ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/473 A61K9/14 A61K47/06 A61P15/00 

Предпосылки создания изобретения

Термин "эректильная дисфункция" Национальный институт здравоохранения (National Institutes of Health) определяет как неспособность мужчины достигать и поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для возможности осуществления удовлетворительного полового акта (см. J. Am. Med. Assoc., 270(1):83-90 (1993)). Поскольку адекватное артериальное кровоснабжение является критическим для эрекции, любое расстройство, которое ухудшает кровоток, может быть вовлечено в этиологию эректильной недостаточности. Эректильной дисфункцией страдают миллионы мужчин, и хотя такое расстройство, как правило, рассматривается как доброкачественное, оно оказывает глубокое воздействие на качество их жизни. Однако известно, что у многих мужчин физиологическое желание, оргастическая способность и способность к эякуляции являются интактными даже при наличии эректильной дисфункции.

Этиологические факторы в случае эректильных расстройств классифицируются по происхождению как психогенные или органические.

К психогенным факторам эректильной дисфункции относятся такие процессы, как депрессия, тревога и проблемы взаимоотношений, которые могут ухудшить эректильную функцию за счет ослабления чувственной сосредоточенности или иного ослабления чуткости к чувственному восприятию. Такие обстоятельства могут привести к неспособности вызывать или поддерживать эрекцию.

Органическими факторами являются факторы нейрогенного происхождения и факторы васкулогенного происхождения. К нейрогенным факторам относятся, например, повреждения проводящих путей соматической нервной системы, которые могут ухудшать рефлексогенную эрекцию и нарушать тактильные ощущения, необходимые для поддержания эрекции, и повреждения спинного мозга, которые, в зависимости от их расположения и тяжести, могут вызывать эректильную недостаточность различной степени. Васкулогенными факторами риска являются факторы, которые воздействуют на кровоток и включают курение сигарет, сахарный диабет, гипертензию, алкоголь, сосудистое заболевание, высокое содержание холестерина в сыворотке, низкое содержание липопротеина высокой плотности (HDL) и другие хронические болезненные состояния, такие как артрит. В Massachusetts Male Aging Study (MMAS, как сообщают H.A. Feldman et al., J. Urol., 151:54-61 (1994)) обнаружено, например, что зависящая от возраста возможность полной эректильной дисфункции в три раза выше у субъектов, которые лечатся от диабета, чем у тех, у кого диабета нет. Хотя существуют некоторые разногласия в связи с тем, какой из многочисленных аспектов диабета является непосредственной причиной эректильной дисфункции, наиболее часто упоминается сосудистое заболевание.

В MMAS также найдена существенная корреляция между эректильной дисфункцией и болезнью сердца с двумя ее факторами риска - гипертензией и низким содержанием в сыворотке липопротеина высокой плотности (HDL). Сообщается, что 8-10% из всех нелечившихся больных гипертензией являются импотентами на момент, когда у них диагностирована гипертензия. Связь эректильной дисфункции с сосудистым заболеванием по литературным данным весьма значительна, с ухудшениями в гемодинамике эрекции, показанной на пациентах с инфарктом миокарда, операцией коронарного шунтирования, инсультами и болезнью периферических сосудов. Также обнаружено, что курение сигарет является независимым фактором риска в случае васкулогенной эректильной дисфункции, и обнаружено, что курение сигарет обостряет опасность эректильной дисфункции, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Женщины также могут страдать от половой дисфункции. Показано, что такая дисфункция усиливается с возрастом и связана с наличием васкулярных факторов риска и наступлением менопаузы. Полагают, что некоторые из сосудистых и мышечных механизмов, которые вносят вклад в эрекцию полового члена у мужчин, схожи с васкулогенными факторами реакции женских половых органов.

У женщин половая дисфункция может возникнуть от органических причин, психогенных причин или их сочетания. Женская половая дисфункция включает недостаточность в достижении или поддержании реакций смазывания-набухания влагалища полового возбуждения до завершения сексуальной активности. Известно, что органическая женская половая дисфункция связана, частично, с васкулогенным ухудшением, приводящим к неадекватному кровотоку, недостаочной гиперемии влагалища и недостаточной клиторной эрекцией.

Как описано в патентах США №№ 5770606 и 6291471, известно о лечении как психогенной, так и органической эректильной дисфункции у мужчин опиоидом апоморфином. В настоящее время в Европе для лечения мужской эректильной дисфункции используют двух- и трехмиллиграммовые подъязычные таблетки апоморфина гидрохлорида под названием Uprima™ (см., например, European Public Assesment Report (EPAR), 1945).

Апоморфин является производным морфина и сначала, в 1869, получил оценку для применения в качестве фармакологического средства как противорвотное средство. В первой половине 20-го века апоморфин применяли как седативное средство при психиатрических нарушениях и как средство, изменяющее поведение, для алкоголиков и наркоманов. В 1967 показано допаминергическое действие апоморфина, и соединение подвергают интенсивным исследованиям для лечения паркинсонизма. Следовательно, в то же время апоморфин классифицирован как селективный агонист допаминовых рецепторов, стимулирующий центральную нервную систему, вызывающий реакцию возбуждения, проявляющуюся у животных и человека в зевоте и эрекции полового члена.

В ЕР 0689438А раскрывается композиция апоморфина для применения при облегчении симптомов "отключки" ("off-period") у пациентов, страдающих от болезни Паркинсона. Композиция представляет собой сухой порошок (выбранный из-за того, что апоморфин неустойчив в водном растворе), и ее вводят интраназально для поглощения через слизистую оболочку носовой полости.

Вообще, в предшествующем уровне технике существует предубеждение против введения апоморфина ингаляцией, поскольку считается, что апоморфин, как правило, является соединением, вызывающим раздражение, и поэтому считается, что ингаляция апоморфина может быть неудобной и неприятной, и ее следует избегать. По этой причине препарат в виде сухого порошка, описанного в ЕР 0689438А, содержит частицы размером от 50 до 100 мкм, с тем, чтобы частицы не могли случайно достичь легких после описанного интраназального введения.

В WO 00/35457 предлагается способ лечения органической эректильной дисфункции путем перорального введения терапевтически эффективного количества апоморфина или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Апоморфин оказывает нежелательное побочное действие, вызывая тошноту, и оправданием его применения является то, что для достижения нужного лечебного действия можно вводить достаточное количество апоморфина, тогда как тошноты удается избегать. Предполагается, что такое возможно за счет введения количества апоморфина для получения содержания количества в плазме в интервале до 5,5 нг/мл.

В WO 01/74358 описывается способ лечения мужской эректильной дисфункции с использованием препарата апоморфина. И снова изобретение обращается к достижению желательного лечебного эффекта, не вызывая тошноты. Сообщается, что концентрации апоморфина в плазме пациента составляют до 10 нг/мл, причем рвота возникает у менее 15% пациентов. Различные способы введения предлагаются в WO 01/74358, в том числе легочная ингаляция. Однако только композиции для ингаляции, приведенные в качестве примеров в WO 01/74358, содержат раствор апоморфина и метабисульфита натрия в воде, который вводят непосредственно в легкие собаки через трахею.

В WO 99/38467 описывается способ уменьшения степени половой дисфункции у женщины, включающий введение указанной женщине апоморфина в количестве, достаточном для усиления внутриклиторного кровотока и кровотока в стенках влагалища для стимуляции указанной женщины, но меньше количества, вызывающего существенную тошноту. Для того чтобы достичь такого баланса, предполагается, что следует поддерживать концентрацию апоморфина в плазме не более примерно 5,5 нг/мл. Предлагается сублингвальное введение апоморфина.

Хотя в предшествующем уровне технике ясно показано, что апоморфин можно применять при лечении половой дисфункции, известные способы лечения все еще далеки от идеальных. Несмотря на утверждения, которые делаются в предшествующем уровне техники, лечение постоянно вызывает рвоту даже при содержании апоморфина в плазме, которое, как предполагается, не оказывает такого побочного действия. Кроме того, существующие способы лечения также часто имеют недостатком длительную задержку начала лечебного действия. Это делает необходимым составление предварительного плана, когда пациента нужно заранее предупредить, когда желательно лечебное действие, и затем необходимо вводить дозу апоморфина за какое-то время до этого.

Хотя в предшествующем уровне техники делались попытки поддерживать дозу столь низкой, насколько возможно, для того чтобы уменьшить сопутствующее побочное действие, было трудно найти необходимый баланс между эффективностью и побочным действием. Однако теперь обнаружено, что небольшие дозы апоморфина можно вводить легочной ингаляцией для получения желательного терапевтического действия, причем в то же время удается избежать или свести к минимуму побочное действие, обычно связанное с терапевтически эффективной дозой апоморфина.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является лечение половой дисфункции, которое обеспечивает быстрое начало лечебного действия, при котором побочные действия, обычно связанные с введением апоморфина, а именно тошнота и сонливость, ослабляются или даже их удается избежать, и введение является легким.

Теперь обнаружено, что возможно вводить апоморфин легочной ингаляцией, не вызывая раздражения. Проводились токсикологические исследования на собаках и обнаружено, что апоморфин, введенный ингаляцией, безопасен при введении на протяжении 28 дней в количествах, по меньшей мере, 12-кратных относительно дозировки, предусмотренной для достижения желательного лечебного действия. Исследования не показали признаков раздражения или других гистопатологических изменений.

Также обнаружено, что мелкие частицы апоморфина быстро всасываются из легких и обеспечивают чрезвычайно быстрое начало лечебного действия апоморфина. Действительно, начало лечебного действия происходит существенно быстрее, чем его наблюдают после введения апоморфина в доступных сублингвальных таблетках Uprima®.

Кроме того, обнаружено, что количество апоморфина, требуемое для лечения половой дисфункции, когда указанную дозу вводят легочной ингаляцией, существенно меньше, чем дозы, обеспечиваемые доступными в настоящее время формами апоморфина для лечения половой дисфункции, такими как сублингвальные таблетки Uprima® и интраназальные композиции с апоморфином, разрабатываемые Nastech.

Более того, также обнаружено, что введение апоморфина легочной ингаляцией приводит к крайне благоприятному фармакокинетическому профилю, который обеспечивает исключительно быстрое начало лечебного действия при благоприятной длительности и быстром удалении лекарственного средства из плазмы. Это является противоположностью фармакокинетике таблеток Uprima®, которые показывают задержку начала лечебного действия и длительное присутствие лекарственного средства в плазме, возможно, из-за постепенного всасывания лекарственного средства через щечную мембрану, и даже небольшая часть лекарственного средства проглатывается.

К счастью, также обнаружено, что небольшая доза апоморфина, введенного легочной ингаляцией, и/или наблюдаемый в результате профиль концентрации в плазме приводят в пониженной частоте случаев побочного действия, обычно связанного с введением апоморфина, включая синкопе, рвоту и сонливость.

Наконец, также обнаружено, что апоморфин, который является неустойчивым по природе и быстро окисляется, можно ввести в препаративные формы для легочной ингаляции, которые показывают превосходную устойчивость во времени и которые поэтому подходят для организации серийного производства.

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим апоморфин, для лечения половой дисфункции путем легочной ингаляции для того, чтобы избежать или минимизировать, в то же время, вредное побочное действие, обычно связанное с введением апоморфина.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к новым способам лечения половой дисфункции с использованием новых фармацевтических композиций, содержащих апоморфин, которые вводят легочной ингаляцией. Вновь, такие способы позволяют достичь желательного лечебного действия, не вызывая побочного действия, связанного с введением апоморфина.

Композиции и способы настоящего изобретения также обеспечивают быстрое начало желательного лечебного действия. Кроме того, композиции и способы настоящего изобретения также подходят для лечения как мужчин, так и женщин.

Настоящее изобретение относится к высокоэффективной доставке апоморфина методом ингаляции, которая имеет ряд существенных и неожиданных преимуществ перед используемыми ранее способами введения. Способ введения и композиции настоящего изобретения делают возможным такой превосходный эффект.

Апоморфин может существовать в форме свободного основания или соли присоединения кислоты. Для целей настоящего изобретения предпочтительны формы апоморфина как гидрохлорида и свободного основания, но также можно использовать и другие фармакологически приемлемые формы апоморфина. Термин "апоморфин", используемый в данном описании, включает форму свободного основания этого соединения, а также его фармакологически приемлемые соли или сложные эфиры.

Кроме гидрохлорида, другими приемлемыми солями присоединения кислот являются гидробромид, гидроиодид, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, лактат, цитрат, тартрат, салицилат, сукцинат, малеат, глюконат и т.п.

Используемый в данном описании термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" апоморфина относится к эфирам, образованным по одной или двум гидроксильным функциональным группам в положениях 10 и 11, которые гидролизуются in vivo, и включают эфиры, быстро распадающиеся в организме человека с образованием исходного соединения или его соли. Подходящими сложноэфирными группами являются, например, группы, образованные от фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандионовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа, преимущественно, содержит не более 6 атомов углерода. Примерами конкретных эфиров являются формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Свободное основание апоморфина является особенно привлекательным в контексте настоящего изобретения, так как оно очень быстро проходит через легочный барьер, и, таким образом, ожидается, что его введение легочной ингаляцией будет показывать исключительно быстрое начало лечебного действия. Таким образом, любая композиция, раскрываемая в данном описании, может быть получена с использованием свободного основания апоморфина.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения, фармацевтическая композиция находится в форме сухого порошка. Предпочтительно, сухой порошок дозируют с помощью ингалятора для порошков (DPI).

В одном из воплощений настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин, причем активные частицы имеют средневесовой аэродинамический диаметр (MMAD) не более примерно 10 мкм.

В другом воплощении настоящего изобретения композиция содержит активные частицы апоморфина и добавку, которая является антиадгезивом и снижает когезию между частицами в композиции.

В еще одном воплощении настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин, и частицы носителя - инертного эксципиента, такого как лактоза. Частицы носителя могут иметь средний размер от примерно 5 до примерно 1000 мкм.

В другом воплощении композиция представляет собой раствор или суспензию, которую дозируют с использованием ингалятора, подающего при нажатии отмеренную дозу (pMDI). Композиция согласно такому воплощению может содержать сухую порошковую композицию, описанную выше, смешанную с или растворенную в жидком пропелленте, таком как HFA134a или HFA227.

В одном воплощении настоящего изобретения композиция, используемая для лечения половой дисфункции через ингаляцию, содержит дозу от примерно 100 мкг до примерно 2400 мкг апоморфина (иными словами, апоморфина - апоморфина свободного основания, его фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) или фармацевтически приемлемого(ых) эфира(ов), в расчете на соль гидрохлорида). Доза может содержать от примерно 200 мкг до примерно 1800 мкг указанного апоморфина, или от примерно 300 мкг до примерно 1600 мкг указанного апоморфина, или от примерно 400 мкг до примерно 1200 мкг указанного апоморфина. В другом воплощении дозы обеспечивают ступенчато от примерно 400 мкг до примерно 1200 мкг указанного апоморфина, в зависимости от потребностей и переносимости отдельных пациентов. Например, дозы могут обеспечивать примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 700, примерно 800, примерно 900, примерно 1000, примерно 1100 и/или примерно 1200 мкг указанного апоморфина.

Когда для достижения лечебного действия достаточны меньшие дозы, например при лечении женской половой дисфункции, могут обеспечиваться дозы в примерно 100, примерно 200, примерно 300, примерно 400, примерно 500 и/или примерно 600 мкг указанного апоморфина.

В другом воплощении настоящего изобретения доза порошковой композиции доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц с от примерно 100 мкг до примерно 1800 мкг апоморфина (в расчете на массу соли гидрохлорида), при измерении многоступенчатым жидкостным импрингером (Multistage Liquid Impringer), United States Pharmacopoeia 26, глава 601, прибор 4 (2003), каскадным импактором Андерсена (Andersen Cascade Impactor) или импактором New Generation. Предпочтительно, доза доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц от примерно 200 мкг до примерно 1200 мкг указанного апоморфина, от примерно 400 мкг до примерно 1000 мкг указанного апоморфина, от примерно 400 мкг до примерно 900 мкг указанного апоморфина или от примерно 600 мкг до примерно 800 мкг указанного апоморфина. С другой стороны, когда для достижения лечебного действия требуется меньше апоморфина, например когда нужно лечить от женской половой дисфункции, доза, предпочтительно, доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц от примерно 100 мкг до примерно 900 мкг указанного апоморфина, от примерно 200 мкг до примерно 600 мкг указанного апоморфина, от примерно 200 мкг до примерно 400 мкг указанного апоморфина.

Обнаружено, что доставка апоморфина легочной ингаляцией более эффективна, чем доставка другими путями, испытанными на известном уровне техники, такими как пероральная доставка и интраназальная доставка. Исследования, обсуждаемые ниже, показывают, что доза в 1200 мкг, вводимая легочной ингаляцией, связана с незначительным (нетяжелым) побочным действием, таким как легкая головная боль, но не вызывает тяжелых вредных побочных действий, таких как синкопе и рвота. Хотя и не тяжелое, а слабое побочное действие, связанное с 1200 мкг апоморфина, ограничивает применение такой дозы вне клиники, и, таким образом, большие дозы не исследовались. В противоположность таким результатам предыдущие исследования не показали, что введение апоморфина ингаляцией не имеет недостатком серьезного побочного действия, такого как рвота. Кроме того, исследования по интраназальной доставке апоморфина, проводимые Nastech Pharmaceutical Company Inc., показали, что таким способом в условиях клиники можно вводить более 2 мг апомофина, не вызывая неприемлемое побочное действие.

Эффективность подачи дозы также демонстрирует тот факт, что клиническое действие наблюдают после введения ингаляцией такого небольшого количества апоморфина как 400 мкг. Напротив, оказывается, что в случае сублингвальных таблеток Uprima® необходимо минимум 2 мг апоморфина для достижения нужного эффекта.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения апоморфин составляет от примерно 3% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 50%, от примерно 15% до примерно 40% порошковой композиции.

В одном воплощении настоящего изобретения доза включает примерно 600 мкг гидрохлорида апоморфина, и такая доза обеспечивает, in vivo, среднюю C_max от примерно 3,5 нг/мл до примерно 4,9 нг/мл. В другом воплощении доза включает примерно 900 мкг гидрохлорида апоморфина, и такая доза обеспечивает, in vivo, среднюю C_max от примерно 7,4 нг/мл до примерно 8,8 нг/мл. В еще одном воплощении доза включает примерно 1200 мкг гидрохлорида апоморфина, и такая доза обеспечивает, in vivo, среднюю C_max от примерно 9,2 нг/мл до примерно 16,2 нг/мл. C_max при любой дозе апоморфина регистрируется между 1 и 30 минутами после введения легочной ингаляцией, и предпочтительно - между 1 и 5 минутами. Окончательное удаление лекарственного средства происходит приблизительно через один час при любой дозе.

Таким образом, согласно одному воплощению настоящее изобретение относится к композиции, содержащей апоморфин, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает C_max в пределах 1-5 минут после введения.

В одном воплощении, предпочтительно, для лечения женской половой дисфункции C_max составляет, по меньшей мере, 2 нг/мл. В другом воплощении C_max составляет, по меньшей мере, 7 нг/мл.

В другом воплощении изобретения введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает окончательное удаление лекарственного средства (период полувыведения) между 50 и 70 минутами.

В еще одном воплощении введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает AUC_0-∞ в зависимости от дозы.

В одном воплощении введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает

AUC_0-t в зависимости от дозы.

В еще одном воплощении введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает

C_max, зависящую от дозы.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения дозу апоморфина подают легочной ингаляцией, и указанная доза является достаточной для обеспечения лечебного действия через примерно 10 минут или ранее.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к стандартным дозам апоморфина для лечения половой дисфункции. Стандартные дозы содержат фармацевтические композиции, содержащие апоморфин, описанный выше.

В одном воплощении предлагаются блистеры, содержащие композиции с апоморфином по настоящему изобретению. Блистеры, предпочтительно, из фольги и имеют основание с полостью, сформированной в нем, причем полость содержит порошковую композицию, и ее открытая часть герметично закрывается покрытием, которое можно разорвать.

Дозы и/или блистеры, загруженные лекарственным средством, содержат от 1 до 5 мг порошковой композиции, где апоморфин составляет от примерно 3% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 50% или от примерно 15% до примерно 40% порошковой композиции. Когда требуются меньшие лечебные дозы, например, для лечения женской половой дисфункции, апоморфин может составлять от примерно 3% до примерно 40%, от примерно 4% до примерно 25% или от примерно 5%

до примерно 20% порошковой композиции.

Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к устройству для ингаляции сухого порошка, содержащему композицию согласно настоящему изобретению.

В другом воплощении ингалятор является активным ингалятором. В еще одном воплощении ингалятор представляет собой устройство для ингаляции, приводимое в действие дыханием.

В одном воплощении композиция по настоящему изобретению содержится в блистере, содержимое которого можно подавать с использованием одного из вышеуказанных устройств. Предпочтительно блистер является блистером из фольги.

В другом воплощении в блистере в контакте с композицией находятся поливинилхлорид или полипропилен.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения вдыхаемого аэрозоля порошкообразной композиции с апоморфином.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению апоморфина при получении лечебного средства для лечения половой дисфункции легочной ингаляцией.

Хотя некоторые композиции, способы лечения, ингаляторы, блистеры, способы ингаляции и дозы описываются выше как включающие носитель с частицами, предпочтительный средний размер которых составляет от примерно 40 мкм до примерно 70 мкм, следует иметь в виду, что, согласно другим воплощениям, носитель в таких композициях, способах лечения, ингаляторах, блистерах, способах ингаляции и дозах может иметь частицы другого среднего размера, в интервалах, например, от примерно 5 мкм до примерно 1000 мкм, от примерно 10 мкм до примерно 70 мкм или от примерно 20 мкм до примерно 30 мкм.

Таким образом, из описанного выше ясно, что настоящее изобретение имеет ряд преимуществ перед известным уровнем техники. В частности, настоящее изобретение обеспечивает высокоэффективную доставку апоморфина в легкие. Такая высокая эффективность создает возможность для быстрого достижения максимального содержания в крови и быстрого клинического начала лечебного действия. Действие введения апоморфина в легкие по настоящему изобретению является постоянным и воспроизводимым, и такое постоянство высокоэффективного введения ведет к снижению побочного действия, обычно связанного с введением апоморфина. При постоянной высокой эффективности также требуется меньшая общая доза по сравнению с дозой, которая может потребоваться, если использовать другие способы введения.

Существенным аспектом настоящего изобретения является то, что оно позволяет вводить значительно меньшие количества апоморфина, чем используемые на известном уровне техники, причем в то же время достигаются большие концентрации апоморфина в крови, но с меньшим побочным действием по сравнению со способами лечения апоморфином на известном уровне техники. Действительно, как будет показано ниже, при дозе апоморфина в 900 мкг, введенной по настоящему изобретению, достигается содержание апоморфина в крови, которое в 6 раз выше, чем содержание, достигаемое с помощью 4-мг сублингвальной таблетки Uprima® (фирменное наименование), но без каких-либо существенных побочных действий, в отличие от 4-мг таблетки, которую не продают из-за неприемлемого профиля побочного действия.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 показывает схематически предпочтительный ингалятор, который можно использовать для доставки порошков по настоящему изобретению.

Фигура 2 показывает асимметричную вихревую камеру, которую можно использовать в устройстве для ингаляции, используемом для дозирования порошков по настоящему изобретению.

Фигура 3 показывает в разрезе другую форму вихревой камеры асимметричного ингалятора.

Фигуры 4А и 4В иллюстрируют гранулометрический состав лактозы в примере 1.

Фигуры 5А и 5В иллюстрируют гранулометрический состав тонкоизмельченного апоморфина в примере 2.

Фигуры 6А, 6В и 6С представляют данные по устойчивости для композиции 200 мкг апоморфина - лактоза примеров 2(а) и 3.

Фигуры 7А и 7В иллюстрируют результаты испытаний, осуществленных с композицией апоморфин - лактоза примеров 2 и 3.

Фигура 8 иллюстрирует гранулометрический состав тонкоизмельченного лейцина в примере 10.

Фигура 9 иллюстрирует качество эрекции в группе пациентов, получавших лечение, в примере 14.

Фигура 10 иллюстрирует степень реакции в группе пациентов, получавших лечение, в примере 14.

Фигура 11 иллюстрирует начало и длительность действия в группе пациентов, получавших плацебо, в примере 14.

Фигура 12 иллюстрирует начало и длительность действия в группе пациентов, получавших лечение 200 мкг апоморфина, в примере 14.

Фигура 13 иллюстрирует начало и длительность действия в группе пациентов, получавших лечение 400 мкг апоморфина, в примере 14.

Фигура 14 иллюстрирует начало и длительность действия в группе пациентов, получавших лечение 800 мкг апоморфина, в примере 14.

Фигура 15 показывает сравнение содержания в крови апоморфина через 70 минут после получения дозы (Т₇₀) для каждого пациента в случае дозы 400 мкг и 800 мкг и также показывает известные средние С_max в случае 2-мг, 4-мг и 5-мг сублингвальных таблеток Uprima®.

Фигуры 16-19 представляют результаты по фармакокинетике, накопленные во время фазы I исследования, описанного в примере 15.

Фигура 20 иллюстрирует количество (в микрограммах) лекарственного средства, доставленного к каждому из 11 компонентов ACI, в примере 18.

Фигура 21 иллюстрирует количество (в микрограммах) лекарственного средства, доставленного к каждому из 11 компонентов ACI, в примере 19.

Фигура 22 показывает результаты по однородности на протяжении срока действия дозы композиции 12А в примере 20.

Фигуры 23А и 23В показывают однородность доставляемой дозы композиции по настоящему изобретению из различно наполненных блистеров, описанных в примере 4.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Воплощения настоящего изобретения относятся к композициям для ингаляции с апоморфином или его фармацевтически приемлемыми солями или эфирами для применения при лечении половой дисфункции. Воплощения настоящего изобретения также относятся к способам получения композиций с апоморфином, а также к способам лечения половой дисфункции с применением указанных композиций и ингаляторов, содержащих указанные композиции. Воплощения настоящего изобретения также относятся к применению апоморфина при получении лечебного средства для лечения половой дисфункции.

Композиции для ингаляции по настоящему изобретению вводят, предпочтительно, ингалятором для сухих порошков (DPI), но их также можно вводить ингалятором, отмеряющим дозу при нажатии (pMDI), или даже распылителем.

В контексте настоящего изобретения доза (например, в микрограммах) апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров будет описываться в расчете на массу соли гидрохлорида (гидрохлорида апоморфина). Как таковая, доза в 100 мкг "апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей или эфиров" означает 100 мкг гидрохлорида апоморфина или эквивалентное количество другой соли, эфира или основания.

Композиции для ингалятора для сухих порошков

Известно введение фармацевтически активных средств пациенту методом введения в легкие лечебной композиции в виде твердых частиц, содержащих активное вещество в форме тонкодисперсных сухих частиц (активных частиц). Размер активных частиц имеет большое значение при определении места поглощения активного вещества в легком. Для того чтобы частицы глубоко проникали в легкие, они должны быть очень мелкими, например иметь средневзвешенный аэродинамический диаметр (MMAD) менее 10 мкм. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр более 10 мкм, вероятно, входят в контакт со стенками горла и, как правило, не достигают легких. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр в интервале от примерно 5 мкм до примерно 2 мкм, будут, как правило, оседать в бронхиолах дыхательных путей, в то время как более мелкие частицы, имеющие аэродинамический диаметр в интервале от примерно 3 мкм до примерно 0,05 мкм, оседают, вероятно, в альвеолах.

В одном воплощении настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин, причем активные частицы имеют MMAD не более примерно 10 мкм. В другом воплощении активные частицы имеют MMAD от примерно 5 мкм до примерно 2 мкм. В еще одном воплощении активные частицы имеют аэродинамические диаметры в интервале от примерно 3 мкм до примерно 0,05 мкм. В одном воплощении изобретения, по меньшей мере, 90% частиц апоморфина имеют размер 5 мкм или менее.

Однако частицы, имеющие диаметр менее примерно 10 мкм, термодинамически неустойчивы из-за высокого отношения площади их поверхности к объему, что создает избыточную поверхностную свободную энергию и приводит частицы к агломерации. В ингаляторе агломерация мелких частиц и прилипание к стенкам ингалятора являются проблемами, которые приводят к тому, что активные частицы выходят из ингалятора в виде крупных агломератов или не способны покинуть ингалятор и остаются прилипшими к внутренним поверхностям устройства, или даже забивают или засоряют ингалятор.

Неопределенность, такая как степень образования устойчивых агломератов частиц при каждом срабатывании ингалятора, а также в различных ингаляторах и от партии частиц к партии, приводит к плохой воспроизводимости дозы. Кроме того, образование агломератов означает, что MMAD активных частиц может существенно возрасти, причем агломераты активных частиц не достигают требуемой части легкого. Поэтому целью настоящего изобретения является порошковая композиция, обеспечивающая хорошую воспроизводимость и, следовательно, точное и предсказуемое дозирование.

Отмеренная доза (MD) сухой порошковой композиции представляет собой общую массу активного вещества, присутствующего в отмеренной форме, предоставляемой устройством для ингаляции, представляющим интерес. Например, MD может представлять собой массу активного вещества, находящегося в капсуле для Cyclohaler (фирменное наименование) или в фольговом блистере в устройстве Aspirair (фирменное наименование).

Испускаемая доза (ED) представляет собой общую массу активного вещества, выходящего из устройства после его срабатывания. В нее не входит вещество, остающееся внутри или на поверхностях устройства. ED измеряют, собирая всю массу, выпущенную из устройства, в приборе, часто называемом прибором для отбора образцов на однородность дозы (DUSA), и извлекая и определяя указанную массу методом, принятым в количественном мокром химическом анализе.

Доза тонкодисперсных частиц (FPD) представляет собой общую массу активного вещества, выпускаемого из устройства после его срабатывания, которая присутствует в виде частиц, имеющих аэродинамический размер меньше установленного предела. Когда в данном описании используется термин "доза тонкодисперсных частиц" или "FPD", имеются в виду частицы аэродинамического размера менее 5 мкм. FPD измеряют с использованием импактора или импрингера (impringer), такого как двухступенчатый импрингер (TSI), многоступенчатый жидкостной импрингер (MSLI), каскадный импактор Андерсена (Andersen Cascade Impactor) или импактор Next Generation (NGI). Каждый импактор или импрингер имеет предварительно установленный набор аэродинамических размеров, ограниченный для каждой ступени. Величину FPD получают интерпретацией поступенчатого извлечения активного вещества, определяемого количественно установленным количественным мокрым химическим анализом, где для определения FPD используют или простое отсечение ступени или более сложную математическую интерполяцию поступенчатого осаждения.

Фракцию тонкодисперсных частиц (FPF) обычно определяют как FPD, деленную на ED, и выражают в процентах. В данном случае термин "доза тонкодисперсных частиц, в процентах" (FPD, %) используют для обозначения процента частиц от всей отмеренной дозы с диаметром не более примерно 5 мкм, которые доставляются (т.е. FPD, % = 100 · FPD/(вся отмеренная доза)).

Термин "доза ультрадисперсных частиц" (UFPD) используется в данном описании для обозначения всей массы активного вещества, доставляемой устройством, частицы которой имеют диаметр не более 3 мкм. Термин "фракция ультрадисперсных частиц" используется в данном описании для обозначения процента частиц с диаметром не более примерно 3 мкм от общего количества активного вещества, доставляемого устройством. Термин "доза ультрадисперсных частиц, в процентах" (UFPD, %) в данном описании используется для обозначения процента частиц с диаметром не более примерно 3 мкм от всей отмеренной дозы, которые доставляются (т.е. UFPD, % =

100 · UFPD/(вся отмеренная доза)).

Термины "доставляемая доза" и "выпускаемая доза" или "ED" в данном описании используются как взаимозаменяемые. Способы измерения указанных величин устанавливаются в существующей монографии ЕР для продуктов, доставляемых ингаляцией.

Выражение "срабатывание ингалятора" относится к процессу, во время которого доза порошка удаляется из ее исходного положения в ингаляторе. Данная стадия имеет место после загрузки порошка в ингалятор, готовый к использованию.

Склонность тонкодисперсных частиц к агломерации означает, что FPF данной дозы может оказаться весьма непредсказуемой, и в результате в легкое, или в надлежащую часть легкого, будет вводиться непостоянная доля тонкодисперсных частиц. Такое явление наблюдают, например, в случае композиций, содержащих чистое лекарственное средство в форме тонкодисперсных частиц. Такие композиции показывают плохие свойства текучести и низкую FPF.

В попытке улучшить данную ситуацию и получить соответствующие FPF и FPD, в сухие порошки часто включают добавку.

Предполагается, что добавка уменьшает когезию между частицами в сухом порошке. Полагают, что добавка влияет на слабые силы связывания между мелкими частицами, способствуя поддержанию частиц в разделенном состоянии и снижая адгезию таких частиц друг к другу, к другим частицам в композиции, если они присутствуют, и к внутренним поверхностям устройства для ингаляции. Когда агломераты частиц образуются, добавление частиц добавки уменьшает устойчивость таких агломератов, так что более вероятно, что они разрушатся в турбулентной струе воздуха, создаваемой при срабатывании устройства для ингаляции, вследствие чего частицы выбрасываются из устройства и вдыхаются. Так как агломераты разрушаются, активные частицы могут вернуться к форме отдельных частиц или агломератов из небольшого числа частиц, которые способны достигать нижней части легкого.

На известном уровне техники рассматриваются порошковые композиции, включающие различные частицы добавки (как правило, размера, сравнимого с размером тонкодисперсных активных частиц). В некоторых воплощениях добавка может образовывать покрытие, как правило, несплошное покрытие, на активных частицах и/или на любых частицах носителя.

Предпочтительно, добавка представляет собой антиадгезив и будет склонна уменьшать когезию между частицами, а также предотвращать прикрепление тонкодисперсных частиц к поверхностям внутри устройства для ингаляции. Выгодно, когда добавка является веществом, уменьшающим трение, или глидантом, и будет придавать порошку более хорошие свойства текучести в ингаляторе. Добавка, используемая таким путем, необязательно относится к антиадгезивам или антифрикционным агентам, но она будет обладать свойством уменьшать когезию между частицами или улучшать текучесть порошка. Такие добавки иногда называют веществами, регулирующими силы взаимодействия (FCA), и они, как правило, приводят к лучшей воспроизводимости дозы и более высокой FPF.

Поэтому добавка или FCA, используемые в данном случае, представляют собой вещество, присутствие которого на поверхности частицы может изменить поверхностные силы адгезии и когезии, воздействующие на такую частицу в присутствии других частиц, и относительно поверхностей, на которые воздействуют частицы. Вообще, функцией такого вещества является уменьшение сил как адгезии, так и когезии.

Пониженная склонность частиц к существенному связыванию или друг с другом или с самим устройством не только уменьшает когезию и адгезию порошка, но также может способствовать более хорошим характеристикам текучести. Это приводит к улучшениям воспроизводимости дозы, поскольку уменьшает вариации в количестве порошка, отмеряемом на каждую дозу, и улучшает высвобождение порошка из устройства. Также повышается вероятность того, что активное вещество, выходящее из устройства, будет достигать нижней части легкого пациента.

Благоприятным является наличие неустойчивых агломератов частиц в порошке, когда он находится в устройстве для ингаляции. Как указано выше, когда порошок выпускается из устройства для ингаляции эффективно и воспроизводимо, частицы такого порошка должны быть крупными, предпочтительно, больше примерно 40 мкм. Такой порошок может находиться в форме или отдельных частиц размером примерно 40 мкм или более и/или агломератов более мелких частиц, причем агломераты имеют размер примерно 40 мкм или более. Образовавшиеся агломераты могут иметь такой значительный размер как 1000 мкм, и, при добавлении добавки, такие агломераты, вероятнее, должны эффективно разрушаться в турбулентной струе воздуха, создаваемой при ингаляции. Следовательно, образование неустойчивых или "мягких" агломератов частиц в порошке может быть благоприятным при сравнении с порошком, в котором агломератов, по существу, не имеется. Такие неустойчивые агломераты являются устойчивыми, пока порошок находится внутри устройства, но затем распадаются и разрушаются, когда порошок дозируется.

Уменьшение когезии и адгезии между активными частицами может привести к эквивалентной эффективности с агломератами меньшего размера или даже с отдельными частицами.

Таким образом, в другом воплощении настоящего изобретения композиция содержит активные частицы апоморфина и добавку. Добавка может находиться в форме частиц, имеющих склонность прилипать к поверхности активных частиц, как раскрывается в WO 97/03649. С другой стороны, добавка может быть нанесена как покрытие на активные частицы, например, методом совместного измельчения, как раскрывается в WO 02/43701.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения композиция с апоморфином представляет собой композицию, "свободную от носителя", которая содержит только апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры и одну или несколько добавок. Такие композиции, свободные от носителя, описываются в WO 97/03649, включенной в данное описание в качестве ссылки. Согласно таким воплощениям, порошковая композиция включает апоморфин или его фармацевтически приемлемые соль или эфир и добавку, содержащую антиадгезив.

Порошок содержит, по меньшей мере, 60 мас.% апоморфина или его фармацевтически приемлемых соли или эфира от массы порошка. Выгодно, когда порошок содержит, по меньшей мере, 70 мас.%, предпочтительнее по меньшей мере, 80 мас.%, апоморфина или его фармацевтически приемлемых соли или эфира от массы порошка. Наиболее выгодно, когда порошок содержит, по меньшей мере, 90 мас.%, предпочтительнее по меньшей мере, 95 мас.%, предпочтительнее - по меньшей мере, 97 мас.%, апоморфина или его фармацевтически приемлемых соли или эфира от массы порошка. Полагают, что физиологически благоприятнее введение в легкие настолько небольшого количества порошка, насколько возможно, в частности, вещества иного, чем активный ингредиент, вводимый пациенту. Следовательно, количества, в которых добавляют добавку, предпочтительно, настолько малы, насколько возможно. Поэтому наиболее предпочтительный порошок может содержать более 99 мас.% апоморфина или его фармацевтически приемлемых соли или эфира.

Для таких "свободных от носителя" композиций выгодно, когда, по меньшей мере, 90 мас.% частиц порошка имеют размер менее 63 мкм, предпочтительно менее 30 мкм, и предпочтительнее менее 10 мкм. Как указано выше, для эффективной доставки в нижнюю часть легких размер частиц апоморфина (или его фармацевтически приемлемых солей) в порошке должен находиться в интервале примерно от 0,1 мкм до 5 мкм. Когда добавка находится в форме частиц, может быть благоприятным, если такие частицы добавки имеют размер вне предпочтительного интервала для доставки в нижнюю часть легких.

Особенно предпочтительно, когда добавка содержит аминокислоту. Обнаружено, что аминокислоты, когда присутствуют как добавки, дают хорошо вдыхаемую фракцию активного вещества и также придают порошку хорошие свойства текучести. Предпочтительной аминокислотой является лейцин, в частности, L-лейцин. Хотя, как правило, предпочтительна L-форма аминокислот, также можно использовать D- и DL-формы. Добавка может содержать одну или несколько любых аминокислот из числа следующих: лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, цистеин и фенилаланин. Преимущественно, порошок содержит, по меньшей мере, 80 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.%, апоморфина (или его фармацевтически приемлемых солей) относительно массы порошка. Преимущественно, порошок включает не более 8 мас.%, предпочтительнее не более 5 мас.%, добавки относительно массы порошка. Как указано выше, в некоторых случаях будет выгодно, если порошок содержит примерно 1 мас.% добавки. Добавка также (или с другой стороны) может включать стеарат магния или коллоидный диоксид кремния.

Добавка или FCA может обеспечиваться в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 10 мас.%, и предпочтительно, от примерно 0,15% до 5%, наиболее предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 2%. В контексте настоящего изобретения подходящими добавками являются антиадгезивы, но не только они. Добавки могут включать, например, стеарат магния, лейцин, лецитин и стеарилфумарат натрия, и полнее описываются в WO 96/23485, включенной в данное описание в качестве ссылки.

Когда добавка представляет собой тонкоизмельченный лейцин или лецитин, ее включают, предпочтительно, в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 10 мас.%. Предпочтительно активный материал содержит от примерно 3% до примерно 7%, предпочтительно примерно 5% тонкоизмельченного лейцина. Предпочтительно, по меньшей мере, 95 мас.% тонкоизмельченного лейцина представляют частицы диаметром менее 150 мкм, предпочтительно менее 100 мкм, и наиболее предпочтительно менее 50 мкм. Предпочтительно, средневзвешенный диаметр тонкоизмельченного лейцина составляет менее примерно 10 мкм.

Если в качестве добавки используют стеарат магния или стеарилфумарат натрия, их включают, предпочтительно, в количестве от примерно 0,05% до примерно 10%, от примерно 0,15% до примерно 5%, от примерно 0,25% до примерно 2% или от примерно 0,15% до примерно 0,5%.

При другой попытке улучшить извлечение сухого порошка из дозирующего устройства и обеспечить соответствующие FPF и FPD сухие порошковые композиции часто включают крупные частицы носителя эксципиента, смешанные с тонкодисперсными частицами активного вещества. Тонкодисперсные активные частицы, пока они находятся в устройстве для ингаляции, имеют склонность прилипать к поверхностям крупных частиц носителя, а не друг к другу, но, как предполагается, после срабатывания дозирующего устройства высвобождаются и диспергируются в дыхательных путях с образованием тонкой суспензии. Частицы носителя, предпочтительно, имеют MMAD свыше примерно 90 мкм.

Включение крупных частиц носителя также весьма привлекательно, когда подаются очень маленькие дозы. Весьма трудно точно и воспроизводимо дозировать очень маленькие количества порошка, и небольшие изменения количества дозируемого порошка будут означать значительные изменения в дозе активного вещества, когда дозируются только очень маленькие количества порошка, и порошок содержит, главным образом, активные частицы. Поэтому добавление разбавителя в форме крупных частиц эксципиента будет делать дозирование более воспроизводимым и точным.

Частицы носителя могут представлять собой любое инертное вещество или сочетание веществ. Например, частицы носителя могут состоять из одного или нескольких веществ, выбранных из числа сахаров-спиртов, полиолов и кристаллических сахаров. Другими подходящими носителями являются неорганические соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция, органические соли, такие как лактат натрия, и другие органические соединения, такие как полисахариды и олигосахариды. Преимущественно, частицы носителя состоят из полиола. В частности, частицы носителя могут представлять собой частицы кристаллического сахара, например, маннита, декстрозы или лактозы. Предпочтительно, частицы носителя состоят из лактозы.

Однако другой трудностью, с которой можно встретиться при добавлении крупных частиц носителя к композиции из тонкодисперсных активных частиц, является обеспечение отделения тонкодисперсных частиц от поверхности относительно крупных частиц носителя после срабатывания подающего устройства.

Стадия отделения активных частиц от других активных частиц и от частиц носителя, если они присутствуют, с образованием аэрозоля из тонкодисперсных активных частиц для ингаляции является существенной для определения пропорции дозы активного вещества, которая достигает нужного участка в легких. Известно, что для того, чтобы улучшить эффективность такого рассеивания, в композицию включают добавки характера, описанного выше. Композиции, содержащие тонкодисперсные активные частицы, частицы носителя и добавки, раскрываются в WO 96/23485.

Таким образом, в одном воплощении настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин, и частицы носителя. Частицы носителя могут иметь средний размер от примерно 5 до примерно 1000 мкм, от примерно 4 до примерно 40 мкм, от примерно 60 до примерно 200 мкм или от примерно 150 до примерно 1000 мкм. Другие применимые частицы носителя могут иметь размер от примерно 20 до примерно 30 мкм или от примерно 40 до примерно 70 мкм.

Композиции, содержащие частицы апоморфина и носителя, также могут содержать добавку. Добавка может находиться в форме частиц, склонных прилипать к поверхностям активных частиц, как раскрывается в WO 97/03649. С другой стороны, добавку можно нанести на поверхность активных частиц, например, методом совместного измельчения, как раскрывается в WO 02/00197.

В ингаляторе для сухого порошка доза, которую вводят, содержится в форме непрессованного сухого порошка, и, при срабатывании ингалятора, частицы порошка вдыхаются пациентом. Ингаляторы для сухого порошка могут быть "пассивными" устройствами, в которых дыхание пациента является единственным источником газа, обеспечивающего в устройстве движущую силу. Примерами "пассивных" ингаляторов для сухих порошков являются Rotahaler и Diskhaler (GlaxoSmithKline) и Turbohaler (Astra-Draco) и Novolizer (фирменное наименование) (Viatris GmbH). С другой стороны, можно использовать "активные" устройства, в которых используется источник сжатого газа или другой источник энергии. Примерами подходящих активных устройств являются Aspirair (фирменное наименование) (Vectura Ltd) и активные устройства для ингаляции, производимые Nektar Therapeutics (например, защищенные патентом США № 6257233).

Особенно предпочтительными "активными" ингаляторами для сухих порошков являются ингаляторы, названные в данном описании Aspirair, которые подробнее описываются в WO 01/00262, WO 02/07805, WO 02/89880 и WO 02/89881, включенных в данное описание в качестве ссылок. Однако, следует иметь в виду, что композиции настоящего изобретения можно вводить с помощью или пассивных или активных устройств для ингаляции.

Фигура 1 показывает схематически предпочтительный ингалятор, который можно использовать для доставки пациенту порошковых композиций, описанных выше. Ингаляторы такого типа подробно описываются в WO 02/089880 и WO 02/089881.

Как показывают фигуры 1 и 2, ингалятор содержит вихревую насадку 11, включающую вихревую камеру 12 и имеющую входное отверстие и выходное отверстие для генерации аэрозоля порошка. Вихревая камера располагается в наконечнике 13, через который пользователь делает вдох, когда пользуется ингалятором. Между вихревой камерой и наконечником могут быть сформированы проходы для воздуха (не показаны), с тем, чтобы пользователь, кроме порошкообразного лечебного средства, мог вдыхать воздух.

Порошок содержится в блистере 14, сформированном подложкой и крышкой из фольги, поддающейся прокалыванию. Держатель блистера 15 удерживает блистер на месте. Как показано, подложка имеет полость, сформированную в ней для размещения порошка. Открытая часть полости герметично закрывается крышкой. Канал вихревой камеры для поступления воздуха заканчивается в пробойнике 16, который пробивает крышку из фольги, поддающуюся прокалыванию. Резервуар 17 соединяется с блистером через канал. При подаче воздуха, предпочтительно ручным насосом или с помощью контейнера со сжатым воздухом или пропеллентом, резервуар загружается газом (например, воздухом, в данном примере) до предварительно установленного давления (например, 1,5 бар). В предпочтительном воплощении резервуар содержит поршень, установленный в цилиндре, формирующем камеру резервуара. Поршень толкают в цилиндр, уменьшая объем камеры и сжимая загруженный газ.

Когда пользователь делает вдох, клапан 18 открывается механизмом 19, срабатывающим при дыхании, проталкивая воздух из резервуара со сжатым воздухом через блистер, где порошкообразная композиция захватывается воздушным потоком. Поток воздуха переносит порошок в вихревую камеру 12, где между входным отверстием и выходным отверстием создается завихрение из порошка и воздуха. Порошок, захваченный потоком воздуха, входит в вихревую камеру, а не проходит через нее, на очень короткое время (типично, менее 0,3 с, и предпочтительно, менее чем на 20 мс), и, в случае композиции чистого лекарственного средства (т.е. без носителя), часть порошка прилипает к стенкам вихревой камеры. Этот порошок впоследствии превращается в аэрозоль значительными сдвиговыми усилиями, присутствующими в пограничном с порошком слое. Действие вихря разрушает агломераты частиц порошка или, в случае композиции, содержащей лекарственное средство и носитель, отдирает лекарственное средство от носителя, так что из вихревой камеры через выходное отверстие выходит аэрозоль порошка. Аэрозоль вдыхается пользователем через наконечник.

Вихревую камеру можно рассматривать как выполняющую две функции: дезагломерации - разрушения скоплений частиц до отдельных пригодных для вдыхания частиц, и фильтрации, позволяя легче улетучиваться через выходное отверстие частицам размера меньше определенного размера. Дезагломерация разрушает когезивные скопления порошкобразной композиции до частиц, пригодных для вдыхания, а фильтрация повышает время пребывания скоплений в вихревой камере, что увеличивает время для их дезагломерации. Дезагломерации можно достичь турбулентностью и созданием высоких сдвигающих усилий из-за градиентов скорости потока воздуха в вихревой камере. Градиенты скорости являются наивысшими в пограничном слое у стенок вихревой камеры.

Вихревая камера имеет форму, по существу, цилиндрической камеры. Выгодно, когда вихревая камера имеет асимметричную форму. В воплощении, показанном на фигурах 2 и 3, стенка 8 вихревой камеры имеет форму спирали или завитка. Входное отверстие 3 находится, по существу, на касательной к периметру вихревой камеры 1, а выходное отверстие 2, как правило, располагается соосно оси вихревой камеры 1. Таким образом, газ поступает в вихревую камеру 1 через впускное отверстие 3 тангенциально, а выходит через выпускное отверстие 2 аксиально. Радиус R вихревой камеры 1, измеренный от центра выходного отверстия 2, плавно уменьшается от максимального радиуса R_max у входного отверстия до минимального радиуса R_min. Таким образом, R при угле θ (тета) от положения входного отверстия 3 выражается как R = R_max(1-θk/2pi), где k = (R_max-R_min)/R_max. Эффективный радиус вихревой камеры 1 уменьшается, так как поток воздуха и захваченные частицы лечебного средства циркулируют по камере. В таком случае эффективная площадь поперечного сечения вихревой камеры 1, через которое проходит поток воздуха, уменьшается, так что поток воздуха ускоряется, и уменьшается осаждение захваченных частиц лечебного средства. Кроме того, когда поток воздуха проходит 2pi радиан (360^о), поток воздуха параллелен потоку воздуха, поступающему через входное отверстие 3, так что происходит ослабление турбулентности, вызываемой сталкивающимися потоками, что способствует уменьшению потерь текучести в вихре.

Между входным отверстием 3 и выходным отверстием 2 создается вихрь, в котором образуются сдвигающие усилия для дезагломерации частиц порошкообразной композиции. Предпочтительно выходной канал 2 является настолько коротким, по длине, насколько возможно, для того чтобы уменьшить вероятность осаждения лекарственного средства на стенках выходного канала. Фигура 3 показывает общую форму вихревой камеры ингалятора, изображенной на фигуре 2. Геометрия вихревой камеры определяется линейными размерами, указанными ниже в таблице. Предпочтительные значения таких линейных размеров также указаны в таблице. Следует отметить, что предпочтительное значение высоты h конической части камеры равно 0 мм, поскольку обнаружено, что вихревая камера функционирует наиболее эффективно, когда верхняя часть (крыша) камеры является плоской.

Линейные размеры Предпочтительное значение R_max Максимальный радиус камеры 2,8 мм R_min Минимальный радиус камеры 2,0 мм H_max Максимальная высота камеры 1,6 мм h Высота конической части камеры 0,0 мм D_c Диаметр выходного канала 0,7 мм t Длина выходного канала 0,3 мм a Высота входного канала 1,1 мм b Ширина входного канала 0,5 мм α Угол конусности входного канала 9^о, затем 2^о

Отношение диаметра камеры 1 к диаметру выходного канала 2 оказывает сильное влияние на характеристики образования аэрозоля в насадке. Для асимметричной насадки, изображенной на фигуре 2, диаметр определяется как (R_max + R_min). Отношение от 4 до 12, предпочтительно, составляет от 6 до 8. В предпочтительном воплощении, отображенном на фигурах 2 и 3, это отношение равно 6,9.

В показанном воплощении вихревая камера изготавливается из полиэфиркетона (РЕЕК), акрилового пластика или латуни, хотя возможен широкий ряд других материалов. В случае больших объемов производства выгодно изготовлять вихревую камеру из полимера литьем под давлением. Подходящими материалами являются поликарбонат, сополимер акрилонитрила, бутадиена и стирола (ABS), полиамиды, полистиролы, полибутилентерефталат (РВТ) и полиолефины, в том числе полипропилен и полиэтилентерефталат (РЕТ) и другие полимеры.

Ингалятор, согласно воплощениям изобретения, способен генерировать аэрозоль относительно небольшой подвижности с высоким содержанием фракции тонкодисперсных частиц. Ингалятор способен обеспечить полное и воспроизводимое превращение отмеренной дозы порошкообразного лекарственного средства в аэрозоль и доставить дозу в виде аэрозоля в поток воздуха, вдыхаемый пациентом, со скоростью, меньшей, или, по существу, равной скорости вдыхаемого потока, причем посредством этого уменьшается осаждение за счет задержки во рту пациента. Кроме того, эффективная система образования аэрозоля делает возможным простое, небольшое и недорогое устройство, поскольку энергия, используемая для создания аэрозоля, невелика. Энергию текучести, необходимую для создания аэрозоля, можно определить как интеграл по времени давления, умноженного на скорость потока. Соответствующая величина, типично, меньше примерно 5 Дж и может быть такой малой, как 3 Дж.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения порошковая композиция такова, что при срабатывании устройства для ингаляции образуется фракция тонкодисперсных частиц, составляющая, по меньшей мере, 35%. Особенно предпочтительно, чтобы фракция тонкодисперсных частиц превышала или была бы равной 45%, 50% или 60%. Предпочтительно, фракция тонкодисперсных частиц составляет, по меньшей мере, 70%, и наиболее предпочтительно - по меньшей мере, 80%. В одном воплощении такой порошок содержит апоморфин в сочетании с носителем.

Наиболее предпочтительно, ингалятор, используемый для дозирования порошковой композиции, представляет собой активное устройство для ингаляции, причем наладка его такова, что при срабатывании устройства для ингаляции образуется фракция тонкодисперсных частиц, составляющая, по меньшей мере, 35%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, даже предпочтительнее, по меньшей мере, 60%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 70%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80%. Так как превращение дозы в аэрозоль в активном устройстве не зависит от дыхания пациента, доставка дозы является более воспроизводимой, чем наблюдаемая при использовании пассивных устройств для ингаляции.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения, доза апоморфина или его фармацевтически приемлемых соли или эфира определяется величиной дозы тонкодисперсных частиц во вводимой дозе. Процент апоморфина в дозе, достигающей легкого (FPD,%), зависит от используемой композиции и используемого ингалятора. По существу, 1000-мкг доза гидрохлорида апоморфина будет доставлять 350 мкг апоморфина в легкие пациента, если FPD,% достигает 35%, в то время как такая же доза будет доставлять 600 мкг апоморфина в легкие пациента, если FPD,% достигает 60%, или 700 мкг, если FPD,% достигает 70%, как прогнозируется настоящим изобретением. По существу, это соответствует определению дозы величиной FPD композиции и используемого ингалятора, при измерении многоступенчатым жидкостным импрингером или каскадным импактором Андерсона.

По существу, согласно другому воплощению, настоящее изобретение относится к способу лечения половой дисфункции с помощью ингаляции, включающему ингаляцию дозы порошковой композиции в легкие пациента, причем доза порошковой композиции доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц апоморфина от примерно 100 мкг до примерно 1800 мкг (в расчете на массу гидрохлорида), при измерении многоступенчатым жидкостным импрингером, фармакопея США 26, глава 601, прибор 4 (2003), каскадным импактором Андерсена или импактором New Generation. Предпочтительно, доза доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц указанного апоморфина от примерно 200 мкг до примерно 1200 мкг, от примерно 400 мкг до примерно 1000 мкг, от примерно 400 мкг до примерно 900 мкг или от примерно 600 мкг до примерно 800 мкг. С другой стороны, когда для достижения лечебного действия требуется меньше апоморфина, например при лечении женской половой дисфункции, доза, предпочтительно, доставляет, in vitro, дозу тонкодисперсных частиц от примерно 100 мкг до примерно 900 мкг указанного апоморфина, от примерно 200 мкг до примерно 600 мкг указанного апоморфина, от примерно 200 мкг до примерно 400 мкг указанного апоморфина.

Дозу апоморфина (включающую апоморфин свободное основание или фармацевтически приемлемые соль(и) или эфир(ы) апоморфина, в расчете на массу гидрохлорида), определенную указанным выше способом в сочетании с многоступенчатым жидкостным импрингером, можно использовать, подобным образом, в сочетании с блистерами, ингаляторами и композициями, описанными в данном описании.

Кроме фракции тонкодисперсных частиц, другим параметром, представляющим интерес, является фракция ультрадисперсных частиц, определение которой дается выше. Хотя частицы диаметра меньше 5 мкм (соответствующие FPF) подходят для локальной доставки в легкие, полагают, что для системной доставки требуются еще более мелкие частицы, поскольку для всасывания в кровоток лекарственное средство должно достигать альвеол. По существу, особенно предпочтительно, чтобы композиции и устройства, согласно настоящему изобретению, позволяли получать, по меньшей мере, примерно 50%, предпочтительнее, по меньшей мере, примерно 60%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 70%, фракции ультрадисперсных частиц.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.% активного вещества представляет собой частицы размером не более 10 мкм, наиболее предпочтительно, не более 5 мкм. Поэтому частицы образуют хорошую суспензию при срабатывании ингалятора.

Согласно воплощению настоящего изобретения для дозирования сухих порошков апоморфина можно использовать активное устройство для ингаляции для того, чтобы гарантировать, что достигается наилучшая фракция тонкодисперсных частиц и доза тонкодисперсных частиц, и, что очень важно, это достигается последовательно. Предпочтительно, устройство для ингаляции включает приспособления, включающиеся при дыхании, так что доставка дозы запускается, когда пациент делает вдох. Это означает, что пациенту нет надобности координировать вдохи и срабатывание устройства для ингаляции, и что доза может доставляться в оптимальный момент во вдыхаемом потоке. Такие устройства обычно называют "срабатывающими при дыхании" ("breath actuated").

В воплощениях настоящего изобретения, в которых используются традиционные ингаляторы, такие как описанные выше Rotohaler и Diskhaler, размер частиц носителя может колебаться в интервале от примерно 10 до примерно 1000 мкм. В некоторых из таких воплощений размер частиц носителя может колебаться в интервале от примерно 20 до примерно 120 мкм. В некоторых других таких воплощениях размер, по меньшей мере, 90 мас.% частиц носителя составляет менее 1000 мкм и, предпочтительно, находится между 60 мкм и 1000 мкм. Относительно большой размер таких частиц носителя дает хорошие свойства текучести и захватывания.

В таких воплощениях порошок также может содержать тонкодисперсные частицы эксципиента, который может представлять собой, например, вещество, такое как одно из веществ, перечисленных выше как подходящих в качестве носителя, в особенности кристаллический сахар, такой как декстроза или лактоза. Тонкоизмельченный эксципиент может представлять собой то же вещество, что и частицы носителя, или иное вещество, когда они оба присутствуют. Размер частиц тонкоизмельченного эксципиента, как правило, не будет превышать 30 мкм, и предпочтительно не будет превышать 20 мкм.

В композицию порошков также можно ввести другие эксципиенты, способствующие доставке и высвобождению. Например, как описано выше, в порошковые композиции можно ввести относительно крупные частицы, например, частицы, имеющие средневзвешенный аэродинамический диаметр свыше 90 мкм, которые улучшают свойства текучести порошка. С другой стороны, в носителе можно диспергировать гидрофобные микрочастицы. Например, можно диспергировать гидрофобные микрочастицы в полисахаридной или полимерной основе, когда вся композиция составляется в виде микрочастиц для непосредственной доставки в легкие. Полисахарид или полимер действует как дополнительный барьер для немедленного высвобождения активного вещества. Это также может способствовать процессу регулируемого высвобождения. Примером подходящего полисахарида является ксантановая смола, в то время как подходящими полимерными материалами являются полимолочная кислота, полигликолевая кислота и подобные материалы. Предпочтительными гидрофобными материалами являются твердые жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры и соли). Конкретными примерами таких веществ являются фосфатидилхолины, фосфатидилглицерины и другие представители природных и синтетических поверхностно-активных веществ, приемлемые для введения в легкие. Особенно предпочтительными веществами являются стеараты металлов, в частности стеарат магния, который разрешен для доставки в легкие.

Крупные частицы носителя особенно применимы, когда их включают в композиции, которые следует дозировать с использованием пассивного устройства для ингаляции, такого как устройства Rotohaler и Diskhaler, описанные выше. В таких устройствах после срабатывания не создается высокой турбулентности, и, таким образом, присутствие частиц носителя благоприятно, так как они оказывают благоприятное действие на свойства текучести порошка, облегчая извлечение порошка из блистера или капсулы, в которых он содержится.

При некоторых условиях порошок для ингаляции можно получить смешиванием компонентов порошка. Например, порошок можно получить смешиванием частиц активного вещества и лактозы.

В воплощениях настоящего изобретения, в которых используется активный ингалятор, например ингалятор Aspirair, описанный выше, частицы носителя, предпочтительно, имеют диаметр от 5 до 100 мкм, и могут иметь в диаметре от 40 до 70 мкм или от 20 до 30 мкм. Нужного размера частиц можно добиться, например, просеивая эксципиент. Для получения частиц нужного размера в интервале от 40 до 70 мкм материал можно просеять через сито 45 мкм и 63 мкм, причем посредством этого исключаются частицы, проходящие через сито 45 мкм, и исключаются частицы, которые не проходят через сито 63 мкм. Наиболее предпочтительно, эксципиентом является лактоза.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99%, частиц апоморфина имеют диаметр 5 мкм или менее. Как подробно описано выше, такой препарат при введении предпочтительными активными ингаляторами может обеспечить фракцию тонкодисперсных частиц свыше примерно 80% и фракцию ультрадисперсных частиц свыше примерно 70%.

В случае таких композиций, если дозирующее устройство создает в устройстве после срабатывания высокую турбулентность, нет необходимости включать в порошок крупные частицы носителя для улучшения свойств текучести порошка. Устройство способно извлекать порошки, даже если они имеют плохие свойства текучести, и тогда разбавитель, используемый в таких препаратах, может содержать частицы меньшего размера. В одном воплощении частицы эксципиента могут даже иметь в диаметре 10 мкм или меньше.

Устройства для ингаляции сухих порошков, в которых, как правило, будут использоваться порошковые композиции настоящего изобретения, включают "однодозовые" устройства, например, Rotahaler (фирменное наименование) и Spinhaler (фирменное наименование), в которые вводятся отдельные дозы порошковой композиции, например, однодозовые капсулы или блистеры, и многодозовые устройства, например, Turbohaler (фирменное наименование), в которых, при срабатывании ингалятора, одна доза порошка извлекается из имеющегося в устройстве резервуара с порошком.

Как уже указывалось, в случае некоторых порошков активное устройство для ингаляции часто дает преимущество в том, что можно получить более высокую долю тонкодисперсных частиц и большую воспроизводимость от дозы к дозе, чем в случае, если используются другие формы устройства. Такими устройствами являются, например, Aspirair (фирменное наименование) или активное устройство для ингаляции Nektar Therapeutics, и срабатывающие при дыхании устройства вида, в котором образование аэрозольного облака порошка начинается за счет вдоха пациента.

Когда присутствуют частицы носителя, их количество может достигать 99 мас.%, 95 мас.%, 90 мас.%, 80 мас.% или 50 мас.% от всей массы порошка. Количество любого тонкодисперсного эксципиента, если он присутствует, может составлять до 50 мас.%, и преимущественно, до 30 мас.%, особенно, до 20 мас.%, от всей массы порошка.

При рассмотрении размера частиц порошка следует иметь в виду, если не указано противоположное, что размер частицы представляет собой объемно-взвешенный размер частицы (volume weighted particle size). Размер частицы можно вычислить методом лазерной дифракции. Когда частица на поверхности также содержит добавку, выгодно, чтобы размер частицы с покрытием также находился в предпочтительном интервале размеров, указанном для частиц без покрытия.

Хотя ясно, что желательно, чтобы как можно большая часть частиц активного вещества доставлялась глубоко в легкие, как правило, предпочтительно, чтобы как можно меньше других компонентов проникало глубоко в легкие. Поэтому, как правило, порошки содержат частицы активного вещества и частицы носителя, которые несут частицы активного вещества.

Как описано в WO 01/82906, также можно обеспечить в дозе добавку, которая указывает пациенту, что доза введена. Добавка, называемая ниже индикатором, может присутствовать в порошке для ингалятора для сухого порошка или присутствовать в отдельной форме, например, в отдельном месте в ингаляторе, таком, что добавка захватывается потоком воздуха при вдыхании одновременно или последовательно с порошком, содержащим активное вещество.

При некоторых условиях, например, когда присутствующие частицы любого носителя и/или любой тонкодисперсный эксципиент представляют собой материал, который сам способен вызвать ощущение в орофарингеальной области, частицы носителя и/или тонкодисперсный эксципиент могут составлять материал индикатора. Например, частицы носителя и/или любой эксципиент в тонкодисперсных частицах могут содержать маннит. Другим подходящим индикатором является ментол.

Как описано выше, воплощение настоящего изобретения относится к вдыхаемой порошковой композиции, содержащей апоморфин в сочетании с носителем. Примером подходящего эфира апоморфина является диизобутирилапоморфин. С другой стороны, апоморфин составляет гидрохлорид апоморфина, или апоморфин находится в форме свободного основания.

В любом случае апоморфин предоставляется в количестве от примерно 200 мкг до примерно 1800 мкг указанного апоморфина, или от примерно 300 мкг до примерно 1600 мкг указанного апоморфина, или от примерно 400 мкг до примерно 1200 мкг указанного апоморфина. В другом воплощении дозы предоставляются ступенчато от 400 до 1200 мкг, на основании потребностей и переносимости отдельных пациентов. Например, можно предоставить дозы в примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 700, примерно 800, примерно 900, примерно 1000, примерно 1100 и/или примерно 1200 мкг указанного апоморфина. Когда для достижения лечебного действия достаточно меньших доз, например, при лечении женской половой дисфункции, можно предоставить примерно 100, примерно 200, примерно 300, примерно 400, примерно 500 и/или примерно 600 мкг указанного апоморфина.

Порошковые композиции при ингаляции, предпочтительно, показывают время до лечебного воздействия менее примерно 15 минут, предпочтительно менее примерно 10 минут, и наиболее предпочтительно менее примерно 9 минут. Такие показания подтверждают данные по фармакокинетике, обсуждаемые подробнее ниже. Результаты показывают, что С_max достигается через 1-3 минуты у всех субъектов, за исключением одного, и для всех доз испытываемого апоморфина. Удаление лекарственного средства из плазмы происходит относительно быстро, причем конечный период полувыведения в приблизительно 60 минут наблюдают для всех доз, проходящих испытания в фармакокинетических исследованиях. Такое быстрое удаление лекарственного средства из плазмы является преимуществом, поскольку известно, что апоморфин обладает побочным действием, таким как сонливость, которое может отстранить пациентов от некоторых видов работ, таких как на автотранспорте или с оборудованием для тяжелых условий работы.

Кроме того, также показана пропорциональная зависимость от дозы для C_max,

AUC_0-∞ и AUC_0-t.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения каждая доза содержится в фольговом "блистере" блистерной упаковки. Апоморфин склонен к окислению, и поэтому важно предотвратить (или, по существу, ограничить) окисление апоморфина до введения. Согласно воплощениям настоящего изобретения, в которых используются блистеры из фольги, воздействие на препарат воздуха до введения (и неприемлемое окисление апоморфина) предупреждают, сохраняя каждую дозу в герметично закрытом блистере из фольги. Как правило, для защиты апоморфина от окисления достаточно поместить его в герметично закрытый блистер из фольги, однако, в некоторых климатических условиях, таких, какие имеются в некоторых частях света, например, на Дальнем Востоке, возможной проблемой является гидролиз, и гидролиз также предупреждают (или ограничивают), помещая несколько блистеров в другую герметично закрытую упаковку, такую как запаянный мешок, например, из фольги, такой как алюминиевая фольга. Также может быть желательна другая механическая защита для герметично закрытых блистеров от повреждения во время хранения и транспортировки, и т.д. Использование герметично закрытых блистеров из фольги (и, необязательно, запаянных мешков и/или другой защитной упаковки) устраняет необходимость включения в препарат антиоксидантов.

Сухие порошковые композиции апоморфина по настоящему изобретению переносят в блистеры из фольги для экспериментов, описанных ниже. Блистеры состоят из основания и крышки. Материал основания представляет собой слоистый материал, содержащий слой полимера, контактирующий с лекарственным средством, слой мягкого прокатанного алюминия и наружный слой полимера. Алюминий обеспечивает преграду для влаги и кислорода, в то время как полимер создает относительно инертный слой, контактирующий с лекарственным средством. Мягкий прокатанный алюминий является пластичным, так что ему можно методом "холодного формования" придать форму блистера. Типично его толщина составляет 45-47 мкм. Наружный слой полимера придает слоистому материалу дополнительную прочность. Материал крышки представляет собой слоистый материал, содержащий лак-герметик для сварки, слой холоднокатаного алюминия (типично толщиной 20-30 мкм) и наружный слой полимера. Лак-герметик для сварки связывается с полимерным слоем основы слоистого материала из фольги во время сварки. Слой алюминия является холоднокатаным для облегчения прокалывания. Материалами для полимерного слоя, контактирующего с лекарственным средством, являются поливинилхлорид (ПВХ, PVC), полипропилен (ПП, РР) и полиэтилен (ПЭ, РЕ). Наружный полимерный слой на основании из фольги, типично, представляет собой ориентированный полиамид (оРА).

Препараты для ингаляторов, отмеряющих дозу под давлением

Ингаляторы, дающие дозу под давлением (pMDI), типично содержат два компонента: контейнер, в котором частицы лекарственного средства (в данном случае, апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей или эфиров) содержатся под давлением в форме суспензии или раствора, и патрона, используемого для фиксации и приведения в действие контейнера. Типично контейнер будет содержать несколько доз композиции, хотя также возможно иметь однодозовые контейнеры. Контейнер, типично, включает клапанный выходной канал, через который можно выгрузить содержимое контейнера. Средство для лечения в виде аэрозоля дозируют из pMDI, прилагая усилие к контейнеру, чтобы продвинуть его в патрон, причем посредством этого открывается клапанный выходной канал и вызывается перемещение частиц средства для лечения из клапанного выходного канала через патрон и выгрузка из выходного канала патрона. После выгрузки из контейнера частицы средства для лечения становятся "тонкоизмельченными", образуя аэрозоль.

Предполагается, что пациент координирует выгрузку средства для лечения в виде аэрозоля со своим вдохом, так что частицы средства для лечения захватываются потоком, вдыхаемым пациентом, и перемещаются в легкие.

Типично в pMDI используют пропелленты для создания давления на содержимое контейнера и для продвижения частиц средства для лечения из выходного канала патрона. В ингаляторы pMDI композицию подают в жидкой форме, и она находится в контейнере вместе с пропеллентом. Пропеллент может принимать разные формы. Например, пропеллент может содержать сжатый газ или сжиженный газ. Подходящими пропеллентами являются пропелленты CFC (хлорфторуглероды), такие как CFC 11 и CFC 12, а также пропелленты HFA (гидрофторалканы), такие как HFA 134а и HFA227. В данной композиции можно использовать один или несколько пропеллентов.

Для того чтобы лучше координировать срабатывание ингалятора и дыхание, можно использовать систему клапанов, приводимую в действие дыханием. Такие системы доступны, например, от Baker Norton и 3М. Для того чтобы применить такое устройство, пациент "заряжает" устройство, а затем доза выбрасывается автоматически, когда пациент делает вдох.

Согласно некоторым воплощениям настоящего изобретения композицию для pMDI используют для доставки апоморфина в легкие пациента. Апоморфин подается в количестве от примерно 200 мкг до примерно 1800 мкг указанного апоморфина, или от примерно 300 мкг до примерно 1600 мкг указанного апоморфина, или от примерно 400 мкг до примерно 1200 мкг указанного апоморфина. В других воплощениях дозы предоставляются ступенчато от 400 мкг до примерно 1200 мкг, в зависимости от потребностей и переносимости отдельных пациентов. Например, можно получить дозы в примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 700, примерно 800, примерно 900, примерно 1000, примерно 1100 и/или примерно 1200 мкг указанного апоморфина.

Когда для достижения лечебного действия достаточно меньших доз, например при лечении женской половой дисфункции, можно предоставить дозы в примерно 100, примерно 200, примерно 300, примерно 400, примерно 500 и/или примерно 600 мкг указанного апоморфина.

В некоторых воплощениях композиция для pMDI представляет собой или композицию типа "суспензия", или композицию типа "раствор", причем в том и другом случае в качестве пропеллента используют сжиженный газ. Предполагается, что действие композиций для pMDI in vivo будет походить на действие препаратов для композиций, описанных выше, в смысле времени до лечебного действия и длительности лечебного действия.

pMDI для растворов

Полагают, что из pMDI-технологий pMDI для растворов наиболее подходят для системной доставки в легкие, так как они образуют мельчайший туман, который можно легче сделать оптимальным модификациями в устройстве. Разработанные в последнее время пневмораспределители (доступные, например, от Bespak) также обеспечивают повышенную полезную нагрузку по сравнению с существующими системами, что означает, что потенциально pMDI для растворов могут доставлять большие системные дозы, чем pMDI для суспензий.

Методы с pMDI для растворов можно использовать для получения композиций для доставки эфиров апоморфина (например, диизобутирилапоморфина) с пропеллентами HFA.

Однако полагают, что обычные методы с pMDI для растворов не подходят для доставки апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей с пропеллентами HFA. Конкретно, апоморфин основание является слишком неустойчивым, чтобы его можно было включить в композицию с использованием существующих подходов, и соли апоморфина также являются слишком полярными, чтобы получать с ними композиции в виде растворов в пропеллентах HFA. Например, для апоморфина·HCl требуется 50% этанол для подходящей или приемлемой растворимости в таких системах, и такие системы не будут ни приемлемыми технологически, ни, вероятно, их не примут пациенты. Даже в такой системе достигается концентрация <25 мкг/дозу, что значительно ниже эффективных доз, описанных выше в связи с ингаляторами для сухих порошков.

Ранее изготовители препаратов пытались минимизировать количество воды, присутствующей в растворе для pMDI, так как известно, что вода уменьшает фракцию тонкодисперсных частиц композиции (например, как сообщается в WO 02/030499) и/или снижает устойчивость композиции (например, как сообщается в WO 01/89616).

Согласно воплощению настоящего изобретения оно, неожиданно, относится к раствору для pMDI, содержащему апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли, в который преднамеренно добавляют воду. Конкретно, полагают, что подходящий раствор для pMDI можно получить, добавляя апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли к раствору пропеллента, содержащему от примерно 50% до примерно 98% мас./мас. HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) и/или HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), от примерно 2% до примерно 10% мас./мас. воды и от примерно 0% до примерно 47% мас./мас. этанола. Предпочтительно, вода включается в количестве от более 5 до приблизительно 10% мас./мас. Что касается этанола, его, предпочтительно, предоставлять в количестве от примерно 12% до примерно 40% мас./мас. Предпочтительно, 12 мл раствора будут включать, кроме HFA134a, воды и/или этанола, примерно 170 мг гидрохлорида апоморфина. В качестве контейнера для ингалятора можно использовать контейнер 3М с покрытием (DUPONT 3200 200).

pMDI для суспензий

pMDI для суспензий также можно использовать для доставки апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей в легкие. Однако pMDI для суспензий имеют ряд недостатков. Например, pMDI для суспензий, как правило, доставляют меньшие дозы, чем pMDI для растворов, и склонны к другим проблемам, связанным с суспензиями, например, неконсистентности дозы, блокировки клапана и неустойчивость суспензии (например, оседание). По этим причинам, а также по другим, pMDI для суспензий более сложные с точки зрения разработки композиций и изготовления, чем pMDI для растворов.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения, оно относится к pMDI для суспензии апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно, пропеллентом для pMDI для суспензии является смесь двух коммерчески доступных пропеллентов HFA, наиболее предпочтительно, примерно 60% HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана) и примерно 40% HFA134a (1,1,1,2-тетрафторэтана). Такой подход показывает начальную физическую устойчивость (из-за соответствия плотностей) без добавления других эксципиентов. Предполагается, что такие системы довольно просто получать, хотя можно добавлять и другие эксципиенты в небольших количествах для улучшения фармацевтической изящности. Например, смеси примерно 60% HFA227 и примерно 40% HFA134a получают с гидрохлоридом апоморфина в контейнере 3М с покрытием (Dupont 3200 200) с пускателем 0,22 мм серии Bespak BK630. Результаты таких экспериментов описаны ниже при обсуждении примера 16.

Распылители

Другим возможным способом введения является распылительная система. Такие системы включают обычные ультразвуковые распылители и струйные распылители, а также появившиеся недавно портативные распылители, такие как Respimat (доступные от Boehringer Ingelheim) или AERx (доступные от Aradigm). В такой системе апоморфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир можно стабилизировать в стерильном водном растворе, например, с помощью антиоксидантов, таких как метабисульфит натрия. Дозы будут похожи на дозы, описанные выше, подобранные с учетом более низкого процента апоморфина, который будет достигать легких в распылительной системе. Хотя такие системы можно использовать, они явно уступают системам DPI, описанным выше, как по эффективности, так и по удобству использования.

ПРИМЕРЫ

Ниже описываются различные примеры, иллюстрирующие изобретение. Если не указано иное, устройство для ингаляции, используемое в примерах, представляет собой прототип ингалятора Aspirair, изготовитель Vectura Limited.

Пример 1. Получение лактозы

Просеянную фракцию лактозы респитоза (Respitose) SV003 (DMV International Pharma, Нидерланды) получают, пропуская массу материала через сито 63 мкм. Затем полученный материал просеивают через сито 45 мкм и собирают оставшееся вещество. Фигуры 4А и 4В показывают результаты гранулометрического анализа двух партий лактозы, выполненного на Mastersizer 2000, изготовитель Malvern Instruments, Ltd (Malvern, UK).

Как видно на фигурах, лактоза имеет объемно-средневзвешенный размер от примерно 50 до примерно 55 мкм, d₁₀ от примерно 4 до примерно 10 мкм, d₅₀ от примерно 50 до примерно 55 мкм, и d₉₀ от примерно 85 до примерно 95 мкм, где d₁₀,

d₅₀ и d₉₀ относятся к диаметру 10%, 50% и 90% частиц анализируемой лактозы.

Пример 2. Получение композиции апоморфин-лактоза

Гидрохлорид апоморфина получают от Macfarlan Smith Ltd. и тонко измельчают согласно техническому требованию на продукт: ≥99,9 мас.% частиц <10 мкм по результатам лазерного дифракционного анализа. Фактические типичные результаты лазерного дифракционного анализа следующие: d₁₀ <1 мкм, d₅₀ 1-3 мкм, d₉₀ <6 мкм, где d₁₀, d₅₀ и d₉₀ относятся к диаметру 10%, 50% и 90% частиц анализируемого гидрохлорида апоморфина. Гидрохлорид апоморфина тонко измельчают с использованием азота (а не воздуха, который обычно используют) для предотвращения окислительного разложения. Фигуры 5А и 5В показывают результаты гранулометрического анализа двух партий тонкоизмельченного гидрохлорида апоморфина, выполненного на Mastersizer 2000, изготовитель Malvern Instruments, Ltd (Malvern, UK).

Пример 2(а). Получение композиции 200 мкг

Помещают 70 г лактозы из примера 1 в металлическую емкость для перемешивания подходящего смесителя. Затем добавляют 10 г тонкоизмельченного гидрохлорида апоморфина. Затем в металлическую емкость для перемешивания добавляют еще 70 г лактозы из примера 1, и полученную смесь галтуют в течение 15 минут. Затем полученную смесь пропускают через сито 150 мкм. Затем просеянную смесь (т.е. часть смеси, которая прошла сквозь сито) снова перемешивают в течение 15 минут.

Распределение частиц по размерам порошка апоморфин-лактоза, полученное на каскадном импакторе Андерсена (U.S.P. 26, глава 601, прибор 3 (2003)), показывает, что частицы лекарственного средства являются тонкодисперсными. В частности, распределение частиц по размерам для 200-мкг дозы следующее:

доза тонкодисперсных частиц (<5 мкм) 117 мкг доза ультрадисперсных частиц (<2,5 мкм) 80 мкг MMAD (средневзвешенный аэродинамический диаметр) 1,94 мкм

Пример 2(b). Получение композиции 100 мкг

Помещают 72,5 г лактозы из примера 1 в металлическую емкость для перемешивания подходящего смесителя. Затем добавляют 5 г тонкоизмельченного гидрохлорида апоморфина. Затем в металлическую емкость для перемешивания добавляют еще 72,5 г лактозы из примера 1 и полученную смесь галтуют в течение 15 минут. Затем полученную смесь пропускают через сито 150 мкм. Затем просеянную смесь (т.е. часть смеси, которая прошла сквозь сито) снова перемешивают в течение 15 минут.

Как описано ниже, согласно фигурам 7А и 7В, для некоторых партий, полученных согласно примерам 2(а) и 2(b), использовался смеситель Inversina Variable Speed Tumbler, который представляет собой смеситель с малыми сдвиговыми усилиями и продается Christison Scientific Equipment Ltd of Gateshead, UK. Для других партий использовался смеситель Retsch Grindomix, который представляет собой смеситель с большими сдвиговыми усилиями и также продается Christison Scientific Equipment Ltd. Показано, что дезагрегация чувствительна к интенсивности процесса перемешивания, но соответствующую фракцию тонкодисперсных частиц (примерно 60%) получают с использованием смесителя с малыми сдвиговыми усилиями, снабженного металлической емкостью, такого как смеситель Inversina, указанный выше.

Пример 3. Заключение композиции в блистеры

Каждую из композиций примеров 2(а) и 2(b) заключают в блистеры следующим образом. В каждый блистер помещают по три миллиграмма композиции апоморфин-лактоза. Основанием каждого блистера является блистер из алюминия, полученный холодной формовкой, сформованный из слоистого материала - ориентированного полиамида (наружный слой), алюминия толщиной 45 мкм (средний слой) и ПВХ (внутренний слой). Крышка блистера делается из холоднокатаной 30-мкм алюминиевой фольги для крышек с лаком-герметиком для сварки. После загрузки композиции в блистеры их герметично закрывают, помещая крышку на основание блистера и приваривая крышку к основанию с помощью лака-герметика для сварки.

В начале разработки использовались блистеры алюминий/ПВХ, описанные выше. В ходе исследований (не по технологическим причинам) также испытывали блистеры алюминий/полиэтилен (ПЭ), причем различия в эффективности не ожидалось. Однако результаты, приведенные ниже в таблице, показывают, что оказывается, что блистер с ПЭ приводит к существенно худшей эффективности. Также очевидно, что гидрохлорид апоморфина химически разлагается в присутствии полиэтилена.

Таблица 1
Различия в средней сохранности лекарственного средства
в блистерах с ПЭ и ПВХ   Средняя сохранность в блистерах с ПЭ Средняя сохранность в блистерах с ПВХ DUSA 43,6 мкг 12,9 мкг Начальная устойчивость 44,7 мкг 13,9 мкг

Результаты по начальной устойчивости с использованием блистеров с ПЭ также показывают, через 1 месяц, возрастание некоторых пиков, относящихся к веществу, по сравнению с начальными пиками, и это наводит на мысль, что в композиции в присутствии ПЭ происходит разложение.

Поэтому для применения с гидрохлоридом апоморфина предпочтительна система блистеров из фольги с ПВХ. Также приемлемой альтернативой является полипропилен.

Пример 4. Данные по устойчивости

Описанные выше блистеры, содержащие композиции апоморфин-лактоза примера 2(а), где каждая композиция содержит 6,67% лекарственного средства (200 мкг), помещают в запаянные мешки из алюминийсодержащего слоистого материала для удвоения упаковки для пациентов. Условиями хранения являются 25^оС и 60% относительная влажность и 40^оС и 75% относительная влажность (условия ускоренного старения). Данные по устойчивости собирают в течение одного года, проводя испытания через 1 месяц и 3 месяца для обоих условий хранения и дополнительно через 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев для блистеров, хранящихся при 25^оС и 60% относительной влажности. Результаты испытаний на устойчивость показаны на фигурах 6А-6С.

Химическая устойчивость является мерой устойчивости лекарственного вещества. Такие данные необходимы, поскольку гидрохлорид апоморфина имеет репутацию неустойчивого вещества, в частности, в присутствии кислорода и/или воды.

Для того чтобы провести испытания на химическую устойчивость, композицию извлекают из слоистых мешков и блистеров и испытывают с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Величиной в анализе является процент рассчитанного содержания апоморфина в композиции, соответственное вещество (Rel Subs) представляет собой все пики соответственного вещества как процент от общей площади пиков на хроматограмме. Как следует иметь в виду специалисту в данной области техники, такие величины (показанные на фигуре 6А) являются удовлетворительными для Rel Subs в пределах 0,1% приемлемых параметров.

Физическую устойчивость также оценивают в тех же временных рамках. Она является "эффективным" аспектом программы по устойчивости, причем исследуется, будет ли количество лекарственного средства, доставляемое глубоко в легкие, различаться во времени. Результаты приводятся на фигурах 6В и 6С.

Однородность доставляемой дозы определяют с использованием устройства Aspirair (фирменное наименование) на 11 DUSA, где первый выброс не засчитывают, согласно стандартной практике. Это означает, что однородность доставляемой дозы рассчитывают по 2-11 выбросу, и получают требуемое n=10. Композиция содержит 20% лекарственного средства в смеси (получена согласно стандартному примеру), наполнение 3 мг, причем получают номинальную дозу 600 мкг.

Аэродинамическую оценку тонкодисперсных частиц осуществляют с использованием ступенчатого импактора Андерсена (ACI), где FPD = доза тонкодисперсных частиц ≤5 мкм, и FPF = фракция тонкодисперсных частиц ≤5 мкм. Скорость потока как при оценке однородности, так и при аэродинамической оценке составляет 60 л/мин.

Таблица 4
Блистеры, заполненные на машине № испытания Доставляемая доза   Отдельная Среднее для доз 2-11 (n=10) (1 ND) Среднее = 503 2 489 SD = 14 3 495 % RSD = 2,7 4 508   5 514 Среднее как % от номинала 6 532 = 89 7 488   8 506 Баланс массы (%) 9 509 = 98 10 493   11 497  

График, показывающий доставляемую дозу (мкг) в случае каждой из 10 отмеренных доз, приводится на фигуре 23А.

Таблица 5
Блистеры, заполненные вручную № испытания Доставляемая доза   Отдельная Среднее для доз 2-11 (n=10) (1 ND) Среднее = 556 2 536 SD = 25 3 593 % RSD = 4,5 4 591   5 584 Среднее как % от номинала 6 539 = 93 7 521   8 543 Баланс массы (%) 9 545 = 92 10 560   11 548  

График, показывающий доставляемую дозу (мкг) в случае каждой из 10 отмеренных доз, приводится на фигуре 23В.

Пример 5. Испытания при ингаляции

Блистеры, содержащие композиции апоморфин-лактоза, подвергают испытанию с использованием прототипа ингалятора Aspirair.

Для того чтобы получить данные по ингаляции, описанные ниже, используют устройство для ингаляции в сочетании с тремя приборами - многоступенчатым жидкостным импрингером (MSLI) (U.S.P. 26, глава 601, прибор 4 (2003)), каскадным импактором Андерсена (ACI) (U.S.P. 26, глава 601, прибор 3 (2003)) и прибором Dosage Unit Sampling Apparatus (DUSA) (U.S.P. 26, глава 601, прибор В (2003)). Каждое из трех устройств имеет приспособление для подсоединения наконечника ингалятора.

DUSA используют для измерения общего количества лекарственного средства, выходящего из ингалятора. По результатам, полученным с этим прибором, получают отмеренную и доставляемую дозу. Доставляемую дозу определяют как количество лекарственного средства, выходящего из ингалятора. В нее входит количество лекарственного средства в сужении прибора DUSA, в измерительной зоне прибора DUSA и далее в фильтрах прибора DUSA. В нее не входит лекарственное средство, остающееся в блистере или других участках ингалятора, и она не учитывает "потери" лекарственного средства в ходе измерения на приборе DUSA. Отмеренная доза включает все лекарственное средство, которое выходит из блистера.

MSLI представляет собой прибор для оценки глубины доставки в легкие сухого порошка. MSLI включает пятиступенчатый импактор, который можно использовать для определения размера частиц (распределения по аэродинамическим размерам) в ингаляторах для сухих порошков (DPI) согласно USP 26, глава 601, прибор 4 (2003), и согласно Европейской фармакопеи, метод 5.2.9.18, прибор С, Приложение 2000.

ACI представляет собой другой прибор для оценки глубины доставки в легкие сухого порошка. ACI представляет собой многоступенчатый каскадный импактор, который можно использовать для определения размера частиц (распределения по аэродинамическим размерам) в ингаляторах для сухих порошков (DPI) согласно USP 26, глава 601, прибор 3 (2003).

Как описано ниже, приборы для испытаний MSLI и ACI можно использовать для определения, среди прочего, дозы тонкодисперсных частиц (FPD), т.е. количества лекарственного средства, например, в микрограммах, которое измеряют в сечениях приборов для испытаний, и которое коррелирует с глубиной доставки в легкие, и фракции тонкодисперсных частиц (FPF), т.е. процента от отмеренной зоны, который измеряют в сечениях приборов для испытаний, и который коррелирует с глубиной доставки в легкие.

Фигуры 7А и 7В иллюстрируют результаты испытаний композиции апоморфин-лактоза из примера 2. Величины FPD, FPF и MMAD получают по показаниям MSLI и ACI с использованием программного обеспечения Copley Inhaler Data Analysis Software (CITDAS), V1.12. На фигуре 7А приводятся результаты для шести композиций, идентифицированных в колонке 5000. Фигура 7В представляет результаты для еще четырех композиций. На каждой фигуре результаты испытаний композиций подразделяются на два типа: результаты для композиций, относящиеся к однородности доставляемой дозы (колонка 6000), и результаты, относящиеся к показателю размера тонкодисперсных частиц композиции (колонка 7000).

Что касается фигуры 7А, то первые пять композиций, перечисленные в колонке 5000, включают 3 мг композиции 100 мкг из примера 2(b). Шесть перечисленных композиций включают 3 мг композиции 200 мкг из примера 2(а). Для первой, второй и шестой композиций, перечисленных в колонке 5000, дается примечание "Inversina", указывающее, что смесителем, используемым в примере 2, был смеситель Inversina, а для перечисленных третьей, четвертой и пятой композиций дается примечание "Grindomix", указывающее, что смесителем, используемым в примере 2, был смеситель Grindomix. Для второй и четвертой перечисленных композиций также дается примечание "Air Jet", указывающее, что лактоза из примера 1 для этих композиций просеивалась через сито Air Jet, в котором используется вакуум для просеивающего устройства, а не просто сетчатое сито (которое используют в случае указанных третьей, пятой и шестой композиций). Для пятой указанной композиции также дается примечание "Сверхдисперсные, 20-30 мкм", указывающее приблизительный интервал размера частиц для данного материала.

В разделе 6000 на фигуре 7А приводятся результаты, полученные для композиций на приборе DUSA, относящиеся к удерживанию лекарственного средства в блистере (6012), удерживанию лекарственного средства в ингаляторе (6013), доставляемой дозе (6015), отмеренной дозе (6020) и балансу массы, в процентах (6025). Примечание n=10 указывает, что ингалятор и прибор DUSA производили и регистрировали выброс 10 раз для каждой из трех композиций, для которых приводятся данные по DUSA. Результаты, приведенные в разделе 6000, являются средними для 10 выбросов.

В разделе 7000 на фигуре 7В приводятся параметры тонкодисперсных частиц, измеренные двумя различными приборами - MLSI и ACI. Результаты на ACI, где они получены, указываются в скобках (). В любом случае результаты, представленные в разделе 7000, являются результатами для частиц, диаметр которых меньше 5 мкм (называемые в данном обсуждении "тонкодисперсными частицами"). В колонке 7012 приводится удерживание тонкодисперсного лекарственного средства в блистере, в колонке 7013 приводится количество тонкодисперсного лекарственного средства в ингаляторе, в колонке 7015 приводится количество тонкодисперсных частиц в доставляемой дозе, в колонке 7020 приводится FPD для композиции, в колонке 7025 приводится FPF для композиции, в колонке 7015 приводится количество тонкодисперсных частиц в отмеренной дозе, в колонке 7035 приводится баланс массы, в процентах, для композиций при испытании на MSLI (ACI), и в колонке 7036 приводится скорость потока при испытании для композиций. Колонка 7005 показывает, сколько раз производился выброс из ингалятора и MSLI (или ACI), и приведенные результаты являются средними для "n" выбросов.

Фигура 7В подобна фигуре 7А, с теми же примечаниями под идентичными ссылочными номерами. Первая композиция, указанная в колонке 5000, включает 3 мг композиции 100 мкг из примера 2(b), остальные четыре композиции включают 3 мг композиции 200 мкг из примера 2(а), и все композиции получают с использованием смесителя Inversina и с лактозой, полученной с использованием сит 45 и 63 мкм. Результаты на приборе DUSA в колонке 6000 получают так же, как получены результаты на фигуре 7А, за исключением того, что n=11. Все результаты для параметров тонкодисперсных частиц в разделе 7000 получают с использованием прибора ACI с n=2 и скоростью потока 60 л·мин^-1.

Как показано на фигурах 7А и 7В, когда композиции смешивают с использованием смесителя со слабыми сдвиговыми усилиями Inversina, фракция тонкодисперсных частиц (FPF) колеблется от наименьшего значения 62% до наивысшего 70%, и доставляемая доза, в процентах, колеблется от наименьшего значения 81% до наивысшего 94%. Композиции, полученные с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями Grindomix, показывают фракцию тонкодисперсных частиц от 47% до 50% для композиций, содержащих частицы лактозы 45-63 мкм. Композиция, полученная с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями Grindomix и с лактозой, частицы которой имеют размер от 20 до 30 мкм, показывают более высокую фракцию тонкодисперсных частиц - 62%.

Пример 6. Получение композиции 400 мкг для 3-мг блистера

Композицию с 400 мкг лечебного средства можно получить способом, описанным выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 400 13,33 Лактоза 2600 86,66 Всего 3000 100

Пример 7. Получение композиции 600 мкг для 3-мг блистера

Композицию с 600 мкг лечебного средства можно получить способом, описанным выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 600 20 Лактоза 2400 80 Всего 3000 100

Хотя в примере, названном выше, используется "масса наполнения" блистера 3 мг, следует иметь в виду, что также можно использовать большие или меньшие массы наполнения. Например, ниже в примерах 8-12 используют массы наполнения 1 мг или 2 мг. Хотя можно использовать различные способы для заполнения блистеров такими массами наполнения, известно, что коммерческое изготовление блистеров с массами наполнения от 1 мг до 5 мг осуществляют с помощью Harro-Hoefliger Omnidose Drum Filler.

Пример 8. Получение композиции 800 мкг для 2-мг блистера

Композицию с 800 мкг лечебного средства можно получить способом, описанным выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 800 26,66 Лактоза 1200 73,33 Всего 2000 100

Пример 9. Получение композиции 200 мкг со стеаратом магния для 1-мг блистера

Можно получить композицию с 200 мкг лечебного средства, включая в число компонентов стеарат магния, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 200 20,00 Лактоза 797,5 79,75 Стеарат магния 2,5 0,25 Всего 1000 100

Данную композицию можно получить способом, описанным выше в примере 2, за исключением того, что в смесь вместе с гидрохлоридом апоморфина добавляют стеарат магния.

Пример 10. Получение композиции 400 мкг с лейцином для 2-мг блистера

Композицию с 400 мкг лечебного средства можно получить, включая в число компонентов лейцин, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 400 20 Лактоза 1560 78 Тонкоизмельченный лейцин 40 2 Всего 2000 100

Данную композицию можно получить способом, описанным выше в примере 2, за исключением того, что в смесь вместе с гидрохлоридом апоморфина добавляют тонкоизмельченный лейцин.

Фигура 8 показывает результаты гранулометрического анализа предпочтительного тонкоизмельченного лейцина, выполненного с помощью Mastersizer 2000, изготовитель Malvern Instruments, Ltd. (Malvern, UK). Как показано, взятый в качестве примера тонкоизмельченный лейцин имеет объемно-средневзвешенный диаметр частиц 3,4 мкм, причем 90% частиц имеют объемно-средневзвешенный диаметр менее 6 мкм.

Пример 11. Получение композиции 200 мкг для 2-мг блистера

Композицию с 200 мкг лечебного средства можно получить таким же способом, какой описан выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 200 10 Лактоза 1800 90 Всего 2000 100

Пример 12. Получение композиции 200 мкг для 1-мг блистера

Композицию с 200 мкг лечебного средства можно получить таким же способом, какой описан выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 200 20 Лактоза 800 80 Всего 1000 100

Пример 13. Получение композиции 400 мкг для 2-мг блистера

Композицию с 400 мкг лечебного средства можно получить таким же способом, какой описан выше в примере 2, при условии, что компоненты берут в количествах, указанных в таблице.

Компонент Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 400 20 Лактоза 1600 80 Всего 2000 100

Пример 14. Клинические результаты, полученные in vivo для пациентов, которых лечили апоморфином ингаляцией из DPI

В данном исследовании 35 добровольцев получают произвольно 4 дозы плацебо, 200 мкг гидрохлорида апоморфина, 400 мкг гидрохлорида апоморфина или 800 мкг гидрохлорида апоморфина. Дозы вводят с использованием прототипа устройства Aspirair или из блистера примера 3 (200 мкг гидрохлорида апоморфина в 3-мг блистере) или из блистера с плацебо (только лактоза).

В ходе лечения пациенту вводят данную дозу и оставляют на час для наблюдения за видимыми признаками половой стимуляции (VSS). Через 50-55 минут после введения пациентов предупреждают, что 60-минутное исследование подходит к концу. Через 60 минут пациентов опрашивают для того, чтобы оценить качество и длительность их реакции по VSS. В этом отношении качество реакции определяют в виде одной из четырех оценок: 0 - отсутствие действия; 1 - некоторое распухание без ригидности; 2 - некоторое распухание и некоторая ригидность; 3 - ригидность и распухание, которые могут быть достаточными для проникновения, но полной эрекции нет; 4 - полная эрекция.

Данное исследование проводят как двойной слепой эксперимент, где как медицинский работник, проводящий лечение, так и пациент не информируются о фактической вводимой дозе. Пациентов, участвующих в данном исследовании, делят на группы произвольно. Во время лечения каждый из 35 пациентов получает 4 блистера, независимо от дозы, т.е. пациент, получающий дозу апоморфина·HCl 400 мкг, может получить 2 (два) блистера с апоморфином·HCl и 2 (два) блистера с плацебо, а пациент, получающий только плацебо, берет 4 (четыре) блистера с плацебо.

Исследование показывает, что в группах, где лечат дозами апоморфина·HCl в 400 мкг и 800 мкг, пациенты ощущают начало действия раньше, эрекция наиболее длительная и наиболее полная, по сравнению с пациентами в группах, где получают или плацебо, или дозу апоморфина·HCl в 200 мкг. Например, в группе, где лечат 800 мкг апоморфина·HCl, начало действия наступает, в среднем, примерно через 8 минут или ранее после введения апоморфина·HCl, по сравнению с примерно 11 минутами или меньше в группе, получающей 200 мкг апоморфина·HCl, с оценками 3 и 4. Реакции с оценкой 3 или 4 в группах, получавших 400 и 800 мкг, достигаются быстро - через 4 минуты. Полагают, что если такое лечение повторять с одной дозой, в противоположность 4 дозам за один раз (т.е. дозой 800 мкг из одного блистера), реакция на лечение проявится в еще более быстром начале действия, причем посредством этого обеспечивается даже более эффективное лечение.

В данном исследовании пациенты, которым дают плацебо (4 блистера, причем каждый блистер содержит плацебо), показывают среднюю степень реакции 31,4%. В группе, получающей 200 мкг (4 блистера, причем 1 блистер содержит 200 мкг апоморфина·HCl, а остальные 3 блистера содержат плацебо), показывают среднюю степень реакции 22,9%, в группе, получающей 400 мкг (4 блистера, причем 2 содержат 200 мкг апоморфина·HCl, а остальные 2 содержат плацебо), показывают среднюю степень реакции 48,5%, и в группе, получающей 800 мкг (4 блистера, причем каждый содержит 200 мкг апоморфина·HCl), показывают среднюю степень реакции 58,8%. Так как пациенты, получающие 400 мкг и 800 мкг, проявляют значительно более высокие степени реакции по сравнению с пациентами, получающими или плацебо или 200 мкг, считается, что дозы в 400 мкг и 800 мкг являются эффективными (см. ниже таблицу 6).

Таблица 6
Итоговые результаты по определению степени реакции
(популяция ITT) Доза Проводят оценку Реагирующие Степень (%) Предел CI ¹ Эффективна? Плацебо 35 11 31,4% 18,7% Нет 200 мкг 35 8 22,9% 11,9% Нет 400 мкг 33 16 48,5% 33,3% Да 800 мкг 34 20 58,8% 43,3% Да ¹ Доверительный интервал (CI) представляет собой односторонний 95% CI. Он расширяется от предела, показанного для 100%

Основной мерой эффективности, согласно протоколу, является доля субъектов, сообщающих о степени эрекции с оценкой 3 или 4, причем используются общие критерии, установленные в International Index of Erectile Function (IIEF). Оценки эрекции 3 и 4 рассматриваются как "достаточные для успешного взаимоотношения". С использованием указанных критериев дозы апоморфина·HCl в 400 мкг и 800 мкг считаются эффективными.

Как поясняют фигуры 9 и 10, четкое соотношение реакции и дозы отмечается в группах, получающих активные дозы, как по доле "достаточной" эрекции - доля с оценкой 4 или "полной" эрекцией, так и по степени реакции. Например, в группе, получающей 800 мкг апоморфина·HCl, отмечается наибольшее число испытывающих эрекцию с оценкой 4, наивысшая степень реакции и самое быстрое начало действия, по сравнению с группами, получающими плацебо, 200 мкг и 400 мкг апоморфина·HCl.

Что касается эффективности, то ниже таблица 7 показывает, что в группе, получающей дозу апоморфина·HCl 200 мкг, начало действия проявляется в среднем через 11 минут после введения (при уровне отклонения 4,2), а в группе, получающей плацебо, начало действия проявляется в среднем через 10 минут после введения (при уровне отклонения 7,8). Напротив, в группах, получающих дозу апоморфина·HCl 400 мкг и 800 мкг, обнаруживается более быстрое начало действия в среднем (8 (SD 7,5) и 8 (SD 5,0), соответственно). В группах, получающих дозу апоморфина·HCl 400 мкг и 800 мкг, также обнаруживается наиболее полная эрекция и наивысший процент степени реакции, по сравнению с группами, получающими или 200 мкг апоморфина·HCl, или плацебо.

Таблица 7
Итоговые результаты по определению эффективности (популяция ITT) Качество Оценка качества Лечение Плацебо 200 мкг 400 мкг 800 мкг Нет действия 0 12 11 8 4 Некоторое распухание, нет ригидности 1 7 10 6 3 Некоторое распухание и ригидность 2 5 6 3 7 Неполная эрекция 3 6 6 8 6 Полная эрекция 4 5 2 8 14 Начало действия (мин после введения дозы) N 11 8 16 19 Среднее 13 13 11 10 SD 7,8 4,2 7,5 5,0 Min 4 8 3 3 Max 27 20 28 17 Медиана 10 11 8 8 Длительность (мин) N 11 8 16 19 Среднее 29 33,3 31,1 31,2 SD 18,0 7,4 8,4 16,6 Min 6 24 4 6 Max 52 47 54 54 Медиана 30,0 31,5 38 36

Более подробная иллюстрация начала и длительности действия в каждой отдельной группе дается на фигурах 11-14. Фигура 11 показывает начало и длительность действия у пациентов, получающих плацебо. Фигура 12 показывает начало и длительность действия у пациентов, получающих 200 мкг апоморфина·HCl. Фигура 13 показывает начало и длительность действия у пациентов, получающих 400 мкг апоморфина·HCl, и фигура 14 показывает начало и длительность действия у пациентов, получающих 800 мкг апоморфина·HCl. Например, если обратиться к фигуре 14, видно, что один пациент в группе, получающей 800 мкг апоморфина·HCl, ощущает наступление эрекции через примерно 4 минуты после введения. Если обратиться к фигуре 13, например, видно, что пациент в группе, получающей 400 мкг апоморфина·HCl, ощущает наступление эрекции через примерно 3 минуты после введения. Напротив, фигура 12 показывает, что один пациент в группе, получающей 200 мкг апоморфина·HCl, ощущает наступление эрекции через примерно 40 минут после введения. В общем, указанные фигуры поясняют, что в группах, где получают дозы в 400 мкг и 800 мкг апоморфина·HCl, ощущение эрекции появляется быстрее. Следует иметь в виду, что период испытания длится 60 минут, и пациентов по прошествии 50-55 минут предупреждают, что 60-минутное испытание заканчивается.

На протяжении каждого дозирования контролируют побочные события. Доля пациентов, испытывающих одно или несколько неприятных событий, схожа во всех четырех группах, получающих лечение. Серьезного побочного действия не отмечают, и не происходят неприятные события, приводящие кого-либо к преждевременному прекращению испытания. Все побочные события слабые или умеренные по тяжести и происходят у небольшого процента испытуемых. В таблице 8 суммированы все неприятные события. В таблице 9 суммированы все неприятные события, связанные с лечением, и в таблице 10 неприятные события для систем организма, связанные с лечением, классифицируются.

Из таблицы 8 видно, что только 6% испытуемых в группе, получающей 800 мкг апоморфина·HCl, испытывают неприятные ощущения, что представляет тот же процент неблагоприятных событий, ощущаемых как в группе, получающей плацебо, так и группе, получающей 200 мкг апоморфина·HCl.

Таблица 8
Сводка всех неблагоприятных событий (АЕ) (популяция безопасности)   Плацебо 200 мкг 400 мкг 800 мкг   N % N % N % N % Испытуемые субъекты 35   35   35   35   С АЕ 4 11% 3 9% 3 9% 2 6% С тяжелыми АЕ 0   0   0   0   С опасными АЕ 0   0   0   0   Прекращение испытаний из-за АЕ 0   0   0   0  

Таблица 9
Сводка неблагоприятных событий (АЕ), связанных с лечением (популяция безопасности)   Плацебо 200 мкг 400 мкг 800 мкг   N % N % N % N % Испытуемые субъекты 35   35   35   35   С АЕ 2 6% 2 6% 3 9% 2 6% С тяжелыми АЕ 0   0   0   0   С опасными АЕ 0   0   0   0   Прекращение испытаний из-за АЕ 0   0   0   0  

Таблица 10
Неблагоприятные события для систем организма, связанные с лечением (популяция безопасности) Система организма/предпочтительный термин Плацебо 200 мкг 400 мкг 800 мкг   N % N % N % N % Испытуемые субъекты 35   35   35   35   Желудочно-кишечные расстройства 1 3% 0   0   1 3% Тошнота 0   0   0   1 3% Рвота NOS 1 3% 0   0   0   Расстройства нервной системы 1 3% 1 3% 0   2 6% Головокружение 0   1 3% 0   2 6% Головная боль 1 3% 0   0   0   Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства 2 6% 1 3% 3 9% 0   Кашель 1 3% 1 3% 0   0   Сухость в горле 1 3% 0   1 3% 0   Заложенность носа 0   1 3% 0   0   Боль в глотке и гортани 0   0   2 6% 0   Чихание 0   1 3% 0   0  

У каждого пациента через 70 минут после ингаляции берут образцы крови. Образцы крови анализируют, и содержание апоморфина в крови у каждого из 34 пациентов, завершивших испытание, в случае доз 400 и 800 мкг апоморфина, указывается в таблице 11 в нанограммах на миллилитр. Следует учесть, по результатам, обсуждаемым ниже в примере 15, что указанные образцы крови фактически взяты значительно позже достижения пика концентрации в плазме.

Таблица 11
Анализ крови через 70 минут после получения дозы ID пациента Апоморфин·HCl, 800 мг Апоморфин·HCl, 400 мг Суб.1 0,540 0,138 Суб.2 0,829 0,293 Суб.3 0,716 0,233 Суб.4 0,456 0,256 Суб.5 0,468 0,300 Суб.6 0,656 0,274 Суб.7 0,550 0,133 Суб.8 0,740 0,424 Суб.9 0,824 0,271 Суб.10 0,415 0,153 Суб.11 0,585 0,253 Суб.12 0,570 0,240 Суб.13 0,271 0,140 Суб.14 0,563 0,398 Суб.15 0,549 0,294 Суб.16 0,367 0,171 Суб.17 0,504 0,219 Суб.19 0,756 0,000 Суб.20 0,467 0,214 Суб.21 0,646 0,207 Суб.22 0,734 0,226 Суб.23 0,648 0,263 Суб.24 0,598 0,205 Суб.25 0,384 0,188 Суб.26 0,730 0,167 Суб.27 0,437 0,174 Суб.28 0,414 0,132 Суб.29 1,040 0,109 Суб.30 0,593 0,220 Суб.31 1,471 0,126 Суб.32 0,446 0,251 Суб.33 0,501 0,244 Суб.34 0,405 0,177 Суб.35 0,808 0,213 Среднее 0,608 0,215 Медиана 0,567 0,217

Фигура 15 отображает сравнение содержания апоморфина в крови через 70 минут после получения дозы (Т₇₀) у каждого пациента для доз в 400 мкг и 800 мкг. На графике также отображены известные средние значения C_max для 2-мг (0,7 нг/мл), 4-мг (1,25 нг/мл) и 5-мг (1,7 нг/мл) сублингвальных таблеток Uprima™. В этом отношении известно, что 4-мг и 5-мг сублингвальные таблетки Uprima обладают неприемлемым побочным действием. Например, найдено, что 4-мг сублингвальные таблетки Uprima имеют неприемлемую клиническую безопасность согласно данным Европейской Организации по оценке медицинских продуктов (см. EPAR (European Public Assessment Safety Report), 1945, Uprima, common name apomorphine hydrochloride, "Scientific Discussion", pp. 25-27 (2002)).

Клинические результаты, описанные выше, в сочетании с данными таблиц 4-6 и результатами по содержанию в крови в таблице 11, поддерживают вывод, что при вдыхании апоморфина согласно воплощениям настоящего изобретения опасность побочного действия минимизируется.

Во-первых, лечебное (фармакологическое) действие, как правило, зависит от величины C_max. Однако побочное действие также часто зависит от системного воздействия лекарственного средства. Системное воздействие можно оценить как интеграл уровня плазмы по времени введения до тех пор, пока уровень не превращается в ноль (т.е. площадь под кривой AUC_0-%). Измеренные величины, приведенные в таблице 11, показывают, что содержание в плазме достаточно быстро падает до малых значений после получения дозы посредством ингаляции согласно изобретению. Напротив, поглощение происходит значительно медленнее и менее полно при большинстве других способов введения. Например, в EPAR 1945 сообщается, что период полувыведения для Uprima составляет 2,7 часа для 2-мг сублингвальной дозы, 4,2 часа для 4-мг сублингвальной дозы, 3,9 часа для 5-мг сублингвальной дозы и 4,0 часа для 6-мг сублингвальной дозы (EPAR 1945, "Scientific Discussion", р.12).

Вторым, но равно важным благоприятным действием вследствие короткого периода полувыведения, связанного с композицией для ингаляции, является то, что период, в течение которого происходит лечебное и побочное действие, небольшой из-за короткого периода полувыведения композиции. Следовательно, побочное действие, если оно имеет место, будет кратковременным, что позволяет пациенту вернуться к обычной деятельности, такой как вождение.

Пример 15. Исследование, фаза I

В фазу I проводят двойное слепое рандомизированное исследование, проверяя безопасность, переносимость и фармакокинетику отдельных 600-мкг, 900-мкг и 1200-мкг доз на 16 здоровых мужчинах-добровольцах. Оценку на эффективность во время клинического исследования не проводят.

Отбор образцов плазмы для фармакокинетики проводят перед получением дозы и в следующие интервалы после введения дозы: 1 минута, 3 минуты, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа.

По концентрации апоморфина в плазме методом некомпартментального анализа получают следующие фармакокинетические параметры:

C_max - максимальная концентрация в плазме [нг/мл],

t_max - время, в которое имеет место C_max,

AUC_0-t - площадь под кривой [нг/мл·час] от t=0 до последней определяемой количественно концентрации,

AUC_0-∞ - площадь под кривой [нг/мл·час] от t=0 до бесконечности,

t_1/2 - (конечный) период полувыведения.

Результаты, отраженные на фигурах 16-19, суммируются ниже в таблицах 12 и 13. Следует отметить, что t_max приводится как медиана.

Таблица 12
Средние значения ± стандартная ошибка фармакокинетических параметров апоморфина в плазме Вводимая доза C _max (нг/мл) t _max (мин) AUC _0-t (нг·мин/мл) AUC _0-∞ (нг·мин/мл) t _1/2 (мин) 600 мкг 4,2±0,7 3 (1-30) 133,8±17,2 176,4±26,9 62,9±8,3 900 мкг 8,1±0,7 1 (1-5) 205,2±14,3 230,7±14,0 55,4±3,2 1200 мкг 12,7±3,5 1 (1-5) 295,7±45,7 329,9±53,8 61,2±7,7

Таблица 13
Сравнение фармакокинетики апоморфина, вводимого ингаляцией и в таблетках Uprima® Параметр Uprima® ¹ Апоморфин·HCl 2 мг 4 мг 5 мг 6 мг 600 мкг 900 мкг 1200 мкг C_max (нг/мл) 0,7 1,3 1,7 1,9 4,2 8,1 12,7 AUC_0-∞ (нг·час /мл) 1,2 2,4 2,9 3,6 2,2 3,4 5,5 t_1/2 (час) 2,7 4,2 3,9 4,0 1,1 0,9 1,0 t_max 0,7 час 0,7 час 0,7 час 0,7 час 3 мин 1 мин 1 мин ¹ European Public Assessment Report, revision 1, 18/12/02, Scientific Discussion

Величины, приведенные в таблице 13, показывают, что с использованием настоящего изобретения достигаются существенно более высокие C_max, по сравнению с сублингвальными таблетками Uprima (фирменное наименование). При дозах 600 мкг и 900 мкг, введенных ингаляцией, существенного побочного действия не наблюдают. Введение дозы 1200 мкг связано с высокой частотой появления легкой головной боли, но не более серьезным побочным действием - синкопе и рвотой, часто наблюдаемыми в связи с апоморфином. Напротив, коммерчески доступны только 2-мг и 3-мг таблетки Uprima, так как большие дозы вызывают нежелательный профиль побочного действия.

Таким образом, к счастью, обнаружилось, что введение апоморфина легочной ингаляцией по настоящему изобретению приводит к значительно более высокому содержанию в крови по сравнению со способами введения, предпочитаемыми на известном уровне техники, но такие высокие концентрации не связаны с существенным побочным действием.

Из описанного исследования можно сделать следующие выводы. Быстрое системное поглощение с максимальной концентрацией апоморфина в плазме наблюдают между 1 и 3 минутами после получения дозы. Показана пропорциональность доз C_max, AUC_0-∞ и AUC_0-t. Выведение лекарственного средства из плазмы происходит относительно быстро с конечным периодом полувыведения приблизительно 60 минут, наблюдаемым при всех исследованных дозах. Оказывается, период полувыведения не зависит от дозы.

Важно отметить, что для апоморфина существует линейное соотношение между эффективностью и побочным действием. Настоящее изобретение позволяет точно попасть в узкое окно, где имеется как лечебная эффективность, так и отсутствие существенного побочного действия.

Предполагается, что побочное действие, испытываемое субъектами, можно ограничить кратким временем воздействия, которое является результатом введения ингаляцией. Время воздействия от сублингвальных таблеток существенно продолжительнее, и это будет так же в случае перорального и назального введения.

Начальная фаза распределения лекарственного средства продолжается приблизительно от 1 до 15 минут после введения дозы, причем для образцов наблюдают линейную фазу выведения в остальные моменты времени.

Фармакокинетический профиль показывает высокоэффективную и воспроизводимую доставку апоморфина при ингаляции по сравнению с Uprima®, с существенно более высокой C_max для любой заданной дозы апоморфина, введенного ингаляцией, очень быстрое поглощение, как показывает t_max, и непродолжительный клиренс апоморфина при любой из доз, введенных ингаляцией.

Результаты подтверждают предсказанные быстрое поглощение, скорую системную доступность и быстрое удаление, сопровождаемые небольшим изменением концентрации в и вне плазмы субъекта при ингаляционном способе введения. Переносимость и фармакокинетические параметры по данному исследованию показывают, что доставка апоморфина ингаляцией облегчает достижение терапевтического окна для апоморфина, когда целью является лечение эректильной дисфункции.

Пример 16. Композиции растворов для pMDI

Композицию для pMDI получают из ингредиентов, перечисленных далее в таблице. Композицию можно поместить в контейнер с покрытием 3М (Dupont 3200 200) с пускателем 0,22 мм серии Bespak ВК630 для последующей доставки в легкие пациента, как описано выше.

  Композиция 200 мкг Объем Количество Процент Апоморфин·HCl (пр.2) 0,0200 мл 24 мг 0,1931% мас./мас. HFA134а 6,45 мл 7905 мг 63,60% мас./мас. Вода 0,75 мл 749 мг 6,03% Этанол 4,75 мл 3751,50 мг 30,18% Общая масса композиции   12429,50 мг   Общий объем композиции 11,97 мл     Рассчитанная доза апоморфина·HCl   200 мкг/100 мкл  

Ожидается, что такая композиция может обеспечить фракцию тонкодисперсных частиц от 10% до 30%.

Пример 17. Композиции суспензий для pMDI

Суспензию для pMDI получают из HFA227, HFA134а и гидрохлорида апоморфина в контейнере с покрытием 3М (Dupont 3200 200) с пускателем 0,22 мм серии Bespak ВК630. Конкретно, получают композиции, описанные ниже.

  Композиция А Композиция В Количество Процент Количество Процент Апоморфин·HCl
(пр.2) 26,7 мг 0,23% мас./мас. 104 мг 0,9% мас./мас. HFA134а 4229 мг 37,14% мас./мас. 4321,7 мг 37,4% мас./мас. HFA227 7129,7 62,62% мас./мас. 7129,7 мг 61,7% мас./мас. Общая масса композиции 11385 мг   11555,4 мг   Общий объем композиции
(рассчитанный) 8,5 мл   8,7 мл   Рассчитанная доза апоморфина·HCl 157 мкг/50 мкл   600 мкг/50 мкл  

Композицию В испытывают с каскадным импактором Андерсена при 10 разгрузках. Результаты приводятся далее, причем каждая величина является средним из 10 разгрузок:

Отмеренная доза 517,43 мкг Доставляемая доза 470,96 мкг MMAD 3,47 мкм Доза тонкодисперсных частиц 314,140 мкг Фракция тонкодисперсных частиц 66,7%

где тонкодисперсные частицы определяются как частицы с диаметром, равным примерно 5 мкм или меньшим.

Пример 18. Капсула с 400 мкг гидрохлорида апоморфина для применения в Cyclohaler

Получают пять капсул с 400 мкг гидрохлорида апоморфина и испытывают в ингаляторе Cyclohaler (фирменное наименование) (доступен от Miat) в АCI (U.S.P., 26, глава 601, прибор 3), настроенном для работы при 100 л·мин^-1. Каждая капсула имеет массу наполнения 0,25 мг и содержит компоненты, указанные в таблице.

Компонент Масса (г) Масса, % (мас./мас.) Фарматоза 150М (DMV Pharma) 127,725 85,15 Cорболак 400 (Meggle Pharma) 12,375 8,25 Тонкоизмельченный лейцин (описанный в примере 10) 7,500 5,00 Гидрохлорид апоморфина (d₅₀=1,453 мкм) (описанный на фигуре 2В) 2,400 1,60

В данном случае фарматоза (Pharmatose) 150М, доступная от DMV Pharma, содержит лактозу со следующим распределением частиц по размеру (согласно литературным данным от DMV Pharma): 100% менее 315 мкм, по меньшей мере, 85% менее 150 мкм, по меньшей мере, 70% менее 100 мкм и, по меньшей мере, 50% менее 45 мкм. Cорболак (Sorbolac) 400, доступный от Meggle Pharma, содержит лактозу со следующим распределением частиц по размеру (согласно литературным данным от Meggle Pharma): 100% менее 100 мкм, по меньшей мере, 99% менее 63 мкм и, по меньшей мере, 96% менее 32 мкм.

Получение премикса

Фарматозу, сорболак и лейцин располагают послойно в камере для смешивания таким образом, что лейцин находится между слоями сорболака, который, в свою очередь, находится между слоями фарматозы. Порошки смешивают в течение 60 секунд при 2000 об/мин с использованием смесителя с большими сдвиговыми усилиями Grindomix, описанного выше. Премикс перед дальнейшим применением вылеживается в течение 1 часа.

Получение конечной смеси

Гидрохлорид апоморфина помещают между слоями премикса в камере для смешивания. Смешивание осуществляют в течение 10 минут при 2000 об/мин с использованием смесителя Grindomix. Затем смесь пропускают через сито 212 мкм.

Затем конечную смесь помещают в капсулы, причем каждая капсула имеет массу наполнения 25 мг. Затем капсулы помещают в Cyclohaler и испытывают на ACI (U.S.P. 26, глава 601, прибор 3), полученные данные анализируют с CITDAS, описанным выше, и получают результаты, указанные в таблице.

Доставляемая доза (%) (100*доставляемая доза/общая доза) 81% Фракция тонкодисперсных частиц, % (процент <5 мкм от доставляемой дозы) 67% Доза тонкодисперсных частиц, % (процент <5 мкм от общей дозы) 55% MMAD 2,3 мкм Доза тонкодисперсных частиц 220 мкг Доза ультрадисперсных частиц, % (процент <3 мкм от общей дозы) 44% Доза ультрадисперсных частиц 175 мкг Фракция ультрадисперсных частиц 53%

Фигура 20 иллюстрирует среднее количество (в микрограммах) лекарственного средства, доставляемого в каждый из компонентов АCI и остающегося в устройстве. Так, например, из таких данных дозу ультрадисперсных частиц можно получить с помощью пакета программ CITDAS.

Пример 19. Блистер на 2 мг с 400 мкг гидрохлорида апоморфина

Получают пять блистеров с 400 мкг гидрохлорида апоморфина и испытывают в ингаляторе примера 5 на ACI (U.S.P. 26, глава 601, прибор 3), настроенном для работы при 60 л·мин^-1. Каждый блистер имеет массу наполнения 2 мг и содержит компоненты, указанные в таблице.

Компонент Масса (г) Масса, % (мас./мас.) Респитоза, сито 45-63 мкм (как описано в примере 1) 120 80 Гидрохлорид апоморфина (d₅₀=1,453 мкм) (описанный на фигуре 2В) 30 20

Гидрохлорид апоморфина помещают в камеру для смешивания между слоями респитозы, как описано, вообще, в примерах 2(а) и 2(b). Порошки смешивают в течение 5 минут при 2000 об/мин с использованием смесителя Grindomix. Затем смесь пропускают через сито 212 мкм. Затем смесь помещают в блистер, причем каждый блистер имеет массу наполнения 2 мг. Затем блистеры помещают в ингалятор примера 5 и испытывают на ACI (U.S.P. 26, глава 601, прибор 3), полученные данные анализируют с помощью CITDAS, описанным выше, и получают результаты, указанные в таблице.

Доставляемая доза (%) (100*доставляемая доза/общая доза) 89% Фракция тонкодисперсных частиц, % (процент <5 мкм от доставляемой дозы) 81% Доза тонкодисперсных частиц, % (процент <5 мкм от общей дозы) 72% MMAD 1,70 мкм Доза тонкодисперсных частиц 288 мкг Доза ультрадисперсных частиц, % (процент <3 мкм от общей дозы) 67% Доза ультрадисперсных частиц 266 мкг Фракция ультрадисперсных частиц (процент <3 мкм от доставляемой дозы) 75%

Фигура 21 иллюстрирует среднее количество (в микрограммах) лекарственного средства, доставляемого в компоненты АCI и остающегося в устройстве. Так, например, из таких данных дозу ультрадисперсных частиц можно получить с использованием пакета программ CITDAS.

Следует отметить, что MMAD 1,70 мкм, полученный из результатов с ACI, заметно меньше и весьма близок к медианному диаметру, определенному лазерной дифракцией для данной партии гидрохлорида апоморфина (1,453 мкм, как видно на фигуре 5В). Это показывает, что ингалятор эффективно распыляет лекарственное средство до, или почти до, его первичных частиц, а не до агломератов. Это весьма необычно для ингалятора. Например, когда такую же партию гидрохлорида апоморфина (т.е. с частицами того же размера) доставляют Cyclohaler из примера 18, определяют больший MMAD - 2,3 мкм, что указывает на то, что данные композиция и устройство неэффективны в отношении устранения агломератов.

По сравнению с композицией и ингалятором примера 18, композиция и ингалятор примера 19 также обеспечивают лучшие доставляемую дозу (89,2% против 81%), фракцию тонкодисперсных частиц (81% против 67%), дозу тонкодисперсных частиц, % (72% против 55%) и дозу ультрадисперсных частиц, % (67% против 44%).

Из приведенных выше результатов также очевидно, что композиция и ингалятор примера 19 образуют фракцию ультрадисперсных частиц (<3 мкм), превышающую 70%. Хотя фракцию тонкодисперсных частиц (<5 мкм) можно считать приемлемой для локальной доставки, полагают, что для системной доставки необходимы еще более мелкие частицы, поскольку лекарственное средство должно достигать альвеол для того, чтобы поглотиться кровотоком. Поэтому фракция ультрадисперсных частиц, превышающая 70%, является особенно благоприятной.

Приведенные выше данные показывают, что предпочтительный ингалятор, согласно настоящему изобретению, особенно эффективен в сочетании с предпочтительной композицией по настоящему изобретению.

Также следует отметить, что как композиция примера 18 (с Cyclohaler), так и композиция примера 19 (с предпочтительным ингалятором) обеспечивают существенно лучшие эксплуатационные характеристики, чем pMDI с суспензией примера 16, где MMAD 3,47, FPF 66,7% и доза тонкодисперсных частиц, %, 52,4%.

Пример 20. Сравнение композиций с апоморфином, размолотых на струйной мельнице или соединенных механически

Получают несколько композиций с гидрохлоридом апоморфина с тонкодисперсными частицами эксципиентов, полученные совместным размолом на струйной мельнице и механическим соединением, и затем указанные композиции испытывают. Совместный размол осуществляют на струйной мельнице, в то время как процесс механического соединения осуществляют в системе MechanoFusion (Hosokawa Micron Ltd).

В системе MechanoFusion объединяют 19,0 г лактозы сорболака 400 и 1,0 г тонкоизмельченного L-лейцина. Материал перерабатывают при установке на 20% мощность в течение 5 минут и затем при установке на 80% мощность в течение 10 минут. Полученный материал извлекают и регистрируют как "2А".

В системе MechanoFusion объединяют 15,0 г гидрохлорида апоморфина и 0,75 г тонкоизмельченного L-лейцина. Материал перерабатывают при установке на 20% мощность в течение 5 минут и затем при установке на 80% мощность в течение 10 минут. Полученный материал извлекают и регистрируют как "2В".

Смешивают вручную 2,1 г "2В" и 0,4 г тонкоизмельченного лейцина в ступке и растирают в течение 2 минут. Добавляют 2,5 г тонкоизмельченной лактозы и еще перемешивают в течение 2 минут. Добавляют 5 г тонкоизмельченной лактозы и еще перемешивают в течение 2 минут. Затем полученную смесь перерабатывают на струйной мельнице AS50 Spiral, используя давление на входе 7 бар и давление при измельчении 5 бар, при скорости загрузки 5 мл/мин. Полученный порошок осторожно продавливают шпателем через металлическое сито 300 мкм. Полученный материал регистрируют как "10А".

Объединяют 1,5 г "10А" с 0,20 г тонкоизмельченного L-лейцина и 3,75 г лактозы сорболака 400 вручную шпателем в ступке в течение 10 минут. Полученный порошок осторожно продавливают шпателем через металлическое сито 300 мкм. Полученный материал регистрируют как "10В".

Помещают 9 г тонкоизмельченного апоморфина·HCl и 1 г тонкоизмельченного лейцина в систему MechanoFusion и перерабатывают при 20% мощности (1000 об/мин) в течение 5 минут. Затем полученную исходную смесь перерабатывают на струйной мельнице AS50 Spiral, используя давление на входе 7 бар и давление при измельчении 5 бар, при скорости загрузки 5 мл/мин. Полученный материал регистрируют как "11А".

После перемешивания полученный порошок вылеживается в течение ночи, и затем его, осторожно встряхивая, пропускают через металлическое сито 300 мкм. Полученный материал регистрируют как "11В".

Смешивают вручную 2 г тонкоизмельченного апоморфина·HCl и 0,5 г тонкоизмельченного лейцина в ступке и растирают в течение 2 минут. Добавляют 2,5 г тонкоизмельченной лактозы и еще перемешивают в течение 2 минут. Затем добавляют 5 г тонкоизмельченной лактозы и перемешивают еще в течение 2 минут. Затем полученную смесь перерабатывают на струйной мельнице AS50 Spiral, используя давление на входе 7 бар и давление при измельчении 5 бар, при скорости загрузки 5 мл/мин. Полученный порошок осторожно продавливают шпателем через металлическое сито 300 мкм. Полученный материал регистрируют как "12А".

Помещают 16,5 г сорболака 400 и 0,85 г тонкоизмельченного лейцина в систему MechanoFusion и перерабатывают при 20% мощности (1000 об/мин) в течение 5 минут и затем при 80% мощности (4000 об/мин) в течение 10 минут. Полученный материал регистрируют как "13А".

Смешивают вручную шпателем в ступке 0,5 г тонкоизмельченного апоморфина·HCl и 2,0 г "13А". Полученный порошок осторожно продавливают шпателем через металлическое сито 300 мкм. Полученный материал регистрируют как "13В".

Заполняют ряд блистеров из фольги приблизительно 2 мг следующих композиций:

10А - 20% апоморфина·HCl, 5% L-лейцина, 75% тонкоизмельченной лактозы (размолоты совместно на струйной мельнице);

10С - 26,2% апоморфина·HCl, 5% L-лейцина, 68,7% сорболака (геометрически);

11В - 95% апоморфина·HCl, 5% L-лейцина (размолоты совместно на струйной мельнице);

12А - 20% апоморфина·HCl, 5% L-лейцина, 75% тонкоизмельченной лактозы (все размолото совместно на струйной мельнице);

13В - 20% апоморфина·HCl, 5% l-лейцина, 75% сорболака 400 (лейцин и сорболак обработаны в MechanoFusion).

Затем их выбрасывают из устройства Aspirair в NGI при скорости потока 60 л/мин. Aspirair работает с резервуаром 15 мл при 1,5 бар. Каждое испытание in vitro проводят один раз для скрининга и затем повторяют с отобранными кандидатами. Далее с кандидатами также повторяют испытания на ACI при 60 л/мин.

Таблица 14 Композиция 2 мг, 1,5 бар, резервуар 15 мл, 60 л/мин MD (мкг) DD (мкг) FPD (<5 мкм) (мкг) MMAD 10А 384 356 329 1,78 13В 359 327 200 1,54   (1793) (1635) (1000)   10С 523 492 374 1,63 11В 1891 1680 1614 1,36   1882 1622 1551 1,44   1941 1669 1601 1,49 Среднее 1905 1657 1589 1,43 SD 32 31 33 0,07 RSD 1,7 1,9 2,1 4,6 11В 1895 1559 1514 1,58   1895 1549 1485 1,62   1923 1565 1504 1,62 ACI         Среднее 1904 1558 1501 1,61 SD 16 8 15 0,02 RSD 1 1 1 1 12A 414 387 363 1,63   410 387 363 1,66   406 378 355 1,68 Среднее 410 384 360 1,66 SD 4 5 5 0,03 RSD 1 1 1 2 Общее среднее 2050 1920 1800   12А 395 365 341 1,80   411 385 360 1,85   400 370 349 1,84 ACI         Среднее 402 373 350 1,83 SD 8 10 10 0,04 RSD 2 3 3 2 Общее среднее 2011 1866 1750  

Таблица 15 Композиция 2 мг, 1,5 бар, резервуар 15 мл, 60 л/мин FPF (MD) % (<5 мкм) FPF (ЕD) % (<5 мкм) FPF (ЕD) % (<3 мкм) FPF (ЕD) % (<2 мкм) FPF (ЕD) % (<1 мкм) 10А 86 93 87 60 13 13B 56 61 52 42 19 10C 72 76 67 51 16 11B 85 96 95 81 24   82 96 93 77 22   82 96 92 74 20 Среднее 83 96 93 77 22 SD   0 1,5 3,5 2 RSD   0 1,6 4,5 9,1 11B 80 97 94 74 14   78 96 93 70 14   78 96 94 72 12 ACI           Среднее 79 96 94 72 13 SD   1 1 2 1 RSD   1 1 3 9 12A 88 94 89 68 13   89 94 89 66 12   87 94 88 64 12 Среднее 88 94 89 66 12 SD   0 1 2 1 RSD   0 1 3 5 12A 86 94 85 57 9   88 93 84 55 8 ACI 87 94 85 56 8 Среднее 87 94 85 56 8 SD   1 1 1 1 RSD   1 1 2 7

Таблица 16 Композиция 2 мг, 1,5 бар, резервуар 15 мл, 60 л/мин Извлечение Сужение Блистер Устройство 10А 96% 5% 0,3% 7% 13В 94% 29% 3% 6% 10С 100% 16% 2% 4% 11В 101% 2% 0,6% 10%   99% 2% 0,2% 14%   102% 2% 0,3% 14% Среднее 101% 2% 0,4% 13% SD 1,5 0 0,2 2,3 RSD 1,5 0 57 18 11В 100% 1% 0,5% 17%   100% 2% 0,1% 18%   101% 2% 0,4% 18% ACI         Среднее 100% 2% 0,3% 18% SD 1 1 0,2 1 RSD 1 35 62 3 12A 109% 4% 0,3% 6%   108% 4% 0,2% 6%   107% 4% 0,02% 7% Среднее 108 4% 0,2 6% SD 1 0 0,1 1 RSD 1 0 82 9 12A 104% 3% 0,4% 7%   108% 4% 0,2% 6%   105% 2% 0,4% 7% ACI         Среднее 106% 3% 0,3 7% SD 2 1 0,1 1 RSD 2 33 35 9

Композиции, полученные совместным размолом на струйной мельнице, вновь показывают исключительные FPF при диспергировании с использованием активного устройства для ингаляции сухого порошка. Оказывается, что улучшение происходит, в основном, из-за уменьшения осаждения в сужении, которое составляет менее 5%, по сравнению с 16 и 29% в случае композиций, переработанных в MechanoFusion. "12А" получают как повторение "10А", но исключают получение премикса в MechanoFusion (нет необходимости показывать).

Проверяют воспроизводимость FPF, получаемую для композиции 12А, получение которой описано выше.

Несколько блистеров из фольги заполняют приблизительно 2 мг композиции 12А. Однородность на протяжении срока службы проверяют, выбрасывая 30 доз, собирая выбрасываемые дозы DUSA. Результаты по однородности на протяжении срока службы приводятся на графике на фигуре 22.

Средняя ED равна 389 мкг с RSD 6,1%, и доставка на протяжении срока службы данной композиции лекарственное средство-лактоза очень хорошая.

Пример 21. Меры предосторожности в отношении соответствующих доз апоморфина

При исследовании, фаза 1, обнаруживается, что максимальная переносимая доза апоморфина, получаемого ингаляцией, составляет примерно 900 мкг.

Композиция, используемая в примере 7, содержит 20% мас./мас. (600 мкг) апоморфина. Осуществляют эксперименты с блистерами, масса 3 мг, и показано, что указанные блистеры обеспечивают фракцию тонкодисперсных частиц 72%. Поэтому для того, чтобы получить дозу 900 мкг, необходимо увеличить массу наполнения блистера от 3 мг до 4,5 мг для композиции с 600 мкг лекарственного средства, или использовать несколько блистеров (например, 1×600 мкг/3 мг и 1 х 300 мкг/1,5 мг).

В другом варианте можно увеличить содержание лекарственного средства от 20% до 30% мас./мас. при сохранении массы наполнения 3 мг на блистер.

Данную композицию можно получить способом, описанным в примере 2, с компонентами, предоставляемыми на 3-мг блистер в количествах, указанных далее в таблице.

Композиция Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 900 30 Лактоза 2100 70 Всего 3000 100

Результаты, полученные с ACI (приводятся ниже в таблице 17), показывают, что при возрастании массы наполнения от 3 мг до 4,5 мг в блистере с использованием композиции с 20% мас./мас. FPF несколько снижается. FPF композиции с 30% мас./мас. несколько повышается - до 74%. Это указывает на то, что композицию с 30% лекарственного средства можно использовать для повышения дозы.

Таблица 17
Итоговые результаты на ACI для композиции с 20% и 30% мас./мас. лекарственного средства   Доза тонкодисперсных частиц, ≤5 мкм Доза тонкодисперсных частиц, ≤3 мкм Композиция/блистер, детально Доза (мкг) Фракция (%) Доза (мкг) Фракция (%) 20% мас./мас. 3 мг (600 мкг) 370,41 72,45 282,65 55,28 20% мас./мас. 4,5 мг (900 мкг) 550,48 69,19 412,88 51,90 30% мас./мас. 3 мг (900 мкг) 611,07 74,33 460,98 56,08

Пример 22. Сравнение использования частиц носителя просеянной и непросеянной лактозы

Как часть разработки 30% мас./мас. смеси получают смесь с использованием сорболака 400 вместо респитозы SV003.

Композицию получают с непросеянным сорболаком 400 и просеянным сорболаком 400 (для чего используют сито 100 мкм).

Композицию можно получить способом, описанным выше в примере 2, с компонентами для 3-мг блистера, указанными далее в таблице.

Композиция Количество (мкг) Процент Апоморфин·HCl 900 30 Сорболак 400 2100 70 Всего 3000 100

Первые результаты показывают, что FPF композиции с просеянной лактозой (65%) выше, чем FPF композиции с непросеянной лактозой (61%).

Пример 23. Получение композиции для pMDI

Другую композицию по настоящему изобретению можно получить следующим образом. В стакане взвешивают 12,0 г тонкоизмельченного апоморфина и 4,0 г лецитина S PC-3 (Lipoid GMBH). Порошок переносят в систему MechanoFusion Hosokawa AMS-MINI через воронку, присоединенную к самому большому входному отверстию в крышке, причем оборудование работает на 3,5%. Крышку плотно закрывают и включают водяное охлаждение. Оборудование работает на 20% в течение 5 минут, а затем на 50% в течение 10 минут. Оборудование выключают, разбирают и полученную композицию извлекают механически.

Получение кэнов (can)

В кэн отвешивают 0,027 г порошка, отгибают в кэн 50-мкл клапан и засыпают в кэн 12,2 г HFA 123а.

Пример 24. Получение композиции в MechanoFusion для применения в пассивном устройстве

Другую композицию по настоящему изобретению можно получить следующим образом. В систему MechanoFusion Hosokawa AMS-MINI через воронку, присоединенную к самому большому входному отверстию в крышке, при работе оборудования на 3,5%, отвешивают 20 г смеси, содержащей 20% тонкоизмельченного апоморфина, 78% лактозы сорболака 400 и 2% стеарата магния. Крышку плотно закрывают и включают водяное охлаждение. Оборудование работает на 20% в течение 5 минут, а затем на 80% в течение 10 минут. Оборудование выключают, разбирают и полученную композицию извлекают механически.

Пример 25. Композиция с апоморфином свободным основанием

Получают композицию 600 мкг таким же способом, какой описан выше в примере 2, с компонентами, взятыми в количествах, указанных в таблице.

Композиция Количество (мкг) Процент Апоморфин свободное основание 600 20 Лактоза 2400 80 Всего 3000 100

В описании выше изобретение описывается с обращением к конкретным примерам воплощений и примерам. Однако очевидно, что в них можно осуществить различные модификации и изменения без отхода от более широкой сущности и объема изобретения, указанных в формуле изобретения, которая приводится далее. Соответственно, описание и чертежи рассматриваются в смысле пояснения, а не в смысле ограничения.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к композиции для лечения половой дисфункции у человека легочной ингаляцией в форме сухого порошка, содержащей апоморфин в дозе от 200 мкг до 1200 мкг (номинальная доза), где апоморфин находится в форме свободного основания, фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Также изобретение относится к применению апоморфина в указанной композиции, устройству для ингаляции указанной композиции и блистеру для использования в указанном устройстве. Технический результат заключается в снижении побочных эффектов и быстром достижении терапевтического эффекта. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 29 ил., 17 табл.

1. Композиция для лечения половой дисфункции у человека легочной ингаляцией, где указанная композиция представляет собой сухой порошок, композиция содержит апоморфин, в дозе от 200 до 1200 мкг (номинальная доза), причем апоморфин находится в форме свободного основания, фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

2. Композиция по п.1, в которой апоморфин представляет собой гидрохлорид апоморфина.

3. Композиция по п.1, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает
C_max в пределах 1-5 мин после введения.

4. Композиция по п.3, где C_max равна, по меньшей мере, 2 нг/мл, предпочтительно, по меньшей мере, 7 нг/мл.

5. Композиция по п.1, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает конечный период полувыведения от 50 до 70 мин.

6. Композиция по п.1, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает AUC_0-∞, зависящую от дозы.

7. Композиция по п.1, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает AUC_0-t, зависящую от дозы.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где введение композиции легочной ингаляцией обеспечивает C_max, зависящую от дозы.

9. Композиция по п.1, где введение композиции легочной ингаляцией не сопровождается вредным побочным действием, обычно связанным с введением апоморфина.

10. Композиция по п.1, где композиция обеспечивает дозу апоморфина от примерно 200 до примерно 1200 мкг апоморфина или его фармацевтически приемлемой соли или эфира (в рассчете на массу гидрохлорида), от примерно 300 до примерно 1200 мкг, от примерно 400 до примерно 1000 мкг.

11. Композиция по п.1, где половая дисфункция является эректильной дисфункцией или женской половой дисфункцией.

12. Композиция по п.11, где эректильная дисфункция является психогенной или органической.

13. Композиция по п.1, где апоморфин имеет средневесовой аэродинамический диаметр 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее.

14. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, 90% апоморфина имеет размер частиц 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее.

15. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит вспомогательное вещество.

16. Композиция по п.15, которая дополнительно содержит вспомогательное вещество в количестве от примерно 0,15% до примерно 5% от массы композиции.

17. Композиция по п.15, где вспомогательное вещество выбирают из группы, состоящей из лейцина, стеарата магния, лецитина и стеарилфумарата натрия.

18. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит эксципиент.

19. Композиция по п.18, где эксципиент находится в форме частиц носителя, имеющих средний размер частиц от 40 до 70 мкм.

20. Применение апоморфина для изготовления лекарственного средства для лечения половой дисфункции легочной ингаляцией, где лекарственное средство содержит композицию по любому из пп.1-19.

21. Применение по п.20, где половая дисфункция является мужской эректильной дисфункцией или женской половой дисфункцией.

22. Применение по п.20, где лекарственное средство не вызывает вредного побочного действия, обычно связанного с введением апоморфина.

23. Устройство для ингаляции сухого порошка, содержащее композицию по любому из пп.1-19.

24. Устройство для ингаляции сухого порошка по п.23, где ингалятор представляет собой активный ингалятор и/или устройство для ингаляции, срабатывающее при дыхании.

25. Блистер для применения в устройстве для ингаляции сухого порошка по п.23, содержащий композицию по любому из пп.1-19.

26. Блистер по п.25, представляющий собой блистер из фольги.

27. Блистер по п.25, где блистер включает поливинилхлорид или полипропилен, находящийся в контакте с композицией.