./мас.) в течение каждого часа после тестирования.

На Фиг. 13 показано общее количество метилсалицилата и ментола, прошедших через мембрану Pion из пластырей Salonpas (метилсалицилат 10% мас./мас. и ментол 3% мас./мас., сравнительный пример) по сравнению с пластырями настоящего изобретения (изготовленных из композиций класса А, содержащих метилсалицилат 10% мас./мас. и ментол 3% мас./мас.) с течением времени.

На Фиг. 14 показано общее количество никотина, прошедшего через мембрану пластыря Strat-M от компании Niquitin (114 мг), имитирующую кожу, по сравнению с пластырями настоящего изобретения (изготовленных из композиции класса А, содержащую 49 мг никотина) с течением времени.

На Фиг. 15 показан поток никотина через мембрану пластыря Strat-M от компании Niquitin (114 мг), имитирующую кожу, по сравнению с пластырями настоящего изобретения (изготовленных из композиции класса А, содержащей 49 мг никотина) с течением времени.

На Фиг. 16 показано высвобождение ибупрофена через неограничивающие скорость мембраны Nylon из пластырей с использованием классов F15 (А.1), F16 (A.2) и F17 (A.3).

На Фиг. 17 показано высвобождение лидокаина через неограничивающие скорость мембраны Nylon из пластырей с использованием классов F15 (А.1), F16 (A.2) и F17 (A.3).

На Фиг. 18 показано высвобождение метилсалицилата через неограничивающие скорость мембраны Nylon из пластырей с использованием классов F15 (А.1), F16 (А.2) и F17 (А.3).

Примеры

Получение полимерных компонентов композиции

Описание композиций:

Desmoseal (RTM) ХР2636 представляет собой силан-модифицированный просто полиэфирный материал (охватываемый формулой (I), где n=0) доступный от компании Bayer, Германия, с вязкостью 35,000 мПа*с при 23°С (в соответствии со стандартом ASTM D1236), и прочностью на разрыв 0,77 Мпа и удлинением при разрушении 133% при испытании на разрыв, выполненном в соответствии со стандартом ISO 37 при комнатной температуре.

SPUR (RTM) 1050ММ представляет собой силан-модифицированный полиуретан (охватываемый формулой (I) с n, отличным от 0), доступный от компании Momentive, Германия, с вязкостью 35,000 мПа*с при 23°С (в соответствии со стандартом ASTM D1236), и прочностью на разрыв 0,68 МПа и удлинением при разрушении 150% при испытании на разрыв, выполненном в соответствии со стандартом ISO 37 при комнатной температуре.

XPS 18446 получен, как описано в заявке на патент US 20110052912 в качестве полимера А (охватывается формулой (I) с n, отличным от 0) с конечной вязкостью приблизительно 55,000 мПа*с (в соответствии со стандартом ASTM D1236), и прочностью на разрыв 0,83 Мпа и удлинением при разрушении 230% при испытании на разрыв, выполненном в соответствии со стандартом ISO 37 при комнатной температуре.

Poly 15 (силил-содержащий полиуретан-просто-полиэфирный или полиуретан-сложно-полиэфирный блок сополимер, охватываемый формулой (I) с n, отличным от 0) получили в соответствии со следующим процессом:

Стадия (а3) - синтез полиуретана с концевыми группами 2-NCO и одним или более просто полиэфирными блоками:

Замкнутый реактор на 250 мл, оснащенный мешалкой, нагревательными элементами, термометром и соединенный с вакуумным насосом, заполнили 96.89 г просто полиэфирного полиола Acclaim (RTM) 12200, обладающего молекулярной массой 12000Да, гидроксильным числом 10 мг КОН/г (соответствующим эквивалентному числу -ОН групп, равному 0.178 ммоль/г). Материал нагревали до 80°С и поддерживали при пониженном давлении 20 мбар в течение 1 часа для дегидратации просто полиэфирного полиола.

Затем, 0.1 г катализатора на основе карбоксилата висмута/цинка (Borchi Kat (RTM) VP0244 доступный от компании Borchers GmbH Company) разведенного в метил-этил-кетоновом растворителе при 90% по массе, и 3,01 г изофорон диизоцианата (содержащего 37.6% по массе групп NCO), ввели в реактор. Смесь поддерживали при атмосферном давлении и нагревали до 90°С. Таким образом введенные количества составили соотношение NCO/OH равное 1.56. Реакции полиаддитивной полимеризации дали протекать в течение 3 часов с получением 100 г полиуретана, обладающего содержанием NCO групп (с последующим потенциометрическим титрованием) равным 9.71 ммоль/г, соответствуя расходованию всех гидроксильных групп, которые содержались в первоначальном количестве просто полиэфирного полиола.

Стадия (b3) - синтез полиуретанового блок просто полиэфира и сложно полиэфира, модифицированного концевыми -ОН группами:

11.52 г сложно полиэфирного пол иола Kuraray (RTM) Р1010 (обладающего гидроксильным числом 112 мг КОН/г, соответствующим эквивалентному количеству ОН групп равному 1.99 ммоль/г) поместили в замкнутый реактор на 250 мл, оснащенный мешалкой, нагревательными элементами, термометром и соединенный с вакуумным насосом. Материал нагревали до 80°С и поддерживали при пониженном давлении 20 мбар в течение 1 часа для дегидратации сложно полиэфирного полиола. Затем ввели 85.38 г сложно полиэфирного диола и полиуретанового преполимера, полученного на стадии (а2), таким образом соответствуя соотношению NCO/OH, равному 0.6.

Затем реактор поддерживали при пониженном давлении 20 мбар и нагревали до 100°С, и реакцию полиаддитивной полимеризации проводили в течение 3 часов до полного расходования -NCO полиуретана со стадии (а2), детектируемого посредством постепенного снижения площади пика NCO по данным инфракрасной спектроскопии. Это дало 96.9 г полиуретана с содержанием групп -ОН, равном 14.74 ммоль/г.

Стадия (с3) - синтез полиуретанового блок просто полиэфира или сложно полиэфира с алкоксисилил концевыми группами:

3.1 г гамма-изоцианато-н-пропил-триметоксисилан (содержащий 19.9% по массе NCO групп) затем ввели в реактор после завершения стадии (b2), приведя к смеси, где соотношение групп NCO/OH является равным 1.

Затем реактор поддерживали в инертной атмосфере при 100°С в течение 90 минут до завершения происходящей реакции, детектируемой посрдеством постепенного снижения площади пика NCO по данным инфракрасной спектроскопии. Получили 100 грамм полиуретанового блок просто полиэфира или сложно полиэфира с алкоксисилил концевыми группами. Вязкость этого полученного материала измерили с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 23°С и скорости 20 об/мин со шпинделем 6, при 70000 мПа*с.

Poly 5 (силил содержащий полиуретан). Этот полимер (охватываемый формулой (II)) получили в соответствии со следующим процессом:

Стадия (а2) - Получение полиуретана (Cl), обладающего концевыми группами -NCO:

Дифункциональный полипропиленгликоль (ППГ), обладающий молекулярной массой 4000 Да и гидроксильным числом, равным 28 мг KOH/г, использовали в качестве просто полиэфироного полиола, и изофорон диизоцианат (IPDI), содержащий 37.6% мас./мас. -NCO групп (соответствующим эквивалентному числу -NCO групп, равному 8.95 ммоль/г) использовали в качестве диизоцианата. В замкнутый реактор на 250 мл, оснашенный мешалкой, нагревательными элементами, термометром и соединенный с вакуумным насосом, внесли 84.89 г просто полиэфирного полиола. Затем реактор нагревали до 80°С и поддерживали при пониженном давлении 20 мбар в течение 1 часа для дегидратации просто полиэфирного полиола.

В реактор, поддерживаемый при атмосферном давлении и нагретый до 90°С, внесли 4.2 мг катализатор на основе карбоксилата висмута/цинка (Borchi (RTM) Kat VP0244 от компании Borchers GmbH), и 8.70 г IPDI (содержащего 37.6% мас./мас. групп -NCO). Введенные количества соответствовали соотношению NCO/OH, равному 1.8. Реакция полиаддитивной полимеризации продолжалась в течение 4 часов, до полного расходования гидроксильных групп просто полиэфирного полиола. Содержание NCO (выраженное в %мас./мас.) продукта определяли затем потенциометрическим титрованием амином, до полученного целевого значения 1.6%мас./мас.

Стадия (b2): Получение силил содержащего полиуретана "poly5";

В конце стадии (aI) в реактор внесли 6.40 г гамма-аминосилана Silquest (RTM) 110, соответствующего соотношению NCO/NR6, равному 1.

Затем реактор поддерживали в инертной атмосфере при 100°С в течение 1.5 часов, до завершения реакции (детектируемой по исчезновению полос NCO при инфракрасной спектроскопии).

Получили 100 г силил-содержащего полимера "poly5", имеющего вязкость при 23°С, измеренную с помощью вискозиметра Brookfield RTV, равную 96 Па*с.

Poly 3 (силил-содержащий полиуретан), охватываемый формулой (II):

Стадия (а2) Получение полиуретановых концевых (A)-NCO групп:

Voranol (RTM) ЕР1900, обладающий гидроксильным числом, равным 28 мг КОН/г (соответствующим эквивалентному числу -ОН групп, равным 0.50 ммоль/г) использовали в качестве просто полиэфирного пол иола, и IPDI, содержащий 37.6% мас./мас. -NCO групп (соответствующим эквивалентному числу -NCO групп, равному 8.95 ммоль/г) использовали в качестве диизоцианата.

Замкнутый реактор на 250 мл, оснашенный мешалкой, нагревательными элементами, термометром и соединенный с вакуумным насосом заполнили 81.85 г просто полиэфирного полиола (т.е.: 40.85 ммоль - ОН групп). Смесь нагревали до 80°С и поддерживали при пониженном давлении 20 мбар в течение 1 часа для дегидратации просто полиэфирного полиола.

Затем, в реактор, поддерживаемый при атмосферном давлении и нагретом до 90°С, ввели: 0.1 г катализатора на основе карбоксилата висмута/цинка (Borchi Kat (RTM) VP0244 Borchers GmbH Company) разбавленного 90 мас. % MEK и 8.19 г IPDI (т.е.: 73.32 ммоль в NCO- группах).

Таким образом введенные количества составили соотношение NCO/OH, равное 1.8. Реакцию полиаддитивной полимеризации проводили в течение 4 часов до полного расходования гидроксильных групп просто полиэфирного полиола с целью получения, таким образом, 90.14 г полиуретана, обладающего терминальными -NCO группами, что соответствует приблизительно 32.5 ммоль групп NCO.

Содержание NCO-групп (выраженное в % мас./мас.) продукта, образованного в процессе указанной реакции определялось с помощью потенциометрического титрования с амином, пока не достигли целевого значения, соответствующего 1.52%.

Затем в реактор ввели 5.85 г Unilin (RTM) 425 (линейный полимерный моноспирт структуры С14-С54, IOH = 98 мг КОН/г и температурой плавления = 91°С, доступный от компании Baker Petrolite), таким образом соответствуя соотношению NCO/OH, равным 1.44.

Затем реактор поддерживали в инертной атмосфере при 100°С в течение 1.5 часов до завершения реакции (детектируемого по исчезновению полос NCO при инфракрасной спектрометрии).

Это дало 95.98 г полиуретана, обладающего концевыми -NCO группами, которые представляют собой приблизительно 22.28 ммоль NCO-групп.

Стадия (b2) Получение силил-содержащего полиуретана "poly3" (силил-содержащий полиуретан):

Затем в реактор ввели на конце стадии aI), 4 г аминосилана SILQUEST (RTM) 10 (молекулярная масса = 179 г/моль), таким образом соответствуя финальному соотношению NCO/OH, равному 1.

Затем реактор поддерживали в инертной атмосфере при 100°С в течение 1.5 часов до завершения реакции (детектируемого по исчезновению полос NCO при инфракрасной спектрометрии).

Получили 100 грамм силил-содержащего полиуретана "poly3". Его вязкость при 50°С, измеренная с помощью Brookfield RTV, составляла 57 ПА*с.

SAX (RTM) 510 силилированный полимер формулы (III), где R³ представляет собой: -(СН₂)₃- и R² представляет собой простой полиэфир, повторяющаяся единица которого представляет собой радикал изопропокси. Этот полимер является доступным от компании Kaneka.

TEGOPAC (RTM) BOND 251 силилированный полимер, который охватывается формулой (IV) и который является доступным от компании Evonik.

Acronal DS3500 представляет собой повышающую клейкость смолу, доступную от компании BASF, Germany, содержащую метилакрилатные мономеры в количестве 91% по массе, и акриловую кислоту в количестве 9% по массе по данным анализа водорода и углерода на ЯМР.

Acronal (RTM) 4F представляет собой повышающую клейкость смолу, доступную от компании BASF, Germany, полученную в результате полимеризации н-бутилакрилатных мономеров.

Kolon РХ95 представляет собой продукт сополимеризации мономеров С5-вида (68% по массе) с акриловыми мономерами (акриловая кислота 4% по массе, бутилакрилат 28% по массе, анализированных с помощью протонной и углеродной ЯМР), доступный от компании Kolon Industries, Inc., Корея. он обладает температурой размягчения 100°С, кислотным числом 20 мг KOH г^-1 в соответствии с тестированием по стандарту ASTM D974, и молекулярной массой 720 усредненной на основе нескольких тестов с помощью гель фильтрации. Его вязкость при 100°С является существенно более высокой, чем 100 Па*с.

Смола Eastman, описанная в US 7,332,540 (композиция 1, таблица 3, столбец 14) представляет собой улучшающую клейкость смолу, полученную как описано в патентном документе US 7,332,540. Ее признаки показаны в Таблице 3, столбцы 14 и 15 в качестве составленной из стирольных мономеров в количестве 61% по массе, 2-этилгексилакрилата в количестве 31% по массе, и акриловой кислоты в количестве 9% по массе. Она также содержит менее чем 2% по массе дитербутилпероксида. Ее температура размягчения составляет 100°С, и ее кислотное число составляет 60 мг KOH/г. Ее z-средняя молекулярная масса составляет 15,000 дальтон. Ее вязкость при 100°С является значительно большей, чем 100 Па*с.

1) Получение Композиций

Пример 1-14 (композиция описана в Таблице 1 и Таблице 1bis)

Композиции, которые показаны в Таблице 1, 1bis и 1ter далее, получили первоначальным введением повышающей клейкость смолы в стеклянный реактор под вакуумом и нагреванием до приблизительно 160°С. Затем, когда смола полностью расплавилась, добавили силан-содержащий полимер.

Смесь перемешивали под вакуумом в течение 15 минут, затем охладили до 70°С. Катализатор (K- KAT (RTM) 5218) затем добавили. Смесь поддерживали под вакуумом и продолжали перемешивать в течение дополнительных 10 минут.

Смесь, полученную в лаборатории, поместили в картридж, закрытый двумя крышками и влагопоглотителями для исключения неконтроллируемого отверждения.

2) Получение тестируемых слоистых материалов на ПЭТ-подложке для оценки технических характеристик, указанные подложки покрыты отвержденной адгезивной композицией согласно абзацу 1) выше, с массой покрытия 20 г/ м2 в лабораторном масштабе.

В качестве слоя подложки, он выполнен из прямоугольного листа полиэтилентерефталата (ПЭТ), имеющего толщину 50 мкм и размеры 20 см на 40 см.

Композицию, полученную в 1), предварительно нагревают до температуры, близкой к 100°С, и вводят в картридж, из которого экструдируют шарик, который наносится вблизи кромки листа, параллельного его ширине.

Композиция, содержащаяся в этой шарике, затем намазывается по всей поверхности листа, чтобы получить однородный слой по существу постоянной толщины. Для этого используется устройство для нанесения (также называемое пленочным аппликатором), которое перемещается от края листа к противоположному краю. Таким образом, нанесен слой композиции, который соответствует весу на единицу площади 20 г/м2, что приблизительно составляет толщину порядка 20 мкм.

Покрытый таким образом лист ПЭТ затем помещают в печь при 120°С в течение 300 секунд для отверждения композиции, затем ламинируют с получением защитного нелипкого слоя, состоящего из листа силиконизированной пленки, которая является прямоугольной и имеет те же размеры.

Полученный таким образом слой подложки ПЭТ подвергают тестам, описанным ниже.

180° испытание на отрыв на пластине из нержавеющей стали 20 минут:

Сила приклеивания оценивается с помощью 180° испытания на отрыв на пластине из нержавеющей стали, как описано в способе FINAT №1, опубликованном в техническом руководстве FINAT Technical Manual, 6^th edition, 2001. FINAT является международной федерацией производителей и предприятий по переработке самоклеящейся этикетки. Принцип данного испытания следующий.

Испытуемый образец в виде прямоугольной полосы (25 мм × 175 мм) вырезают из ПЭТ подложки, покрытой отвержденной композицией, полученной ранее. Этот испытуемый образец после его приготовления хранится в течение 24 часов при температуре 23°С и в 50% относительной влажности. Затем он крепится на две трети его длины к подложке, состоящей из пластины из нержавеющей стали. Полученную сборку оставляют на 20 минут при комнатной температуре. Затем она помещается в устройство для испытания на растяжение, способную, с использованием в качестве исходного материала конца прямоугольной полосы, которая остается свободной, к отслаиванию или нарушению адгезии полосы под углом 180° и со скоростью отделения 300 мм в минуту. Устройство измеряет силу, необходимую для отделения полосы в этих условиях.

Соответствующие результаты для покрытия весом 20 г/м² выражены в Н/см и показаны в Таблице 3.

Испытание на сцепление пластыря с поверхностью (также называемый Петлевой тест или Петлевой тест липкости):

Испытуемый образец в виде прямоугольной полосы (25 мм × 175 мм) вырезают из носителя ПЭТ, покрытого отвержденной композицией, полученной ранее. Этот испытуемый образец после его приготовления хранится в течение 24 часов при температуре 23°С и в 50% относительной влажности. 2 конца этой полосы соединяют так, чтобы образовать петлю, клейкий слой которой обращен наружу. 2 соединенных конца размещены в подвижной губке машины для испытания на растяжение, способной задавать скорость перемещения 300 мм / мин вдоль вертикальной оси с возможностью перемещения назад и вперед. Нижняя часть петли, помещенная в вертикальное положение, сначала вставляется в контакт с горизонтальной стеклянной пластиной размером 25 мм на 30 мм по площади, площадью около 25 мм на каждую сторону. Как только этот контакт произошел, направление смещения губки меняется на противоположное. Клей - это максимальное значение силы, необходимое для полного отсоединения петли от пластины.

Соответствующие результаты для покрытия весом 20 г/м² выражены в Н/см и показаны в Таблице 3. Профиль неудавшихся испытаний также показан в Таблице 3.

Время сопротивления адгезивного соединения статическому сдвигу при 23°С:

Стабильность адгезионной прочности ПЭТ-носителя, покрытого отвержденной композицией, оценивается не позднее, чем через час после ее получения, испытанием, которое определяет время сопротивления адгезивного соединения статическому сдвигу при 23°С.

Для этого теста делается ссылка на способ FINAT №8. Принцип следующий.

Испытуемый образец в виде прямоугольной полосы (25 мм × 75 мм) вырезают из слоя ПЭТ подложки, покрытой отвержденной композицией, приготовленной ранее. Квадратная часть 25 мм на каждую сторону, расположенную на конце клейкой ленты, прикреплена к стеклянной пластине. Полученная таким образом тестовая пластина поддерживается в вертикальном положении, и свободная полоска соединена с массой 1 кг. Под воздействием этого веса клейкое соединение, которое обеспечивает закрепление полосы на пластине, подвергается статическому сдвигу. Чтобы лучше контролировать этот сдвиг, тестовая пластина фактически размещена так, чтобы относительно вертикали был угол 2°.

Отмечается время, затрачиваемое на отрыв полосы от пластины после разрыва адгезивного соединения под действием этого напряжения. Это время указано в таблице. Соответствующие результаты для массы покрытия 20 г / м2 приведены в таблице 3.

Время сопротивления адгезивного соединения статическому сдвигу при 90°С:

Этот тест выполняли аналогично предыдущему на адгезивах, но тестовая пластина, на которую действовал вес 1 кг поддерживалась при температуре 90°С. Результаты для массы покрытия 20 г / м2 приведены в таблице 3.

AF = потеря адгезии

Композиции

В экспериментах по растворимости использовались три различных класса композиций: А, В и С (см. Ниже). А - класс, который использовался для начальных исследований и далее использовался в качестве стандартного класса для тестов на растворимость.

А представляет собой композицию в соответствии с примером 1 патента ЕР2235133, включенного сюда посредством ссылки.

В представляет собой композицию, соответствующую смеси равной массы композиций каждого из примеров 4 и 5 в европейском патенте ЕР2336208, включенного сюда посредством ссылки.

С представляет собой композицию в соответствии с Примером 1 европейского патента ЕР2336208, включенного сюда посредством ссылки.

F15 описана в таблице 1ter, она содержит полимер в соответствии с формулой (IV).

F16 описана в таблице 1ter, она содержит полимер в соответствии с формулой (III).

F17 описана в таблице 1ter, она содержит полимер в соответствии с формулой (II).

Главным различием между указанными классами является их вязкость при 100°С. Таблица 1 суммирует свойства этих композиций.

Обычный способ изготовления пластырей

Образец композиции предварительно нагревают до 80°С в закрытом картридже или инертной среде, чтобы избежать контакта с влажностью и приблизительно 10 мл композиции добавляют в химический стакан и взвешивают. Желаемое количество лекарственного средства, консерванта и эксципиентов добавляют к смеси. Смесь перемешивают до тех пор, пока она не будет гомогенизирована, а затем отливают с помощью нагретого стержня Мейера на отсоединяемый слой. После литья слои композиции отверждаются при 60°С во влажной среде в течение 16 часов.

Анализ высвобождения лекарственных средств

Чтобы определить профиль высвобождения лекарственного средства изготовленных пластырей, предварительно нарезанный пластырь был прикреплен к мембране (обычно Pion, Nylon или Strat-M). Затем мембрану и пластырь помещают в диффузионную ячейку Франца и затем добавляют буферный раствор ФБС рН 7,4. Образцы берутся через один час в течение 8 часов. Количество высвобожденного лекарственного средства рассчитывается с использованием валидированного метода ВЭЖХ/UV-Vis в зависимости от рассматриваемого лекарственного средства. Данные для свойств высвобождения лекарственного средства пластырей по изобретению для ряда лекарственных средств приведены в таблице 2 и на фиг. 7 и 8 ниже

Испытание адгезии пластыря

Три образца 9 получили из образца 1, как показано на Фиг. 5 для каждого измерения. Образец 9 имеет длину 5, ширину 15 (около одной трети ширины 7 образца 1) и состоит из двух слоев 13. Ширина 15 составляла 25,4 мм, а длина 5 составляла 350 мм. Предусмотрен первый слой из клеевого материала, прикрепленный ко второму слою заднего вкладыша, в данном случае ацетатной пленке, имеющей толщину 100 мкм. Ацетатную пленку прикрепляют к адгезивному слою ламинированием валиком и оставляют на 24 часа до

тестирования. Несвязанный конец 11 каждого конца Т-образного образца 1 закреплен в захвате (не показан). Каждый конец 11 выравнивается правильно, чтобы обеспечить равномерное натяжение по всему образцу 9. Затем два захвата раздвигаются со скоростью 10 мм мин^-1 с шагом 1000 мс. Испытание продолжили до разделения 180 мм связанного участка 5. Задний вкладыш, к которому был присоединен композиционный слой в этих экспериментах, представлял собой ацетатную пленку толщиной 100 мкм. Результаты адгезии для примерных композиций показаны ниже на фиг. 9-12.

Принципы составления

Во всех экспериментах в качестве сорастворителя использовали бензиловый спирт (BenzOH). BenzOH широко используется как в фармацевтических, так и в косметических препаратах в качестве консерванта, поэтому его добавление требуется для улучшения срока хранения пластырей. Также обнаружили, что он снижает вязкость адгезивов, что позволяет лучше и быстрее гомогенизировать смеси полимер/лекарство. Кроме того, он действует как растворитель для лекарственных средств, улучшая их растворение в композициях полимерных матриц. Общее количество бензола во всех композициях составляло 1-3% мас./мас.

Количество лекарственного средства, добавляемого в композицию по изобретению, рассчитывали, чтобы получить 5% мас./мас. концентрацию в пластырях. Все соединения в жидком состоянии добавляются по объему, который оценивался с использованием их удельных плотностей.

Растворимость анальгетических лекарственных средств

Большинство тестируемых анальгетиков были молекулярно-растворимыми в композиции стандартного класса (А). Только фенбуфен и прилокаин продемонстрировали слабую растворимость и были скорее физически диспергированы, чем растворены. Авторы изобретения обнаружили, что ибупрофен, кетопрофен, метилсалицилат, салициловая кислота, лидокаин и левоментол легко растворяются в стандартном классе. Это, в свою очередь, означает, что концентрация в пластырях может быть легко увеличена с 5 до 30% мас./мас. Эксперименты с эполамином диклофенака и пироксикамом показали, что эти соединения имеют ограниченную растворимость 5 и ~ 2,5% мас./мас. соответственно. Полученные данные приведенные в таблице 3.

Композиция класса С является самой вязкой из тестируемых образцов, что ограничивает ее применение для изготовления пластыря из-за процесса смешивания. Все три класса идентичны с точки зрения растворимости лекарственного средства (тестировались на ибупрофен, метилсалицилат и левоментол), но более низкая вязкость А и В делает их предпочтительными для изготовления пластырей.

Фотографии пластырей показаны на Фиг. 1.

Отмечается, что фенбуфен и прилокаин равномерно распределены в пластыре в виде микрочастиц и могут потенциально быть извлечены из пластырей, несмотря на несовместимость с композициями и пластырями по изобретению (см. фиг 2.)

Растворимость лекарственных средств для гормональной терапии

Среди тестируемых препаратов гормональной терапии гидрокортизон показал самую высокую растворимость в ~ 3,5% мас. / мас. Его массовая доля в пластырях Medherant выше, чем у любых коммерческих аналогов, таких как кремы (Cortisone (RTM) 1% мас./мас.) и мази (Efcortelan (RTM) 2,5% мас./мас.).

Растворимость других лекарственных средств

Все тестируемые противоинфекционные препараты были способны смешиваться с каждым классом (А, В и С) композиций по изобретению. Например, йод свободно растворим в соответствующих гелевых композициях до 5% мас./мас. Следует отметить, что процесс изготовления имеет пределы, связанные с размером порошка йода. Однако достигнутая концентрация 5% мас./мас. выше, чем в продуктах, уже доступных на рынке в 5 раз (пластыри Inadine (RTM)).

Нитрат серебра показал хорошую растворимость 2,5% мас./мас. в композициях и пластырях по изобретению.

Хлорквинальдол показал хорошую растворимость в композициях и пластырях по изобретению. Его концентрация в пластырях может быть увеличена до 15% мас./мас. без каких-либо неблагоприятных последствий. Концентрация может быть дополнительно увеличена и существенно улучшена по сравнению с существующими коммерческими аналогами (1% мас./мас. крем Nerisone С (RTM)).

Было обнаружено, что хлоргексидин растворим в композициях и пластырях по изобретению до ~ 3,5% мас./мас. Несмотря на ограниченную растворимость хлоргексидина, изготовленные пластыри по-прежнему содержат более высокую концентрацию лекарственного средства по сравнению с существующими пластырями, которые имеются на рынке (Eczmol (RTM) 1% мас./мас., Savlon (RTM) 0.1% мас./мас.). Пластыри, содержащие противоинфекционные препараты, показаны на На Фиг. 3.

Было обнаружено, что никотин является свободнорастворимым во всех классах композиций и пластырей по изобретению (см. Фиг. 4). Все 5% мас./мас. пластыри, которые были получены, содержали около 71 мг никотина на площади 21 см2. Это существенное улучшение по сравнению с существующими системами пластырей, доступными на рынке, которые имеют только 25 мг на сопоставимой площади. При необходимости массовая доля никотина в пластырях Medherant может быть увеличена до 30% мас./мас.

Данные растворимости, полученные для всех протестированных лекарственных средств суммированы в Таблице 5. Было обнаружено, что 14 из 19 тестовых соединений растворимы в композициях и пластырях по изобретению.

Обычный способ изготовления никотинового пластыря

Предварительно нагреть компонент 1 до 75°С, поместить компонент 1 в сосуд в атмосфере азота, затем добавить компоненты 2 и 3 один за другим и нагреть содержимое сосуда до 75°С. Гомогенизировать 300 об/мин, используя верхнюю мешалку и импеллер для вязкой среды в течение 10 мин. Налить получившуюся смесь на отсоединяемый слой и равномерно распределить с использованием литейного инструмента. Отвердить пленку в духовке при 90°С в 50% относительной влажной атмосфере в течение 20 мин. Нанести защитный слой на поверхность после завершения отверждения.

Тест времени отверждения до образования поверхностной пленки предназначен для измерения времени, необходимого для создания отвержденной корки поверх образца горячего адгезива. Испытание проводится в вентилируемом помещении при температуре 23°С с относительной влажностью 50%. Нагретую пластину устанавливают при 120°С. 5 г адгезива помещают в круглый алюминиевый лоток диаметром 6 см с плоским дном и накладывают на нагретую пластину с запуском секундомера. Каждые 5 секунд очищенная кончик металлического инструмента (кончик ножевого лезвия, винт, скрепка) контактирует с поверхностью адгезива. При удалении кончика с поверхности она создает растягивающуюся нить из мягкого адгезива. Время отверждения до образования поверхностной пленки считывается с секундомера, когда нет такой струны, так как поверхность клея отвердевает и только слегка деформируется кончиком инструмента. Эта операция повторяется несколько раз, каждый раз с новым образцом того же клеящего материала, до тех пор, пока стандартное отклонение измерения не достигнет 20 секунд. Затем сообщается среднее значение времени отверждения до образования поверхностной пленки.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к композиции и пластырю для доставки лекарственных средств к коже, содержащей: поперечно-сшитый силил-содержащий полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство для доставки к коже, где силил-содержащий полимер имеет структуру в соответствии с общей формулой (I) или (II):

формула (I)

формула (II)

где: B вместе с R'² представляют собой полимерную цепь алифатического простого полиэфира или полимерную цепь алифатического сложного полиэфира; R¹ представляет собой алифатическую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода; R² независимо представляют собой полимерную цепь алифатического простого полиэфира; R³ представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода; R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; R⁶ представляет собой атом водорода; n представляет собой целое число, которое больше 0; f представляет собой целое число, равное 2; и p представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; где n выбирается таким образом, что среднечисленная молекулярная масса полимера формулы (I) или (II) находится в диапазоне от 700 Да до 250 кДа, а также относится к способу получению композиции и применению композиции для лечения заболеваний, выбранных из: боли; артериальной гипертензии; зависимости; гормонального дисбаланса; рака; бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, болезни Альцгеймера, расстройств настроения, болезни Паркинсона, метаболических нарушений, рубцевания тканей или их комбинаций. Группа изобретений обеспечивает образование тонких пленок с превосходными профилями удержания и доставки лекарственного средства, а также демонстрирует превосходные свойства адгезии и удаления с кожи. 5 н. и 29 з.п. ф-лы, 18 ил., 5 табл.

1. Композиция для доставки лекарственных средств к коже, содержащая: поперечно-сшитый силил-содержащий полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство для доставки к коже, где силил-содержащий полимер имеет структуру в соответствии с общей формулой (I) или (II):

формула (I)

формула (II)

где: B вместе с R'² представляют собой полимерную цепь алифатического простого полиэфира или полимерную цепь алифатического сложного полиэфира;

R¹ представляет собой алифатическую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода;

R² независимо представляют собой полимерную цепь алифатического простого полиэфира;

R³ представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;

R⁶ представляет собой атом водорода;

n представляет собой целое число, которое больше 0;

f представляет собой целое число, равное 2; и

p представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

где n выбирается таким образом, что среднечисленная молекулярная масса полимера формулы (I) или (II) находится в диапазоне от 700 Да до 250 кДа.

2. Композиция по п. 1, где доставка лекарственных средств к коже представляет собой трансдермальную доставку.

3. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая повышающую клейкость смолу.

4. Композиция по п. 3, где повышающая клейкость смола выбрана из модифицированных фенолом терпеновых смол, углеводородных смол, смол канифольного эфира, акриловых смол и их смесей.

5. Композиция по п. 3 или 4, где повышающая клейкость смола обладает температурой размягчения менее чем или равной 150°C.

6. Композиция по любому из пп. 3-5, где повышающая клейкость смола выбрана из: смеси стирол-акриловых смол и смол канифольного эфира или дициклопентадиен-акрилового полимера.

7. Композиция по любому из пп. 3-6, которая содержит: a) от 30 до 60% по массе по меньшей мере одного силил-содержащего полимера и b) от 30 до 60% по массе по меньшей мере одной повышающей клейкость смолы.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, дополнительно содержащая от 0,01 до 3% по массе по меньшей мере одного катализатора.

9. Композиция по любому из пп. 1-8, где лекарственное средство обладает молекулярной массой больше чем 100 Да.

10. Композиция по любому из пп. 1-9, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для трансдермальной доставки.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, где лекарственное средство является гидрофильным или амфотерным.

12. Композиция по п. 11, где лекарственное средство является гидрофильным.

13. Композиция по любому из пп. 1-10, где лекарственное средство выбрано из: низкомолекулярных лекарственных средств, белков, пептидов, ферментов, ДНК, РНК, миРНК, антител или их фрагментов, витаминов, минеральных веществ или их комбинаций.

14. Композиция по любому из пп. 1-10, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из: анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, гормонов, препаратов против зависимости, антигипертензивных препаратов, антидепрессантов, лекарств против болезни Альцгеймера, противоинфекционных, препаратов против рубцевания, антипсихотиков, метаболических модуляторов, препаратов от пигментации, питательных вещеста, минеральных веществ и витаминов.

15. Композиция по п. 14, где лекарственное средство представляет собой анальгетик.

16. Композиция по п. 15, где анальгетик выбран из группы, состоящей из изобутилфенилпропановой кислоты, капсаицина, изобутилфенилпропановой кислоты, флурбипрофена, метилсалицилата, диклофенак-эполамина, левоментола, салициловой кислоты, кетопрофена, фенбуфена, прилокаина, лидокаина, пироксиама, суфентанила, троламина или их комбинаций.

17. Композиция по п. 14, где лекарственное средство представляет собой гормон.

18. Композиция по п. 17, где гормон выбран из клобетазона бутирата, дексаметазона, дифлукорталона валерата, эстрадиола, эстрогена, этинилэстрадиола, гестодена, гидрокортизона, левоноргестрела, норэлгестромина, норэтистерона, преднизолона, терипаратида, тестостерона, триамцинолона или их комбинаций.

19. Композиция по п. 14, где лекарственное средство представляет собой препарат против зависимости.

20. Композиция по п. 19, где лекарственное средство представляет собой никотин.

21. Композиция по п. 10, где лекарственное средство представляет собой бупренорфин или клонидин.

22. Пластырь для доставки лекарственного средства, содержащий: слой композиции по любому из пп. 1-21 и по меньшей мере один субстрат, на который нанесен указанный слой.

23. Пластырь для доставки лекарственного средства по п. 22, где пластырь представляет собой пластырь для трансдермальной доставки.

24. Применение композиции по любому из пп. 1-21 для доставки лекарственных средств к коже.

25. Способ получения композиции по п. 1 или 2, содержащий:

первую стадию, на которой берут первый компонент, содержащий силил-содержащий полимер;

вторую стадию, на которой лекарственное средство для доставки к коже растворяют в первом компоненте; и

третью стадию, на которой проводят отверждение смеси, полученной на второй стадии.

26. Способ по п. 25, где первый компонент дополнительно содержит

повышающую клейкость смолу.

27. Способ по п. 25 или 26, где вторая стадия включает нагревание первого компонента до температуры в диапазоне 30-150°C.

28. Способ по любому из пп. 25-27, где вторая стадия способа включает стадию смешивания.

29. Способ по любому из пп. 25-28, где вторая стадия включает добавление одного или более растворителей или сорастворителй.

30. Способ по любому из пп. 25-29, где вторая стадия включает добавление консервантов, эксципиентов, других вспомогательных веществ или их комбинаций.

31. Способ по любому из пп. 25-30, где стадию отверждения проводят при температуре выше комнатной температуры.

32. Способ по любому из пп. 25-31, где стадию отверждения проводят в присутствии катализатора.

33. Способ по любому из пп. 25-32, где стадию отверждения проводят во влажной среде, где от 1% до 100% молекул в атмосфере отверждения представляют собой воду.

34. Применение композиции по любому из пп. 1-21 для лечения заболеваний, выбранных из: боли; артериальной гипертензии; зависимости; гормонального дисбаланса; рака; бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, болезни Альцгеймера, расстройств настроения, болезни Паркинсона, метаболических нарушений, рубцевания тканей или их комбинаций.