СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЛЕВРЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ Российский патент 2009 года по МПК A61N5/67 A61N1/44 A61B18/04 A61K31/282 A61P35/00 

Злокачественные новообразования остаются острейшей медико-социальной проблемой. В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают третье место и составляют 13%. Контингент больных со злокачественными новообразованиями составляет более 2 млн. человек, т.е. 1,4% населения страны. Эксперты ВОЗ считают, что тенденция к росту онкологической заболеваемости будет сохраняться, причем до 90% пациентов некоторых локализаций опухолевых процессов будут инкурабельными. В России от злокачественных новообразований ежегодно умирает более 300 тысяч больных, из них 70% нуждается в проведении паллиативного лечения. Остающаяся нерешенной на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака легкого приводит к тому, что основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания. В связи с этим оказание паллиативной помощи больным с распространенными формами злокачественных новообразований становится одной из основных проблем онкологических служб большинства развитых стран мира (Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. - 2001. - №5. - С.14-17; Новиков Г.А., Осипова Н.А., Старинский В.В., Прохоров Б.М., Бененсон Л.И., Газизов А.А. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, - С.13-17; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // М. - 2000. - 599 с; Hansen Н.Н., Bunn Р.А. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005. - P.100-105).

В последние годы в медицине произошло осознание того факта, что функциональные параметры (в широком смысле этого понятия) являются важнейшими для оценки эффективности лечебных методик и прогнозирования исхода заболевания. Среди этих параметров особое место занимает качество жизни. Этот термин, недавно родившийся в западной философии, уже занял значительное место в социологии и медицине (Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, - С.13-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007. - 422 с; Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Паллиативная помощь - одно из приорететных направлений отечественной онкологии // III Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Паллиативная медицина и реабилитация, 2000, №1-2, - С.6).

Тяжесть состояния неоперабельных онкологических больных и соответственно низкое качество жизни часто обусловлены наличием у них экссудативного плеврита, и тогда встает вопрос о необходимости его устранения для увеличения дыхательной поверхности, ликвидации компрессии легкого и органов средостения, явлений обтурационной пневмонии, и зачастую для получения возможности продолжения проведения специального противоопухолевого лечения.

Рак легкого является основной причиной злокачественных экссудативных плевритов. Он занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в России регистрируется более 63000 случаев рака легкого, а погибает от него 60000 человек. В Санкт-Петербурге также сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости. Статистические данные свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологического заболевания. По разным данным, основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания. Более чем у 50% этих пациентов заболевание сопровождается дыхательной недостаточностью, обусловленной наличием экссудативного плеврита (Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007. - 419-422 с.; Landis S.H. et al. Cancer Statistics, 1999 // CA Cancer J Clin 1999; 49:8-31; Ling С.C. et al. High-tech will improve radiotherapy of nsclc: a hypothesis waiting to be validated // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol.60. - P.3-7; Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. The surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J CardioThorac Surg. 2004; 26: 173-182). Помимо рака легкого вторичный карциноматозный экссудативный плеврит может встречаться при распространенных раках молочной железы (45-50%), желудка (30-65%), щитовидной железы (25-45%) и некоторых других злокачественных новообразованиях. Около 2% от общего числа специфических плевральных выпотов приходится на диффузные злокачественные мезотелиомы плевры (Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры // Л.: Медицина, 1988. - 382 с.; MalcolmM. et al. The Role of Surgery in N2 Non-Small Cell Lung Cancer. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (13 Suppl) 5033-5037; Rodriguez-Panadero F. // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2000 Feb. - Vol.55(1). - P.17-19; Schiller J.H. et al. Comparison of outcome and patients characteristics in advanced NSCLC: analysis of ECOG 1980-2000 // Proc. ASCO. - 2002. - Vol.21. - P. 304f). Экссудативный плеврит, или гидроторакс, является следствием повышения проницаемости капилляров в результате опухолевой инфильтрации плевры, воспаления, облучения и т.д. Характерными признаками плеврального выпота являются уменьшение экскурсий грудной клетки и объема дыхания, выраженные одышка и болевой синдром. Для предотвращения экссудации традиционно используются такие методы, как хирургическая (открытая и эндоскопическая) плеврэктомия, химический плевродез (внутриплевральное введение акрихина, талька, тетрациклина, делагила), физический плевродез (электрокоагуляционный, аргоноплазменный, лазерный, криодеструкционный). Широко распространено внутриплевральное введение химиотерапевтических препаратов, таких как циклофосфан, блеомицетин и др. Однако результаты применения этих методов нельзя признать удовлетворительными. Физический и химический плевродез обычно позволяют добиться лишь частичного эффекта вследствие частой ограниченной облитерации плевральной полости, а также труднодоступности многих ее отделов для проведения манипуляций. Высокая вероятность резистентности плевральных выпотов к внутриполостному ведению химиопрепаратов (в 43-82% случаев) также является частой причиной повторного накопления обильного плеврального выпота. В зарубежной литературе последних лет встречаются сообщения о применении внутриплевральной химиоперфузии (intrathoracic chemohyperthermia - ITCH) с цисплатином и/или митомицином. Однако использование этого метода изолированно не позволило достичь авторам существенного улучшения непосредственных и отдаленных результатов (рецидивы накопления жидкости более 4%; медиана выживаемости менее 5 мес.) при значительном количестве осложнений (до 30%) (Monneuse О. et al. Long-term results of intrathoracic chemohypertermia (ITCH) for the treatment of pleural malignancies // British J. of Cancer. - 2003; Vol.88. - P.1839-1843; De Bree E. et al. Cytoreductive surgery and intraoperative hyperthermic intrathoracic chemotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma or pleural metastases of thymoma. // Chest. - 2002. - 121: 480-487; Yellin A. et al. Hyperthermic pleural perfusion with cisplatin: early clinical experience. Cancer. - 2001. - 92: 2197-2203).

В целом, согласно данным изученной литературы, применение вышеописанных изолированных методик позволяет добиться полного прекращения накопления выпота в плевральной полости не чаще чем в 70-80% (Акопов А.А., Кондратьев В.Б. Внутриполостное применение блеомицетина при опухолевых плевритах // Материалы 3-й Российской онкологической конференции. СПб., - 1999. С.137-138; Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы 3-й Российской онкологической конференции. СПб, - 1999. С.103-110; Hansen Н.Н., Bunn Р.А. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005. - P.100-105; Sahn S.A. Pulmonary Emergencies // Churchill Livingstone, New York, 1982, c.295-299; Raftopoulas H. et al. Assessing the role of chemotherapy in advanced NSCLC: a comprehensive review of large, randomized trial 1991-2001 // Proc. ASCO. - 2002. - Vol.21. - P.322a). Нельзя не учитывать и большое число побочных эффектов и осложнений при реализации этих методик, таких как аллергические реакции, респираторный дистресс-синдром, возможность развития системной и полиорганной недостаточности (Campos J.R. et al. Торакоскопический плевродез тальком // Chest. - 2001 Mar. - Vol.119(3). - P.801-806; Furedi A. et al. Видеоторакоскопический плевродез в лечении злокачественных плевритов // Acta Chir Hung. - 1999. - №2. - Vol.55. - P.17-19; Hansen H.H., Bunn P.A. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005. - P.100-105; Rodriguez-Panadero F. // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2000 Feb. - Vol.55(1). - P.17-19).

В этих условиях становятся очевидными преимущества внедрения комбинированных и комплексных методов устранения гидроторакса при злокачественных экссудативных плевритах, позволяющих устранить указанные недостатки путем взаимного дополнения эффектов. Анализ литературных данных показал новизну «Способа комплексного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом».

Наиболее близким к предлагаемому способу являются предложенный ранее способ, заключающийся в проведении аргоноплазменной электрокоагуляции плевры с последующим выполнением интраоперационной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «фотодитазин» и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм, имеющий целью уменьшение опухолевой массы, уменьшение экссудации и потери белка, уменьшение воспаления, интоксикации и болевого синдрома (патент №2289352, опубл. 20.12.2006 г., бюллетень №35).

К преимуществам комбинации аргоноплазменной электрокоагуляции плевры с фотодинамической терапией добавляются эффекты, обусловленные проведением гипертермической внутриплевральной химиоперфузии цисплатином, позволяющей добиться максимальной циторедукции, прекращения экссудации и потери белка, прекращения воспаления, опухолевой интоксикации и болевого синдрома за счет местного и системного эффектов.

Техническим результатом способа является 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция); 2) прекращения экссудации и потери белка; 3) уменьшение воспаления, интоксикации и болевого синдрома; 4) местное и системное цитостатическое действие цисплатина. Это достигается за счет проведения аргоноплазменной электрокоагуляции плевры («ERBOTOM ICC-300; АРС-300»; ICC «ERBE VIO» - «ERBE Elektromedizin», Германия) с последующим, интраоперационным проведением фотодинамической терапии и гипертермической внутриплевральной химиоперфузии (перфузионный насос «МАРС», ЦНИИРТК, Россия; перфузионный физиологический блок-оксигенатор «МИНИМАКС», «Медтроник», США).

В клинике ФГУ НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова Росздрава использовался функциональный комплекс, состоящий из блока контроля и управления аргонопитанием, высокочастотного генератора и гибких зондов-электродов. В функциональном комплексе имелось программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия. Аргоноплазменная коагуляция - метод монополярной высокочастотной электрохирургии, в котором энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактным способом посредством ионизированного аргона. Аргоноплазменная дуга образуется между электродом и участком ткани, имеющим наименьшее сопротивление. Возникающее обезвоживание (десикация) коагулированной ткани увеличивает ее сопротивление, что приводит к перемещению аргоновой дуги на участок ткани с меньшим сопротивлением, обеспечивая гомогенность зоны коагуляции и контролируемость глубины воздействия. Глубина коагуляции в зависимости от мощности и продолжительности аппликации электрода не превышает 3 мм, снижая риск повреждения магистральных сосудов и органов грудной полости. Коагуляция проводится при мощности 60-90 Вт, при расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. Одним из преимуществ метода является коагуляция в бескислородной среде, позволяющая воздействовать на ткань без существенного ее обугливания (карбонизации) и задымления плевральной полости.

Для проведения фотодинамической терапии использовался фотосенсибилизатор «фотодитазин» (регистрационный номер №249188) на основе водорастворимой формы хлорина Е6, обладающий рядом биологических, физико-химических и энергетических характеристик, выгодно отличающих его от ранее используемых в клинике фотосенсибилизаторов, таких как: 1) мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра (662 нм); 2) стремительная фармакодинамика (время накопления в опухоли - 2 часа, время полного выведения из организма - 24-36 часов); 3) высокая амфифильность (коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью 10:1-15:1); 4) низкая темновая фототоксичность, обеспечивающая удобство применения в клинических и амбулаторных условиях; 5) высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглетного кислорода (75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением; 6) высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера лежит в области их оптической прозрачности; 7) большая терапевтическая широта препарата; 8) низкая аллергенность. Облучение производили полупроводниковым лазером «Аткус-2» (регистрационный номер №29/05010104/5958-04 МЗ РФ от 26.01.04.; сертификат соответствия РОС РУ.ИМ15.В.00404) с плотностью мощности 300 мВт/см²; суммарная мощность облучения - 400 Дж. Доза препарата составляла 1,5 мг/кг веса. Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата (препарат вводился до начала операции). Кроме ношения солнцезащитных очков в течение суток никаких других защитных мероприятий не потребовалось. Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывало распространенных фототоксических реакций. Ни в одном случае не отмечено кумуляции эффекта.

При проведении гипертермической внутриплевральной химиоперфузии (перфузионный насос «МАРС», ЦНИИРТК, Россия; перфузионный физиологический блок-оксигенатор «МИНИМАКС», «Медтроник», США) использовался цитостатический препарат цисплатин, бифункционально алкилирующий ДНК, подавляя биосинтез нуклеиновых кислот в дозе 100 мг, растворенных в 1500-3000 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Гипертермическая внутриплевральная химиоперфузия проводилась через стандартные силиконовые дренажные трубки, поставляемые в наборе, при температуре 42°С в течение 60 минут со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин.

Все этапы лечения проводились последовательно во время одного хирургического вмешательства в условиях общей анестезии, однолегочной вентиляции в передне-боковом или боковом положении пациента при видеоторакоскопии либо открытой трансторакальной операции. По окончании операции устанавливался пассивный плевральный дренаж для контроля гемостаза и эвакуации экссудата в ближайший послеоперационный период (от 1 до 3 суток).

В исследование включены данные о 6 пациентах в возрасте от 35 до 63 лет, 2-х женщинах и 4-х мужчинах, которым с апреля 2007 г. по февраль 2008 г. в нашей клинике проведено комплексное лечение злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом. Во всех случаях произведена морфологическая верификация процесса. Описываемый способ лечения применен у двух больных с диссеминацией опухоли по плевре при распространенном немелкоклеточном раке легкого и у четырех пациентов с диффузной злокачественной мезотелиомой плевры. У всех больных удалось добиться немедленного стойкого полного прекращения накопления выпота в плевральной полости. Необходимости в проведении повторных хирургических вмешательств и плевральных пункций не возникало. У всех пациентов вмешательство производилось с паллиативной целью. Сразу после проведения комбинированного лечения больные отмечали субъективное улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными - физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными.

Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что во всех случаях сразу (100%; N=6) полностью ликвидировано накопление плеврального выпота, отмечено улучшение функции внешнего дыхания, уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Случаев рецидивирования злокачественного экссудативного плеврита у пациентов не отмечено.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1. Больной В.М.А., 44 года. Жалобы при поступлении на интенсивные боли в грудной клетке слева, одышку при незначительной физической нагрузке, слабость. Клинический диагноз: злокачественная диффузная мезотелиома плевры слева. Экссудативный плеврит. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - эпителиоидноклеточная злокачественная мезотелиома. Операция 14.05.2007 г. видеоторакоскопия слева, аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²) и гипертермической внутриплевральной химиоперфузией цисплатином 100 мг в 3000 мл 0,9% раствора натрия хлорида при температуре 42°С в течение 60 минут со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин. Длительность операции - 60 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита в течение 10 месяцев (весь срок наблюдения).

Пример 2. Больная З.Л.С., 59 лет. Жалобы при поступлении на одышку при физической нагрузке, сухой кашель, боль в грудной клетке, слабость. Клинический диагноз: Злокачественная диффузно-узловая мезотелиома плевры справа с внутриорганными метастазами. Экссудативный плеврит. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - эпителиоидноклеточная злокачественная мезотелиома. Операция 24.06.2007 г. Правосторонняя торакотомия, аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²) и гипертермической внутриплевральной химиоперфузией цисплатином 100 мг в 1600 мл 0,9% раствора натрия хлорида при температуре 42°С в течение 60 минут со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин. Длительность операции 45 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита в течение 9 месяцев (весь срок наблюдения).

Пример 3. Больной Ф.В.А., 35 лет. Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39°С; одышку при незначительной физической нагрузке, слабость, кашель с вязкой мокротой, осиплость голоса. Клинический диагноз: Рак правого верхнедолевого бронха с переходом на главный и метастазами в лимфатические узлы корня легкого и средостения. Диссеминация по плевре. Экссудативный плеврит. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - умереннодифференцированная аденокарцинома. Операция 16.07.2007 г. аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²) и гипертермической внутриплевральной химиоперфузией цисплатином 100 мг в 2500 мл 0,9% раствора натрия хлорида при температуре 42°С в течение 60 минут со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин. Длительность операции - 55 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита 8 месяцев (весь срок наблюдения).

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом. Для этого проводят аргоноплазменную электрокоагуляцию плевры при мощности 60-90 Вт и расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. Затем выполняют интраоперационную фотодинамическую терапию. В качестве фотосенсибилизатора используют «фотодитазин» 1,5 мг/кг. Облучение проводят полупроводниковым лазером длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см² и суммарной дозой энергии 400 Дж/см². Дополнительно производят гипертермическую внутриплевральную химиоперфузию цисплатином 100 мг в 1500-3000 мл 0,9% раствора натрия хлорида при температуре 42°С 60 минут со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин. Заявленный способ позволяет добиться уменьшения опухолевой массы, прекращения экссудации и потери белка, уменьшения воспаления, интоксикации и болевого синдрома, местного и системного цитостатического действия цисплатина.

Способ комплексного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом, включающий проведение аргоноплазменной электрокоагуляции плевры при мощности 60-90 Вт и расходе аргона 2,0-2,4 л/мин, с последующим выполнением интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм, с плотностью мощности
300 мВт/см² и суммарной дозой энергии 400 Дж/см², отличающийся тем, что дополнительно производят гипертермическую внутриплевральную химиоперфузию цисплатином 100 мг в 1500-3000 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида при температуре 42°С в течение 60 мин со скоростью подачи раствора 1200 мл/мин.