КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИКРОБНЫХ И ПАРАЗИТАРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА И ДРУГИХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/165 A61K31/7048 A61P31/00 A61P33/00 

Область изобретения

Изобретение относится к композициям и способам для лечения бактериальных инфекций, паразитарных инфекций и паразитарных инвазий у животных. В частности, изобретение относится к композиции, содержащей как антибиотик, так и средство для уничтожения паразитов, для использования в лечении бактериальных инфекций, паразитарных инфекций и паразитарных инвазий у животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и свиньи.

Предшествующий уровень техники

Все ссылки, приведенные здесь, включены во всей своей полноте путем ссылки.

Площадки для откорма используются обычно для мясного крупного рогатого скота в Соединенных Штатах, Канаде и других регионах мира. Когда крупный рогатый скот прибывает на откормочные площадки, ему обычно вводят средства для уничтожения паразитов для того, чтобы истребить внутренних и наружных паразитов, которых он (скот) приобрел на пастбищах, загрязненных личинками гельминтов, где телята паслись перед отправкой на откормочные площадки. Устранение наружных и внутренних паразитов прерывает на данном этапе цикл паразитизма и предотвращает их распространение на других животных на откормочных площадках, так как телята и другие животные менее склонны заражаться паразитами на откормочных площадках, потому что они едят корм, который свободен от паразитов, из кормушек или яслей.

Без использования средств для уничтожения паразитов внутренние и наружные паразиты являются одним из наиболее экономически важных сдерживающих факторов в разведении домашнего скота. Поражение червями вызывает ряд последствий - от снижения продуктивности животных до их гибели.

Первоочередная терапия для обработки паразитических червей часто проводится с помощью введения противопаразитарного соединения. Одним из классов этих соединений являются авермектины. Семейство авермектиновых соединений является серией очень сильнодействующих противопаразитарных агентов, как известно, используемых против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих.

В добавление к риску паразитарной инвазии и широкого распространения инфекции среди крупного рогатого скота и других животных на откормочных площадках смешивание телят и другого домашнего скота из различных источников приводит к тому, что телята и другие животные подвергаются воздействию патогенов, для которых не выработан иммунитет. Стрессы перевозки и изменения в диете снижают иммунную защиту у телят и других животных. Кроме того, неблагоприятная осенняя погода, когда телята и другой домашний скот обычно движутся с пастбищ к откормочным площадкам, еще больше увеличивает риск заболеваний. Вместе с тем, указанные обстоятельства приводят к большому количеству случаев респираторных заболеваний среди телят и других животных, когда они впервые прибывают на откормочные площадки и вскоре после этого. Уже стало общей практикой вводить антимикробные препараты телятам и другим животным на откормочных площадках во время их прибытия на откормочные площадки, для того чтобы снизить количество и тяжесть респираторных заболеваний на откормочных площадках у телят и другого скота.

Без использования антимикробных агентов респираторное заболевание крупного рогатого скота (РЗКРС) является одной из ведущих причин экономических потерь в индустрии крупного рогатого скота по всему миру. Чрезмерная смертность (падеж), сниженные приросты в весе и стоимость лечения и предупреждения ложатся тяжелым бременем на индустрию.

Респираторное заболевание крупного рогатого скота (РЗКРС) поражает как молочный, так и мясной скот и является одной из ведущих причин экономических потерь в индустрии крупного рогатого скота по всему миру. Эти экономические потери возникают вследствие чрезмерного падежа, сниженного прироста в весе, а также как затрат на лечение и предотвращение. РЗКРС часто упоминают как «комплекс респираторных заболеваний крупного рогатого скота» вследствие многофакторной этиологии.

Издержки от потерь вследствие падежа от респираторных заболеваний различны во всем мире. Потери от падежа в США, как установлено, приближаются к 1 биллиону $. Потери в различных Европейских странах находятся в пределах от 75 до 120 миллионов $. Крупный рогатый скот с клиническим или субклиническим РЗКРС не дает прироста в весе или не дает столько молока, как здоровые животные. Мясной крупный рогатый скот с РЗКРС дает меньший прирост в весе, имеет пониженную эффективность питания и часто имеет более низкое качество туш при забое. Perino L.J.., Apley M., Bovine Respiratory Disease, в Current Veterinary Therapy 4 (Food Animal Practice), 4^th ED. 446-455 (Howard J.L., Smith R.A.., eds., 1999). Прямая корреляция между легочными поражениями, наблюдаемыми при забое, и сниженным приростом в весе была установлена у крупного рогатого скота с субклиническими инфекциями. Whittem Т.Е. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 209: 814-818 (1996).

В добавление к производственньм потерям, связанным с падежом и заболеваемостью, существенные издержки связаны с лечением РЗКРС за счет затрат на различные терапевтические средства и труд, требуемый для введения этих средств, вместе с дополнительным трудом, связанным с изолированием и наблюдением за этими животными.

Патогенез РЗКРС, как предполагается, связан со стрессами под влиянием окружающей среды и физиологическими стрессами в сочетании с инфекционньми агентами. Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida и Haemophilus somnus рассматриваются как часть нормальной флоры верхних дыхательных путей крупного рогатого скота. Когда факторы стресса вод влиянием окружающей среды и физиологического стресса снижают природную устойчивость и ингибируют легочные защитные механизмы, указанные организмы размножаются и проникают в нижние дыхательные пути. В дополнение, различные вирусы крупного рогатого скота, такие как вирус инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота (ВИРКРС), вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (ВВДКРС), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (РСВКРС) и вирус парагриппа 3 (ПГ-3), как известно, проявляют иммуносупрессивное действие в легких.

Обычно респираторные заболевания свиней (СРЗ) также имеют многофакторную этиологию. Бактериальные инфекции, вызванные Р. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis и Mycoplasma sp., могут приводить к респираторным заболеваниям у свиней, что может явиться результатом существенных экономических потерь. Стрессы, такие как объединение, перемешивание и перемещение свиней, и транзиторные вирусные инфекции могут способствовать интенсификации заболевания.

В течение ряда лет антимикробная терапия была главной составной частью РЗКРС-терапии. Имеется много эффективных антимикробных агентов, доступных в настоящее время для лечения РЗКРС. NUFLOR®, состав для инъекции антибиотика флорфеникола широкого спектра действия, появился как один из ведущих антибиотиков по всему миру. Он показан для лечения и предупреждения рецидивов РЗКРС, ассоциированного с М. haemolytica, P. multocida и H. somnus, а также для профилактики респираторного заболевания у крупного рогатого скота при высоком риске развития РЗКРС, ассоциированного с указанными бактериями. NUFLOR® предназначен также для лечения межпальцевой флегмоны крупного рогатого скота (копытная гниль, острый межпальцевый некробациллез, инфекционный пододерматит), ассоциированной с Fusobacterium necrophorum и Bacteroides melaninogenicus. NUFLOR® может быть введен подкожно, а также внутримышечно.

Вышеописанные препараты обычно вводят как состав с одним активным компонентом - обычно с помощью каких-либо форм инъекции, вливанием состава или пероральным введением. Когда состав вводится инъекцией, имеются определенные соображения, которые необходимо принимать в расчет. Многократная инъекция в то же самое или другое место может привести к локальному воспалению и раздражению. Кроме того, поскольку субъекта, подвергаемого лечению, необходимо часто отлавливать и обращаться с ним, это увеличивает усилия, затраченные на проведение лечения. Таким образом, было бы выгодно использовать состав, который содержит антибиотик в комбинации с противопаразитарным агентом, для того чтобы разрешить вышеуказанные проблемы. Соответственно, имеется потребность в легко вводимых, стабильных составах, которые могут лечить и предупреждать инфекции, ассоциированные с респираторным заболеванием крупного рогатого скота, и другие инфекционные заболевания, а также лечить и предупреждать паразитарные инфекции.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет улучшенные композиции и способы для лечения респираторных заболеваний, паразитарных инфекций, паразитарных инвазий, бактериальных инфекций и других инфекций у крупного рогатого скота и других животных.

Соответственно, предлагается композиция для лечения микробной и паразитарной инфекций у животного, включающая

а) соединение, выбранное из группы, содержащей

соединение формулы I:

где R представляет собой фрагмент, выбранный из группы, содержащей метил или этил или их галогенированное производное, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;

каждый из Х и X′ представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей: NO₂, SO₂R₁, SOR₁, SR₁, SONH₂, SO₂NH₂, SONHR₁, SO₂NHR₁, COR₁, OR₁, R₁, CN, галоген, водород, фенил и фенил, замещенный галогеном, NO₂, R₁, PO₂R₁, CONHR₁, NHR₁, NR₁R₂, CONR₁R₂, OCOR₁ или OR₁, где каждый из R₁ и R₂ представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил;

и Z представляет собой водород или ацильную группу углеводород-карбоновой кислоты, содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу аминоуглеводородкарбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода; и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп;

b) эндектоцидное соединение, обладающее противопаразитарной активностью; и

c) носитель.

Также раскрыта композиция для лечения микробной и паразитарной инфекции у животного, включающая:

a) макролидный антибиотик, выбранный из группы, содержащей тилмикозин и тулатромицин;

b) эндектоцидное соединение, обладающее противопаразитарной активностью; и

c) носитель.

Также раскрывается композиция для лечения микробной и паразитарной инфекции у животного, включающая:

а) цефалоспорин, выбранный из группы, содержащей цефтиофур и цефхином;

с) эндектоцидное соединение, обладающее противопаразитарной активностью; и

с) носитель.

Предлагается также композиция для лечения микробной и паразитарной инфекции у животного, включающая:

а) антибиотик фторхинолон, выбранный из группы, содержащей энрофлоксацин, данофлоксацин и марбофлоксацин;

d) эндектоцидное соединение, обладающее противопаразитарной активностью; и

с) носитель.

Предлагаются также способы использования составов настоящего изобретения для лечения бактериальных инфекций и паразитарных инфекций.

Подробное описание изобретения

Изобретение предоставляет новые композиции для лечения инфекционных заболеваний, таких как респираторное заболевание крупного рогатого скота у домашнего скота, а также паразитарных инфекций и инвазий. Указанные композиции представляют собой составы, включающие противопаразитарное соединение, предпочтительно авермектин, в комбинации с некоторыми антибактериальными лекарственными препаратами, например такими как флорфеникол, тилмикозин, тулатромицин, цефтиофур, цефхином, энрофлоксацин, марбофлоксацин или данофлоксацин.

Следующие термины будут определены, как известно специалистам в данной области техники.

"Ацил" означает Н-С(О)-, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(O)-, циклоалкенил-С(О)- или циклоалкинил-С(О)- группу, в которой различные группы, такие как описаны выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Не ограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и циклогексаноил.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, содержащую от 1 до 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные углеводородные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Термин "замещенный алкил" означает, что алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными.

"Арил" означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно примерно от 6 до примерно 10 атомов углерода. Арильная группа может быть при необходимости замещена одним или более "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и они являются такими, как здесь определено.

"Алкокси" означает алкил-O- группу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Не ограничивающие примеры включают метокси, этокси, изо-пропокси и н-бутокси. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный кислород.

"Азидо" относится к -N₃ группе.

"Гало" и "галоген-" означают фтор-, хлор-, бром- или йод-группы. Предпочтительными являются фтор-, хлор- или бромо, и более предпочтительными - фтор- и хлор-.

"Галоген" означают фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными - фтор и хлор.

"Галоалкил" и "галогеналкил" означают алкильную группу, как она определена выше, в которой один или более водородных атомов в алкильной группе замещены на гало-группу, определенную выше.

"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или к неароматической кольцевой системе, который, например, замещает доступный водород в кольцевой системе. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или различными.

Термин "при необходимости замещенный" означает необязательное замещение специфическими группами, радикалами или фрагментами.

Использованный здесь термин "композиция" предназначен для обозначения продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получается, прямо или косвенно, из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

"Эффективное количество" представляет собой дозу, требуемую для того, чтобы облегчить специфический симптом инфекции, инвазии или заболевания или защитить животное от инфекций, инвазии или болезней.

Использованный здесь термин "крупный рогатый скот" относится к животным рода Bos, таким как быки и коровы. Термин «полорогие жвачные» относится к животным семейства Bovidae, которое включает копытных, полорогих жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы, рогатый скот и т.п. Использованный здесь термин "свинья" относится к животным семейства Suidae, которое включает свиней, кабанов, бородавочников и т.п.

Фторсодержащие аналоги антибиотиков хлорамфеникола и тиамфеникола, как показано, имеют антибиотическую активность как по отношению к организмам чувствительным, так и резистентным к хлорамфениколу и тиамфениколу. См. Schafer T.W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Anti-bacterial and Biological Properties", в Current Chemotherapy and Infectious Disease Proceedings of the 11^th ICC and 19^th ICAAC American Society of Microbiology 1980, 444-446. Примеры таких соединений и способы их производства описаны и заявлены в патенте США №4235892. Медицинские работники все больше и больше обеспокоены перенесением бактериальной устойчивости на людей, когда антибиотики, используемые в лечении людей, вводятся домашнему скоту. Так как хлорамфеникольная группа антибиотиков теперь не часто используется для лечения людей, ее производные особенно подходят для ветеринарного использования. Особенный интерес представляют 3-фторо-, 3-дезокси- производные.

Композиции настоящего изобретения включают противопаразитарное соединение, предпочтительно авермектин, и, по меньшей мере, один антибиотик формулы I:

где R представляет собой фрагмент, выбранный из группы, содержащей метил или этил или их галогенированное производное, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;

каждый из Х и X′ представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей: NO₂, SO₂R₁, SOR₁, SR₁, SONH₂, SO₂NH₂, SONHR₁, SO₂NHR₁, COR₁, OR₁, R₁, CN, галоген, водород, фенил и фенил, замещенный галогеном, NO₂, R₁, PO₂R₁, CONHR₁, NHR₁, NR₁R₂, CONR₁R₂ или OCOR₁, где каждый из R₁ и R₂ представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил;

и Z представляет собой водород или ацильную группу углеводород-карбоновой кислоты (предпочтительно углеводород-дикарбоновой кислоты), содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу амино-углеводород-карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода; и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп.

Из галогенированных групп, предполагаемых для фрагмента R в формуле I, включены моно-, ди- и трифтор-, моно-, ди- и трихлор-, моно- и дибром- и йодметильная группы, а также моно- и дифтор-, моно- и дихлор-, моно- и дибром- и йодметильные группы, в которых галогеновые заместители находятся предпочтительно на альфа-углероде по отношению к карбонильной группе. Включены также смешанные дигалогеналкильные группы, в которых оба галогена предпочтительно связаны с атомом углерода, находящимся в альфа-положении по отношению к карбонильным группам, например такие группы как фторхлор-, фторбром- и хлорбромметил и -этил, а также тригалогенметильные группы, такие как дихлорфтор- и дифторхлорметил.

Из соединений формулы I включены также эфирные производные, например 1-карбоксилаты углеводород-карбоновых кислот формулы I, в которой Z является ацильной группой углеводород-карбоновой кислоты, содержащей до 16 атомов углерода, которая может быть насыщенной, ненасыщенной, с линейной цепью или разветвленной цепью, алифатической, циклической, цикло-алифатической, ароматической, арил-алифатической или алкил-ароматической и может быть замещена гидрокси, алкокси, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбоксилом, NO₂, NHR₁, NR₁R₂, SR₁, SOR₁ или галогеном, причем R₁ и R₂ такие, как определены выше.

Другими антибактериально активными эфирными производными формулы I являются такие, в которых Z представляет собой ацильную группу аминокислоты, содержащей до 12 атомов углерода, которая может быть насыщенной, ненасыщенной, с линейной цепью, разветвленной цепью или циклической, которая может содержать ароматические группы и которая может быть замещена гидроксильными группами.

Предпочтительные сложноэфирные производные включают соединения, полученные из двухосновных углеводород-карбоксилатов, например эфиры 1-сукцинаты и 1-пальмитаты, которые обеспечивают растворимость в воде, фармацевтически приемлемые катионные соли, т.е. соли натрия или калия, а также соли с аминами, например триметиламином. Также предпочтительными являются сложноэфирные производные аминокислот, которые обеспечивают растворимость в воде, фармацевтически приемлемые соли, образованные за счет присоединения минеральных или органических кислот, например соляной или серной кислоты, или соли, образованные за счет присоединения янтарной кислоты.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» включает таким образом соли, в которых кислотный водород в двухосновных углеводород-карбоксилатных эфирах настоящего изобретения заменен катионом (например, D-(трео)-1-n-нитрофнил-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропил-гемисукцинат натрия), а также соли, в которых кислотный водород образует соль с амином посредством присоединения кислоты (например, соль D-(трео)-1-n-нитрофнил-2-дихлорацетамидо-3-фторо-1-пропил-гемисукцинат N-триметиламина). Включены также соли присоединения кислоты, образованные между минеральной или органической кислотами и амином в эфирах аминокислот соединений формулы I (например, D-(трео)-1-п-нитрофенил-2-дихлороацетамидо-3-фтор-1-пропилглицинат гидрохлорид).

Фармацевтически приемлемыми катионными солями двухосновных углеводород-карбоксилатных эфиров, включенных в формулу I, являются соли щелочных и щелочноземельных металлов (например, натрия, калия, кальция, алюминия) и соли с аминами, такими как триалкиламины, новокаин, дибензиламин, N-бензил-бета-фенетиламин, N,N′-дибензилэтилендиамин, N-(низший)алкилпиперидины (например, N-этилпиперидин) и N-метилглюкамин.

Предпочтительно R представляет собой галогенированное производное метила или этила, Z представляет собой водород, Х - фенил, COR₁ или SO₂R₁, R₁ представляет собой метил и X′ - водород. Наиболее предпочтительным R является CHCl₂ или CHF₂.

Пролекарственные формы и сольваты соединений согласно изобретению также здесь подразумеваются. Термин «пролекарственная форма», как используется здесь, обозначает соединение, которое является предшественником лекарства, которое при введении объекту подвергается химическому превращению за счет метаболизма или химических процессов, давая соединение формулы I или его соль и/или сольват. Обсуждение пролекарственных форм приведено в Т.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, обе работы включены сюда путем ссылки.

«Сольват» означает физическую ассоциацию заявляемого соединения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает изменяющуюся степень ионного и ковалентного связывания, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в пространственную решетку кристалла кристаллического твердого вещества. «Сольват» охватывает как фазу растворителя, так и способные к выделению сольваты. Не ограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и им подобные соединения. «Гидрат» представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является вода.

Предпочтительным соединением-антибиотиком является флорфеникол, известный также как D-(трео)-1-п-метилсульфонилфенил-2-дихлороацетамидо-3-фтор-1-пропанол). Другим предпочтительным соединением-антибиотиком является D-(трео)-1-п-метилсульфонилфенил-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Еще одним предпочтительным антибиотиком является Тиамфеникол. Процессы производства указанных соединений-антибиотиков и промежуточные продукты, используемые в таких процессах, описаны в патентах США №№4311857; 4582918; 4973750; 4876352; 5227494; 4743700; 5567844; 5105009; 5382673; 5352832 и 5663361. Если соединением-антибиотиком является флорфеникол, концентрация флорфеникола обычно составляет от около 10% до около 50% мас./об., с предпочтительным уровнем между около 20% и около 40% мас./об., более предпочтительно, по меньшей мере, около 30% мас./об.

Другим предпочтительным соединением-антибиотиком является тилмикозин. Тилмикозин является макролидным антибиотиком, который представляет собой 20-дигидрокси-20-дезокси-20-(цис-3,5-диметилпиперидин-1-ил)десмикозин и который раскрыт в патенте США №4820695. В патенте США №4820695 раскрыт также водный состав для инъекции, включающий 50% (по объему) пропиленгликоля, 4% (по объему) бензилового спирта и от 50 до 500 мг/мл активного компонента. Тилмикозин может находиться в виде основания или в виде фосфата. Тилмикозин, как было установлено, используется в лечении респираторных инфекций, в частности инфекций Pasteurella haemolytica, у крупного рогатого скота, когда вводится с помощью инъекции в течение 4-дневного периода лечения. Соответственно, тилмикозин может быть использован в лечении, например, пневмонии новорожденных телят и респираторного заболевания крупного рогатого скота. Если тилмикозин присутствует, то он присутствует в количестве от около 1% до около 50%, предпочтительно от 10% до около 50%, предпочтительно 30%.

Другим подходящим антибиотиком для использования в настоящем изобретении является тулатромицин. Тулатромицин имеет следующую химическую структуру:

Тулатромицин может быть идентифицирован как 1-окса-6-азациклопентадекан-15-он, 13-[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-α-L-рибо-гексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Тулатромицин может быт получен в соответствии с методикой, приведенной в публикации заявки США №2003/0064939 А1, которая включена путем ссылки во всей полноте. Тулатромицин может быть представлен в формах доз для инъекций при уровнях концентрации, находящихся в пределах от около 5,0% до около 70 мас.%.

Предпочтительные антибиотики для использования в настоящем изобретении также включают цефалоспорины, например такие как цефтиофур, цефхином и т.п. Концентрация цефалоспорина в составе настоящего изобретения может варьироваться между примерно 1 мг/л и 500 мг/л.

Предпочтительные антибиотики также включают фторрохинолоны, например такие как энрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбифлоксацин и марбофлоксацин. В случае энрофлоксацина он может быть введен в концентрации примерно 100 мг/мл. Данофлоксацин может использоваться в концентрации примерно 180 мг/мл.

Другие предпочтительные макролидные антибиотики включают соединения из класса кетолидов, или более точно, азалидов. Такие соединения описаны, например, в патентах США №№6514945, 6472371, 6270768, 6437151 и 6271255, принадлежащих Pfizer, 6239112, 5958888, принадлежащих Merial, и 6339063 и 6054434, принадлежащих Merck&Co., которые все включены путем ссылки во всей полноте.

Другие антибиотики могут включать тетрациклины, в частности хлортетрациклин и окситетрациклин. Другие антибиотики могут включать β-лактамы, такие как пенициллины, например пенициллин, ампициллин, амоксицилин, или комбинацию амоксицилина с клавулановой кислотой или другие ингибиторы бета-лактамазы.

Дополнительно, настоящее изобретение может охватывать композицию для лечения микробной и паразитарной инфекции у животных, включающую:

a) окситетрациклин

b) эндектоцидное соединение, обладающее противопаразитарной активностью, такое как ивермектин, дорамектин, абамектин, селамектин, эмамектин, элриномектин, моксидектин и милбемицин, и

c) по меньшей мере один носитель.

Противопаразитарные соединения, используемые в рамках настоящего изобретения, предпочтительно включают класс соединений авермектина. Как установлено выше, семейство соединений авермектина представляет собой серию очень сильнодействующих противопаразитарных агентов, используемых, как известно, против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов млекопитающих. Композиции настоящего изобретения используются как против внутренних паразитарных инфекций, так и наружных паразитарных инвазий.

Предпочтительным соединением для использования в объеме настоящего изобретения является ивермектин. Ивермектин представляет собой полусинтетическое производное авермектина и как правило получается как смесь по меньшей мере 80% 22,23-дигидроавермектина B1_a и менее чем 20% 22,23-дигидроавермектина В1_b. Ивермектин описан в патенте США №4199569, включенном сюда путем ссылки.

Ивермектин используется как противопаразитарный агент для лечения различных животных паразитов и паразитарных инфекций с середины 1980-х годов.

Абамектин представляет собой авермектин, который описан в патенте США №4310519, который полностью включен сюда путем ссылки, как авермектин В1_а/В1_b. Абамектин содержит по меньшей мере 80% авермектина В1_а и не более чем 20% авермектина В1_b.

Другим предпочтительным авермектином является дорамектин, известный также как 25-циклогексил-авермектин В1. Структура и получение дорамецина раскрыты в патенте США №5089480, который полностью включен сюда посредством ссылки.

Другим предпочтительным авермектином является моксидектин. Моксидектин, также известный как LL-F28249 альфа, раскрыт в патенте США №4916154, который полностью включен сюда путем ссылки.

Еще одним предпочтительным авермектином является селамектин. Селамектин представляет собой 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектин В1 моносахарид.

Милбемицин, или В-41, представляет собой вещество, которое выделено из ферментационного бульона штамма Streptomyces, продуцирующего милбемицин. Микроорганизм, условия ферментации и методики выделения более полно описаны в патентах США №№3950360 и 3984564.

Эмамектин (4″-дезокси-4″-эпиметиламиноавермектин B.sub.1), который может быть получен, как описано в патентах США №№5288710 или 5399717, является смесью двух гомологов, 4″-дезокси-4″-эпиметиламиноавермектина В1а и 4″-дезокси-4″-эпиметиламиноавермектина B1b. Предпочтительно используется соль эмамектина. Неограничивающие примеры солей эмамектина, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают соли, описанные в патенте США №5288710, например соли, произведенные от бензойной кислоты, замещенной бензойной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты и им подобные. Наиболее предпочтительно, солью эмамектина, используемой в настоящем изобретении, является бензоат эмамектина.

Эприномектин известен под химическим названием как 4″-эпи-ацетиламино-4″-дезокси-авермектин B₁. Эприномектин был специально разработан для использования во всех классах крупного рогатого скота и возрастных группах. Это был первый авермектин, который демонстрировал широкий спектр активности как против эндо-, так и эктопаразитов, хотя при этом оставались минимальные остатки в мясе и молоке. Он имеет дополнительное преимущество, будучи сильно действующим, если его доставляют местно.

Композиции настоящего изобретения могут также включать еще флукицид. Подходящие флукициды включают, например, триклабендазол, фенбендазол, албендазол, клорсулон и оксибендазол. Следует принимать во внимание, что вышеназванные комбинации могут дополнительно включать комбинации антибиотических, противопаразитарных и противотрематодных активных соединений.

Составы настоящего изобретения могут быть введены путем инъекции. В дополнение, для большего удобства и легкости обращения с составом комбинированного продукта предполагается, что однократное ежедневное подкожное введение комбинированного продукта в соответствии с настоящим изобретением будет способствовать гуманной заботе о животным путем уменьшения числа инъекций, необходимых для лечения животных. За счет снижения числа инъекций затраты на рабочую силу также могут быть значительно снижены. Альтернативно, составы настоящего изобретения могут быть введены как вливание раствора. В другом варианте осуществления составы настоящего изобретения могут быть введены, например, перорально, как пищевая добавка или паста, парентерально, как внутривенное введение.

Оставшаяся часть составов настоящего изобретения представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, включающий по меньшей мере один растворитель. Фармацевтически приемлемый носитель составляет от около 15% до около 80% состава.

Флорфеникол, как правило, растворим в апротонных полярных растворителях, таких как пирролидоновый растворитель, или N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, ДМСО, ацетон или формаль глицерина (glycerol formal). Предпочтительными пирролидоновыми растворителями являются N-метил-2-пирролидон и 2-пирролидон. Соответственно, такой алротонный полярный растворитель (или комбинация таких растворителей) предпочтительна для использования в составах настоящего изобретения, которые содержат флорфеникол или обычные антибиотики. Предпочтительно такой растворитель составляет от около 5% до около 80 мас.% состава. Более предпочтительно такой растворитель составляет от около 10% до около 35 мас.% состава.

Другие фармацевтически приемлемые растворители могут присутствовать в составах настоящего изобретения. Подходящие растворители включают воду, этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, бензиловый спирт, триацетин диметилизо-сосорбид, диметилизосорбид, триацетин, гликолевые эфиры, монотиоглицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Особенно предпочтительные растворители включают ПЭГ, имеющий среднюю молекулярную массу между примерно 200 и примерно 400, триацетин, диметилизососорбид, этанол и воду и их комбинации. Указанные растворители могут составлять от 0% до около 75% состава. Предпочтительно они составляют от около 15% до около 60%. Более предпочтительно они составляют от около 40% до около 55% состава.

Добавление одного или более таких дополнительных растворителей может быть желательно для снижения вязкости состава, для того чтобы придать продукту необходимую для работы способность к введению с помощью шприца. Примеры растворителей, в частности используемых для регулирования вязкости составов настоящего изобретения, включают воду, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, диметилизосорбид и триацетин и их комбинации.

При желании к настоящей композиции могут быть добавлены другие инертные ингредиенты. Такие ингредиенты включают консерванты, хелатирующие агенты, антиоксиданты и стабилизаторы. Типичные консерванты включают метил-п-гидроксибензоат (метилпарабен) и пропил-п-гидроксибензоат (пропилпарабен). Типичные хелатирующие агенты включают натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Типичные антиоксиданты включают бутилированный гидроксианизол и монотиоглицерин натрия.

Для того чтобы приготовить композицию настоящего изобретения, растворитель(и) или порция растворителя(ей) помещается в сосуд для составления смеси, затем добавляются оставшиеся наполнители и активные соединения. Смесь перемешивается до тех пор, пока не растворятся твердые ингредиенты. Если необходимо, для того чтобы довести композицию до окончательного объема, может быть добавлен дополнительный растворитель. Добавки, такие как представленные выше, могут быть также помещены в сосуд и смешаны с составом (порядок прибавления не критичен).

Если антибиотиком является флорфеникол, композиции согласно настоящему изобретению в общем случае должны быть введены крупному рогатому скоту в количестве от около 1 мг до около 100 мг антибактериального средства на килограмм веса тела. Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению в общем случае должны быть введены крупному рогатому скоту в количестве от около 20 мг до около 50 мг антибактериального средства на килограмм веса тела. Более предпочтительно доза будет составлять около 40 мг/кг антибактериального средства. Композиции согласно настоящему изобретению в общем случае могут вводиться свиньям в дозе от 15 мг до около 100 мг антибактериального средства на килограмм веса тела. Предпочтительно композиции настоящего изобретения должны быть введены свинье в дозе примерно от 20 мг до примерно 50 мг антибактериального средства на килограмм веса тела.

Предпочтительно, если антибиотиком является тилмикозин, и доза тилмикозина должна составлять около 10 миллиграмм/килограмм. Тулатромицин наиболее желательно вводить в дозах, находящихся в пределах примерно от 0,2 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) до примерно 200 мг/кг/день, в виде однократной или разделенных доз (например, от 1 до 4 доз в день), и более предпочтительно от 1,25, 2,5 или 5 мг/кг в виде однократной дозы, хотя при необходимости могут иметь место вариации, в зависимости от видов, веса и условий содержания субъекта, подлежащего лечению.

Предпочтительно, для цефтиофура гидрохлорида концентрация составляет около 50 мг/мл. Он может быть введен в количестве от 1 до 2,2 мг/кг веса тела посредством внутримышечной или подкожной инъекции через интервалы в 24 часа в течение от 3 до 5 последовательных дней.

При терапии однократной дозой энрофлаксин может быть введен в количестве от 7,5 до 12,5 миллиграмм энрофлаксина на килограмм веса тела. При многодневной терапии он может быть введен в количестве от 2,5 до 5,0 миллиграмм на килограмм веса тела, при этом он вводится подкожно, один раз в день в течение от 3 до 5 дней. В случае данофлаксина он может быть введен в концентрации около 180 мг/мл при дозе 6 мг/кг веса тела в виде однократной или многократной дозы.

Для крупного рогатого скота вводят 10 миллиграмм эндектоцидов на 50 килограмм. Он (эндектоцид) используется для крупного рогатого скота для лечения и предупреждения рецидивов заболеваний, вызванных желудочно-кишечными нематодами (половозрелые особи и личинки четвертой стадии) (Haemonchus placet, Ostertagia ostertagi (включая личинки в латентном состоянии («ингибированные»)) О. lyrata, Trichostrongylus axei, Т. Colubriformis, Cooperia oncopbora, С. punctata, С. pectinata, Oesophagostomum radiatum, Nematodirus helvetianus (только половозрелые особи), N. Spathiger (только половозрелые особи), Bunostomum phlebotomum); легочными червями (половозрелые особи и личинки четвертой стадии) (Dictyocaulus viviparus); личинками оводов (первой, второй и третьей стадии) (Hypoderma bovis, H. lineatum); вшами (Linognathus vituti, Haematopinus eurysternus, Solenopotes capitallatus); клещами (Psoroptes ovis (syn. P. communis var. bovis), Sarcoptes scabiei var. bovis). Он используется также для предупреждения рецидивов инфекций D. viparus в течение 28 дней после дачи и О. ostertagi в течение 21 дня после дачи, и H. placei, Т. axei, С. punctata, С. oncophora и Oesophagostomum radiatum в течение 14 дней после дачи.

Если дорамектин используется для крупного рогатого скота, то вводится 200 микрограмм на килограмм (10 миллиграмм на 110 фунтов) в виде однократной подкожной или внутримышечной инъекции. Дорамектин показан для лечения и предупреждения рецидивов заболеваний, вызванных желудочно-кишечными круглыми червями, легочными червями, глазными червями, личинками оводов, вшей и чесоточных зудней. Он используется также для предупреждения рецидивов и защиты от повторных инфекций Cooperia oncophora и Haemonchus placei в течение 14 дней, Ostertagia ostertagia в течение 21 дня, и С. punctata, Oesophagostomum radiatum и Dictyocaulus viviparus в течение 28 дней после дачи. Свиньям вводят 300 микрограмм на килограмм (10 миллиграмм на 75 фунтов) в виде однократной внутримышечной инъекции. Он предназначен для лечения и предупреждения рецидивов заболеваний, вызванных желудочно-кишечными круглыми червями, легочными червями, почечными червями, вшами и чесоточными зуднями.

Другие дозы для других антигельминтных соединений могут быть установлены специалистом в данной области техники.

Композиции могут быть введены однократно или разделены на многократные дозы. Часто только одна доза бывает достаточной для лечения инфекции. В некоторых случаях для лечения животного требуется, чтобы за одной дозой вводилась вторая через 48 часов. Точная доза будет зависеть от стадии и тяжести инфекции, чувствительности зараженного организма к композиции и индивидуальных характеристик видов животных, подлежащих лечению, что будет приниматься во внимание специалистом в данной области техники.

Композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны для крупного рогатого скота и других полорогих жвачных, свиней и других крупных млекопитающих. Дополнительно к лечению респираторного заболевания крупного рогатого скота композиции настоящего изобретения также подходят для лечения инфекционных заболеваний, таких как респираторное заболевание свиней, копытная гниль, острый мастит, острый эпидемический конъюнктивит (инфекционный кератоконъюнктивит), острая пневмония, метрит и энтерит. Режим дозирования для лечения таких заболеваний должен быть таким, как описано выше.

Острый эпидемический конъюнктивит является острым инфекционным заболеванием крупного рогатого скота, овец и других животных, который характеризуется воспалением тканей глаз, сопровождающимся выделениями из носа, слезотечением и обильными глазными выделениями. Больные животные могут испытывать сильный дискомфорт, приводящий к снижению надоев молока; в крайних случаях наступает постоянная слепота. Заболевание, которое вызывается Moraxella bovis у крупного рогатого скота, широко распространено, особенно на пастбищах и откормочных площадках крупного рогатого скота, и является важной экономической проблемой промышленного скотоводства.

Копытная гниль (межпальцевая флегмона) представляет собой острую инфекцию межпальцевого пространства, которая встречается по всему миру как у мясного, так и у молочного крупного рогатого скота. Fusobacterium necrophorum является главной причиной копытной гнили, хотя другие организмы, включая Bacteroides melanino-genicus, могут быть вовлечены. Главные симптомы включают боль, тяжелую хромоту, лихорадку, анорексию и снижение надоев молока.

В настоящее время копытная гниль лечится с помощью терапии антибиотиками; рекомендуемая терапия может включать лечение в течение периода до пяти дней. Использование составов настоящего изобретения для лечения копытной гнили должно явиться улучшением по сравнению с известным в настоящее время лечением, так как оно обеспечивает доказанную эффективность флорфеникола (с меньшим количеством вводимого препарата). Композиции настоящего изобретения также полезны для профилактики указанных заболеваний у животных при высокой степени риска развития этих заболеваний. Например, заявленные композиции могут быть введены крупному рогатому скоту при высокой степени риска развития респираторного заболевания крупного рогатого скота в тех же дозах, что и рекомендуемые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота.

Изобретение может быть изложено более подробно с помощью следующих неограничивающих примеров.

Пример 1

Состав, подпадающий под объем настоящего изобретения, получают согласно процедурам, обычным для данной области техники. Состав имел следующие концентрации компонентов, как показано в таблице ниже.

Компонент Концентрация (мг/мл) Флорфеникол 300 Ивермектин 1,5 2-Пирролидон 300 ВНТ 1 Триацетин сколько требуется ВНТ = бутилгидрокситолуол

Состав демонстрировал приемлемый профиль стабильности, когда подвергался температурному циклическому испытанию, и был проанализирован с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, как указано в таблице ниже.

Температурные условия Продолжи-тельность % потери флорфеникола (относительно образца при комнатной темп.) % потери ивермектина (относительно замороженного образца при -10°С) 50°С 2,25 месяца 1,48 - 70°С 9 дней - 0,74

Пример 2

Состав, полученный в соответствии с примером 1, вводили животным. Были проведены следующие исследования с использованием состава, полученного в соответствии с примером 1.

10 телятам вводили или состав Примера 1 в виде однократной подкожной инъекции дозы флорфеникола, равной 40 мг/кг, и дозы ивермектина, равной 0,2 мг/кг, или телятам вводили однократную дозу ивермектина, равную 0,2 мг/кг. Определяли средние концентрации в сыворотке. Состав примера 1 также сравнивали с данными, полученными предварительно при введении имеющихся в продаже составов флорфеникола в виде единственного активного ингредиента. Составы примера 1 достигали приемлемых средних уровней в сыворотке, полученных после приема, таких как уровни, полученные при введении имеющихся в продаже составов, содержащих или флорфеникол или ивермектин в виде единственных активных ингредиентов.

Хотя некоторые предпочтительные сейчас варианты осуществления изобретения описаны здесь, для специалистов в той области техники, к которой относится данное изобретение, будет очевидно, что могут быть произведены вариации и модификации описанных вариантов осуществления без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, предполагается, что изобретение ограничено только пределами, определяемыми приложенной формулой изобретения и применимыми правилами закона.

Изобретение относится к ветеринарной фармакологии. Композиция для лечения микробной и паразитарной инфекции у животного, включающая флорфеникол и ивермектин, а также, по меньшей мере, один носитель, при определенном соотношении компонентов. Композиция эффективна при лечении и профилактике инфекционных заболеваний крупного рогатого скота и свиней, включая респираторное заболевание крупного рогатого скота и паразитарные инфекции. 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Композиция для лечения микробной и паразитарной инфекции у животного, включающая соединение формулы I:

в которой R означает CHCl₂,
Х означает SO₂СН₃,
X′ означает водород,
Z означает водород,
ивермектин и, по меньшей мере, один носитель.

2. Композиция по п.1, содержащая соединение формулы (I) в количестве от 10 до 50 мас.%/об.

3. Композиция по п.1 или 2, содержащая ивермектин в количестве от 0,03 до 20 мас.%/об.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой, по меньшей мере, один носитель является растворителем.

5. Композиция по п.4, содержащая растворитель в количестве от 15 до 80 мас.%/об.

6. Композиция по п.5, где растворитель выбран из группы, содержащей пирролидоновый растворитель, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, формаль глицерина и их комбинации.

7. Композиция по п.6, где растворителем является пирролидоновый растворитель, выбранный из группы, содержащей N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон и их комбинации.

8. Композиция по п.4, дополнительно включающая второй растворитель.

9. Композиция по п.8, в которой второй растворитель выбран из группы, содержащей воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, диметил-изосорбид, этанол, изопропанол, глицерин, 1,2-пропандиол, гликолевые эфиры, бензиловый спирт и их комбинации.