СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61M13/00 A61K31/496 A61P31/10 

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает преимущество согласно патентной заявки США №62/659601, поданной 18 апреля 2018 года, и патентной заявки США №62/696510, поданной 11 июля 2018 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Легочные грибковые инфекции, вызываемые Aspergillus spp. и другими грибками, вызывают все большее беспокойство у пациентов со сниженной респираторной функцией, таких как пациенты с кистозным фиброзом (CF). Например, пациенты могут иметь хроническую легочную грибковую инфекцию или аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), тяжелое воспалительное состояние, которое обычно лечится длительным курсом пероральных стероидов. A. fumigatus является преобладающим видом, вызывающим заболевание, однако другие виды, такие как A. niger, A. terrus, A. flavus, также инфицируют людей. Легочные инфекции, вызываемые A. fumigatus, проявляются в виде ряда заболеваний в зависимости от иммунного состояния хозяина и основного заболевания легких. У хозяев с ослабленным иммунитетом инвазивный легочный аспергиллез (IPA) представляет собой опасное для жизни заболевание, возникающее у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате лечения гематологического рака, трансплантации органов или других иммуносупрессивных состояний.

Смертность от IPA у нейтропенических пациертов и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток составляет >50% и >90%, соответственно. Из-за значительной смертности, связанной с IPA, для снижения риска инфекции используется противогрибковая профилактика. A. fumigatus также вызывает хроническую инфекцию у пациентов с хроническими заболеваниями легких, такими как астма и кистозный фиброз (CF). У астматиков грибковая колонизация и инфекция могут привести к аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (ABPA). ABPA представляет собой комплексную реакцию гиперчувствительности, которая возникает в ответ на колонизацию дыхательных путей Aspergillus fumigatus, как правило, у пациентов с астмой или CF. Иммунологический ответ на грибковые антигены в дыхательных путях приводит к активации Т-хелперов 2 типа (Th2) и рекрутингу воспалительных клеток в дыхательные пути, наиболее значимыми из которых являются эозинофилы. Экспрессия интерлейкина-4 и интерлейкина-5 (IL-4 и IL-5) играет центральную роль в этих процессах. IL-4 стимулирует активацию молекул адгезии, участвующих в рекрутинге эозинофилов и продукции иммуноглобулина E (IgE) В-клетками, что, в свою очередь, приводит к активации тучных клеток. IL-5, продуцируемый как Th2-клетками, так и тучными клетками, является ключевым медиатором активации эозинофилов. Активация тучных клеток и эозинофилов приводит к высвобождению медиаторов, которые индуцируют бронхоконстрикцию.

Известен ряд противогрибковых средств, включая триазолы (например, итраконазол), полиены (например, амфотерицин B) и эхинокандины. Противогрибковые средства обычно имеют низкую растворимость в воде и низкую биодоступность при пероральном введении, и получение фармацевтических композиций, которые можно вводить для обеспечения безопасных и терапевтических уровней противогрибковых средств, является сложной задачей. Противогрибковые средства обычно вводят в виде пероральных или внутривенных (в/в) композиций в качестве лечения грибковых инфекций, включая легочную инфекцию и ABPA. Однако такие композиции ограничены плохой биодоступностью при пероральном введении, неблагоприятными побочными эффектами и токсичностью, а также экстенсивными межлекарственными взаимодействиями. Альтернативные подходы, такие как доставка в дыхательные пути путем ингаляции, которые теоретически могут уменьшить системные побочные эффекты, также представляют проблемы. Примечательно то, что, как хорошо известно, средства с плохой водорастворимостью вызывают местную токсичность для легких (например, местное воспаление, гранулемы) при вдыхании. Традиционный подход к устранению местной токсичности плохо растворимых средств заключается в формулировании средства таким образом, чтобы повысить скорость его растворения, например, с использованием аморфных композиций.

Химическая структура итраконазола описана в патенте США №4916134. Итраконазол представляет собой триазольное противогрибковое средство, обеспечивающее терапевтический эффект (например, при лечении грибковых инфекций), и является активным ингредиентом в СПОРАНОКС® (итраконазол; Janssen Pharmaceuticals), который можно вводить перорально или внутривенно. Итраконазол можно синтезировать с использованием множества методов, хорошо известных в данной области. Хотя итраконазол не одобрен FDA для лечения ABPA у пациентов с астмой, он считается “стандартной терапией”. Споранокс в форме капсул для перорального применения имеет маркированное показание для лечения аспергиллеза, легочного и внелегочного, у пациентов, которые не переносят или невосприимчивы к терапии амфотерицином B. Однако пероральный итраконазол считается “стандартной терапией” для лечения ABPA. Хотя итраконазол является единственным противогрибковым средством с доказанной эффективностью на основании рандомизированных контролируемых исследований по лечению ABPA, пероральные дозы итраконазола имеют переменную абсорбцию и взаимодействие с пищей, а также показывают плохую взаимосвязь между уровнями в сыворотке и мокроте. Высокие концентрации итраконазола в плазме могут привести к значительным межлекарственным взаимодействиям (DDI) за счет ингибирования CYP3A4 в печени. Плохой фармакокинетический профиль и профиль побочных эффектов перорального итраконазола ограничивают его терапевтическую эффективность.

Существует необходимость в новых способах введения композиций противогрибковых средств, которые можно вводить для достижения значительно более высокого отношения легкие:плазма при введении путем пероральной ингаляции, по сравнению с пероральным введением в форме раствора для лечения грибковых инфекций, уменьшая, таким образом, системные эффекты.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способам лечения пациента путем введения сухих порошковых композиций, включающих гомогенные вдыхаемые сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и, необязательно, 3) один или несколько эксципиентов, где количество сухой порошковой композиции является достаточным для поддержания устойчивой концентрации. Одним преимуществом настоящего изобретения по сравнению с предшествующим уровнем техники являются способы, обеспечивающие возможность введения сухой порошковой композиции, в которых достигается высокая концентрация в легких при поддержании низкой концентрации в плазме, с уменьшением, таким образом, системных эффектов противогрибкового активного ингредиента. В одном конкретном аспекте противогрибковое средство в форме кристаллических частиц не является полиеновым противогрибковым средством. В другом конкретном аспекте изобретение относится к 1) триазольному противогрибковому средству в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатору и, необязательно, 3) одному или нескольким эксципиентам. В более конкретном аспекте триазольное противогрибковое средство представляет собой итраконазол.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для одновременного достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем 25 нг/мл.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения аспергиллеза, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для одновременного достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем 25 нг/мл.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для одновременного достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем 25 нг/мл.

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения или уменьшения частоты возникновения или тяжести обострения респираторного заболевания, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для одновременного достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем 25 нг/мл.

Концентрации в легких и плазме могут сохраняться в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов после введения однократной дозы противогрибкового средства.

Концентрации в легких и плазме могут быть устойчивыми концентрациями.

Противогрибковое средство можно вводить в форме сухого порошка или в жидкой лекарственной форме.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в однократной дозе или в начальной дозе, с введением затем одной или нескольких последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения аспергиллеза, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в однократной дозе или в начальной дозе, с введением затем одной или нескольких последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в однократной дозе или в начальной дозе, с введением затем одной или нескольких последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или уменьшения частоты возникновения или тяжести обострения респираторного заболевания, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в однократной дозе или в начальной дозе, с введением затем одной или нескольких последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

Пациент может иметь кистозный фиброз. Пациент может иметь астму.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции у пациента с пониженным иммунитетом, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем 25 нг/мл.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции у пациента с пониженным иммунитетом, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят в однократной дозе или в начальной дозе, с введением затем одной или нескольких последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, сначала одной или нескольких фунгицидных доз сухой порошковой композиции, которая содержит противогрибковые средства, до достижения устойчивого состояния, с последующим введением одной или нескольких фунгистатических доз для поддержания устойчивого состояния у пациента, нуждающегося в этом. Фунгистатическую дозу можно вводить реже, чем фунгицидную дозу. Фунгистатическая доза может быть меньше фунгицидной дозы. Каждая из доз независимо может независимо включать от номинальную дозу приблизительно 2 до приблизительно 35 мг противогрибкового активного ингредиента. Интервал между дозами может быть по меньшей мере приблизительно 1 дня. Интервал между дозами может быть по меньшей мере приблизительно 2 дней. Интервал между дозами может быть по меньшей мере приблизительно 3 дней. Количество вводимых в неделю доз может составлять приблизительно 3 доз.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества противогрибкового средства, где указанное противогрибковое средство вводят для достижения устойчивой концентрации противогрибкового средства в легких, и затем введение противогрибкового средства в одной или нескольких дозах, где каждая доза содержит количество противогрибкового средства, достаточное для достижения a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере приблизительно 500 нг/г или нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов и b) концентрации противогрибкового средства в плазме не больше чем приблизительно 25 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.

Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции итраконазолом, включающему введение итраконазола в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, где вводят одну или несколько фунгицидных доз итраконазола, с последующим введением одной или нескольких фунгистатических доз, и где фунгицидные и фунгистатические дозы не приводят к концентрации итраконазола в плазме выше чем 25 нг/мл.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции итраконазолом, включающему i) введение итраконазола в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, в количестве, достаточном для достижения фунгицидного уровня итраконазола в легких, ii) определение, находится или нет концентрация итраконазола в плазме на уровне 25 нг/мл или выше, и iii) если концентрация итраконазола в плазме находится на уровне 25 нг/мл или выше, уменьшение количества итраконазола, вводимого пациенту, до количества, достаточного для достижения фунгистатического уровня итраконазола в легких; при этом риск системных эффектов итраконазола снижается.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, одной или нескольких доз противогрибкового средства для достижения фунгицидного уровня противогрибкового средства в легких, с последующим введением одной или нескольких доз для поддержания фунгистатического уровня противогрибкового средства в легких. Дозу противогрибкового средства для достижения фунгицидного уровня противогрибкового средства в легких можно вводить реже, чем дозу(дозы) для поддержания фунгистатического уровня противогрибкового средства в легких. Доза для достижения фунгицидного уровня противогрибкового средства в легких может быть меньше, чем доза для поддержания фунгистатического уровня противогрибкового средства в легких.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, включающему введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, одной или нескольких нагрузочных доз противогрибкового средства для достижения минимальной фунгицидной концентрации (MFC90) в легких в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов, с последующим введением одной или нескольких поддерживающих доз для достижения минимальной ингибирующей концентрации (MIC90) в легких в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов. MFC90 может составлять по меньшей мере 2000 нг/г или нг/мл. MIC90 может составлять по меньшей мере 500 нг/г или нг/мл. Поддерживающую дозу можно вводить реже, чем фунгицидную дозу. Поддерживающая доза может быть меньше, чем нагрузочная доза.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1A и 1B представляют графики, показывающие смоделированную кинетику Композиции XIX, Композиции XII и Споранокса в виде экспозиции в плазме (Фиг. 1A) и экспозиции в легких (Фиг. 1B) с использованием модели, установленной на основании фармакокинетических (PK) данных животного и данных человека для Споранокса. В обоих смоделированных случаях 5 мг вводили путем ингаляции один раз в день (Композиции XIX и XII), тогда как 200 мг дозу перорального раствора Споранокса вводили два раза в день. Концентрацию итраконазола измеряли в течение семи дней введения препарата.

Фиг. 2A и 2B представляют графики, показывающие смоделированную кинетику Композиции XIX, Композиции XII и Споранокса в виде экспозиции в плазме (Фиг.2A) и экспозиции в легких (Фиг.2B) с использованием модели, установленной на основании PK данных животного и данных человека для Споранокса. В обоих случаях моделирования 20 мг вводили путем ингаляции один раз в день (Композиции XII и XIX), тогда как 200 мг дозу перорального раствора Споранокса вводили два раза в день. Концентрацию итраконазола измеряли в течение семи дней введения препарата.

Фиг. 3 представляет график, показывающий фармакокинетический профиль в плазме после однократной дозы Композиции XII в течение 96 часов у здоровых добровольцев. Детали исследования представлены в Примере 4.

Фиг. 4 представляет график, показывающий фармакокинетический профиль в плазме Композиции XII в течение 24 часов после однократной дозы или после 14 суточных доз у здоровых добровольцев. Детали исследования представлены в Примере 4.

Фиг. 5A и 5B представляют графики, показывающие обобщенные данные системной фармакокинетики после однократной введенной путем ингаляции или пероральной дозы у астматических пациентов. Фармакокинетические профили итраконазола в мокроте (Фиг.5A) и в плазме (Фиг. 5B) после однократных доз PUR1900 (π) или перорального Споранокса (ρ), которые вводили астматическим пациентам.

Подробное описание изобретения

Настоящее раскрытие относится к способам лечения пациента, имеющего респираторное заболевание, путем введения количества вдыхаемого сухого порошка, который содержит противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, достаточного для достижения устойчивой концентрации. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение номинальной дозы 5 мг или больше противогрибкового средства в форме кристаллических частиц в сухой порошковой композиции достигает фунгицидной концентрации вместо просто фунгистатической концентрации. Таким образом, настоящее раскрытие также относится к дозовому режиму, включающему начальное введение одной или нескольких доз, включающих фунгицидные дозы сухой порошковой композиции, которая содержит противогрибковые средства, такие как итраконазол, которое продолжают до достижения устойчивого состояния, с последующим фунгистатическим курсом (например, более низкие дозы или менее частое введение) для поддержания устойчивого состояния.

Сухие порошки можно вводить пациенту путем ингаляции, такой как пероральная ингаляция. Для пероральной ингаляции можно использовать ингалятор сухого порошка, такой как пассивный ингалятор сухого порошка. Сухие порошковые композиции можно использовать для лечения или профилактики грибковых инфекций у пациента, таких как инфекции aspergillus. Пациенты, которым может быть полезно введение сухих порошков, являются, например, такими, которые страдают кистозным фиброзом, астмой и/или которые имеют высокий риск развития грибковых инфекций из-за сильно пониженного иммунитета. Ингаляционная композиция противогрибкового средства (например, итраконазола) минимизирует многие из негативных последствий пероральных или внутривенных (в/в) композиций для лечения таких пациентов.

Неожиданно оказалось, что сухие порошковые композиции, которые содержат противогрибковые средства, такие как итраконазол, в аморфной форме имеют более короткое время нахождения в легких, пониженные отношения экспозиции в легких к экспозиции плазме и нежелательные токсические эффекты на ткань легких при вдыхании в терапевтических дозах. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что кристаллические формы (например, нанокристаллические формы) вещества имеют более низкую скорость растворения в легких, обеспечивая более продолжительную экспозицию в течение 24 часов после введения и сводя к минимуму системную экспозицию. Кроме того, наблюдаемая местная токсичность в легочной ткани при введении аморфного средства не связана с общим воздействием препарата на легочную ткань с точки зрения общей дозы или продолжительности воздействия. Итраконазол не обладает известной активностью в отношении клеток легких человека или животных, поэтому повышение локальной концентрации не имеет местной фармакологической активности, объясняющей местную токсичность. Напротив, токсичность аморфной формы, по-видимому, связана с повышенной растворимостью, вторичной по отношению к аморфной природе итраконазола, что приводит к перенасыщению лекарственным средством в интерстициальном пространстве и, как следствие, перекристаллизации в ткани, приводящей к местному гранулематозному воспалению. К удивлению, авторы изобретения обнаружили, что сухие порошки, которые содержат противогрибковые средства в форме кристаллических частиц, менее токсичны для ткани легких. Это было неожиданно, поскольку противогрибковые средства в виде кристаллических частиц имеют более низкую скорость растворения по сравнению с аморфными формами и остаются в легких дольше, чем соответствующая доза противогрибкового средства в аморфной форме. Кроме того, противогрибковые средства в виде кристаллических частиц также приводят к более высокой экспозиции в легких после однократной дозы и в течение 28 дней, по сравнению с соответствующей дозой противогрибкового средства в аморфной форме.

Кристалличность противогрибкового средства, а также размер противогрибковых кристаллических частиц, по-видимому, важны для эффективной терапии и для снижения токсичности в легких. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что более мелкие кристаллические частицы противогрибкового средства (например, нанокристаллическое или микрокристаллическое противогрибковое средство) будут растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей быстрее, чем более крупные кристаллические частицы - отчасти из-за большей общей площади поверхности. Также считается, что кристаллическое противогрибковое средство будет медленнее растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей, чем аморфное противогрибковое средство. Соответственно, описанные в настоящей заявке сухие порошки могут быть сформулированы с использованием противогрибковых средств в форме кристаллических частиц, которые обеспечивают желаемую степень кристалличности и размера частиц, и могут быть адаптированы для достижения желаемых фармакокинетических свойств, избегая при этом неприемлемой токсичности в легких.

Вдыхаемые сухие порошки включают гомогенные вдыхаемые сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и, необязательно, 3) один или несколько эксципиентов. Соответственно, сухие порошки характеризуются вдыхаемыми сухими частицами, которые содержат стабилизатор, необязательно один или несколько эксципиентов и субчастицу (частицу, которая меньше чем вдыхаемая сухая частица), которая включает кристаллическое противогрибковое средство. Такие вдыхаемые сухие частицы можно получить с использованием любого подходящего способа, такого как получение исходного материала, в котором противогрибковое средство в форме кристаллических частиц суспендировано в водном растворе эксципиентов, и распылительная сушка исходного материала.

Определения

В контексте настоящей заявки термин “приблизительно” относится к соответствующему диапазону плюс или минус 5% от указанного значения, например, “приблизительно 20 мг” будет “20 мг плюс или минус 1 мг”.

В контексте настоящей заявки термины “введение” или “осуществление введения” вдыхаемых сухих частиц относится к введению вдыхаемых сухих частиц в дыхательные пути субъекта.

В контексте настоящей заявки термин “аморфный” указывает на отсутствие существенной кристалличности при анализе методом порошковой рентгеновской дифракции (XRD).

В контексте настоящей заявки термин “фунгицидная доза” относится к количеству противогрибкового средства, которое необходимо, чтобы убить грибок (например, MFC50, MFC90). Фунгицидная доза будет варьироваться в зависимости от конкретного типа грибковой инфекции, и дополнительное варьирование будет зависеть от различных факторов, которые может определить опытный врач.

В контексте настоящей заявки термин “фунгистатическая доза” относится к количеству противогрибкового средства, которое необходимо для ингибирования роста грибка (например, MIC50, MIC90). Фунгистатическая доза будет варьироваться в зависимости от конкретного типа грибковой инфекции, и дополнительное варьирование будет зависеть от различных факторов, которые может определить опытный врач.

Термин “выделяемая из капсулы масса порошка” или “CEPM” в контексте настоящей заявки относится к количеству сухой порошковой композиции, выделяемому из капсулы или однодозового контейнера при вдыхании. CEPM измеряют гравиметрически, обычно путем взвешивания капсулы до и после вдыхания для определения извлеченной массы порошковой композиции. CEPM можно выразить либо как извлеченную массу порошка в миллиграммах, либо как процент от начальной массы порошка, заполненной в капсулу, до вдыхания.

Термин “в форме кристаллических частиц” в контексте настоящей заявки относится к противогрибковому средству (включая его фармацевтически приемлемые формы, в том числе соли, гидраты, энантиомеры и т.п.), которое находится в форме частицы (т.е. субчастицы, которая меньше, чем вдыхаемые сухие частицы, которые составляют сухие порошки, раскрытые в настоящей заявке) и в котором противогрибковое средство является по меньшей мере на приблизительно 50% кристаллическим. Процент кристалличности противогрибкового средства относится к процентому содержанию соединения, которое находится в кристаллической форме, относительно общего количества соединения, присутствующего в субчастице. Если желательно, противогрибковое средство может быть по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или на приблизительно 100% кристаллическим. Противогрибковое средство в форме кристаллических частиц находится в форме частицы, которая имеет объемный медианный диаметр (Dv50) от приблизительно 50 нанометров (нм) до приблизительно 5000 нм, предпочтительно от 80 нм до 1750 нм Dv50, или предпочтительно от 50 нм до 800 нм Dv50.

Термин “диспергируемый” является термином, известным из уровня техники, который описывает характеристику сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, которые должны рассеиваться во вдыхаемом аэрозоле. Дисперсность сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц выражается, в одном аспекте, как частное от объемного медианного геометрического диаметра (VMGD), измеренного при давлении рассеивания (т.е. регулируемом) 1 бар, деленного на VMGD, измеренный при давлении рассеивания (т.е. регулятор) 4 бар, или VMGD при 0,5 бар, деленного на VMGD при 4 бар, как измерено методом лазерной дифракции, например, с использованием HELOS/RODOS. Эти коэффициенты указаны как “коэффициент дисперсности 1 бар/4 бара” и “коэффициент дисперсности 0,5 бар/4 бара”, соответственно, и диспергируемость коррелирует с низким коэффициентом. Например, коэффициент дисперсности 1 бар/4 бара относится к VMGD сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, выходящих из отверстия диспергатора сухого порошка RODOS (или при использовании аналогичной процедуры) при давлении приблизительно 1 бар, измеренному с использованием HELOS или другой лазерной дифракционной системы, деленному на VMGD того же сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, измеренный при 4 бар с использованием HELOS/RODOS. Таким образом, высокодиспергируемый сухой порошок или вдыхаемые сухие частицы будут иметь коэффициент дисперсности 1 бар/4 бара или коэффициент дисперсности 0,5 бар/4 бара, который близок к 1,0. Высокодисперсные порошки имеют низкую тенденцию к агломерации, агрегированию или слипанию и/или, если они являются агломерированными, агрегированными или слипшимися, легко диспергируются или деагломерируются, когда они выходят из ингалятора и вдыхаются субъектом. В другом аспекте диспергируемость оценивают путем измерения размера частиц, выделяемых из ингалятора, в зависимости от скорости потока. По мере того как скорость потока через ингалятор уменьшается, количество энергии в воздушном потоке, доступное для передачи порошку для его диспергирования, уменьшается. Хорошо диспергируемый порошок будет иметь распределение по размерам, например, аэродинамически характеризуемое его массовым медианным аэродинамическим диаметром (MMAD) или геометрически характеризуемое его VMGD значением, которое существенно не увеличивается в диапазоне скоростей потока, типичных для вдыхания человеком, например, от приблизительно 15 до приблизительно 60 литров в минуту (л/мин), от приблизительно 20 до приблизительно 60 л/мин или от приблизительно 30 л/мин до приблизительно 60 л/мин. Высокодиспергируемый порошок также будет иметь массу или дозу выпускаемого порошка, или массу или дозу выделяемую из капсулы, составляющую приблизительно 80% или больше даже при более низких скоростях потока при вдыхании. VMGD также может называться объемным медианным диаметром (VMD), x50 или Dv50.

Термин “сухие частицы” в контексте настоящей заявки относится к вдыхаемым частицам, которые могут содержать в общем до приблизительно 15% воды и/или другого растворителя. Предпочтительно, сухие частицы содержат общее количество воды и/или другого растворителя до приблизительно 10%, до приблизительно 5%, до приблизительно 1% или от 0,01% до 1%, в расчете на массу сухих частиц, или могут по существу не содержать воды и/или другого растворителя.

Термин “сухой порошок” в контексте настоящей заявки относится к композициям, которые включают вдыхаемые сухие частицы. Сухой порошок может содержать общее количество воды и/или другого растворителя до приблизительно 15%. Предпочтительно сухой порошок содержит общее количество воды и/или другого растворителя до приблизительно 10%, до приблизительно 5%, до приблизительно 1% или от 0,01% до 1%, в расчете на массу сухих частиц, или может по существу не содержать воды и/или другого растворителя. В одном аспекте сухой порошок представляет собой вдыхаемый сухой порошок.

Термин “эффективное количество” в контексте настоящей заявки относится к количеству средства, необходимому для достижения желаемого эффекта; такого как лечение грибковой инфекции, например инфекции aspergillus, в респираторном тракте пациента, например, пациента с кистозным фиброзом (CF), пациента с астмой и пациента с пониженным иммунитетом; лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA); и лечение или уменьшение частоты возникновения или тяжести обострения респираторного заболевания. Фактическое эффективное количество для конкретного применения может варьироваться в зависимости от конкретного сухого порошка или пригодной для вдыхания сухой частицы, способа введения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья субъекта и тяжести симптомов или состояния, которое лечат. Подходящие количества сухих порошков и сухих частиц для введения и схемы дозирования для конкретного пациента может определить врач с обычной квалификацией на основании этих и других соображений.

В контексте настоящей заявки термин “выделяемая доза” или “ED” относится к индикации доставки лекарственного препарата из подходящего ингаляционного устройства после события срабатывания или распыления. Более конкретно, для сухих порошковых композиций ED представляет собой процент порошка, который выделяется из однодозовой упаковки и выходит из мундштука ингаляторного устройства. ED определяется как отношение лекарственного средства или порошка, доставляемого ингалятором, к номинальной дозе (т.е. масса лекарственного средства или порошка на единицу дозы, помещенная в подходящее ингаляционное устройство перед срабатыванием). ED представляет собой экспериментально измеряемый параметр и может быть определена с использованием метода, описанного в USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13^th Revision, 222-225, 2007. В этом методе используется устройство in vitro, настроенное для имитации дозирования пациенту. Ее также можно рассчитать по результатам, полученным в экспериментах с импактором нового поколения (NGI), путем суммирования всего проанализированного лекарственного средства или порошка из адаптера мундштука, индукционного порта NGI и всех этапов внутри NGI. Результаты, полученные путем тестирования ED в соответствии с USP 601, и результаты, полученные при помощи NGI, обычно хорошо согласуются.

Термин “отношение легкие к плазме” или “соотношение легкие:плазма” относится к отношению концентрации противогрибкового средства в легких к концентрации противогрибкового средства в плазме либо в конкретной временной точке, либо в течение определенного периода времени. Например, соотношение легкие:плазма можно рассчитать на основании одновременных измерений при максимальной концентрации (т.е. “C_max”) противогрибкового средства в легких или в сыворотке, или в любой момент времени. Соотношение легкие:плазма также можно рассчитать для общей экспозиции в течение определенного периода времени (т.е. “площадь под кривой” или “AUC”), например в течение 24-часового периода. Концентрации противогрибкового средства в легких можно определить путем измерения уровней в мокроте, путем легочного лаважа, путем биопсии или каким-либо другим способом. Соотношение легкие:плазма можно рассчитать на основании одновременных измерений в любой точке цикла введения средства и можно рассчитать на основании одновременных измерений до или при устойчивом состоянии.

Термин “номинальная доза” в контексте настоящей заявки относится к индивидуальной дозе больше чем или равной 1 мг противогрибкового средства. Номинальная доза представляет собой общую дозу противогрибкового средства в одной капсуле, блистере или ампуле.

Термины “FPF (<X)”, “FPF (<X микрон)” и “фракция мелких частиц меньше чем X микрон” в контексте настоящей заявки, где X равен, например, 3,4 микрон, 4,4 микрон, 5,0 микрон или 5,6 микрон, относятся к фракции образца сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр меньше чем X микрон. Например, FPF (<X) можно определить путем деления массы вдыхаемых сухих частиц, осажденных на стадии два и на конечном собирающем фильтре двухстадийного разрушенного каскадного импактора Андерсена (ACI), на массу вдыхаемых сухих частиц, отвешенных в капсулу для доставки в устройство. Этот параметр также может быть указан как “FPF_TD(<X) ”, где TD означает общую дозу. Подобное измерение можно осуществить с использованием восьмистадийного ACI. В восьмистадийном ACI отсечки отличаются при стандартной скорости потока 60 л/мин, но FPF_TD(<X) можно эксраполировать из полного набора данных восьми стадий. Восьмистадийный ACI результат также можно рассчитать методом USP с использованием дозы, собранной в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения FPF. Подобным образом, можно использовать семистадийный импактор следующего поколения (NGI).

Термины “FPD (<X)”, ‘FPD <X микрон”, FPD(<X микрон)” и “доза мелких частиц меньше чем X микрон” в контексте настоящей заявки, где X равен, например, 3,4 микрон, 4,4 микрон, 5,0 микрон или 5,6 микрон, относятся к массе терапевтического средства, доставляемой вдыхаемыми сухими частицами, которые имеют аэродинамический диаметр меньше чем X микрон. FPD <X микрон можно определить путем использования восьмистадийного каскадного импактора Андерсена (ACI) или импактора следующего поколения (NGI) при стандартной скорости потока 60 л/мин и суммирования массы, осажденной на конечном собирающем фильтре, и либо непосредственного расчета, либо экстраполирования FPD значения.

Термин "вдыхаемые" в контексте настоящей заявки относится к сухим частицам или сухим порошкам, которые являются подходящими для доставки в дыхательные пути (например, пульмональной доставки) субъекта путем ингаляции. Вдыхаемые сухие порошки или сухие частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) меньше чем приблизительно 10 микрон, предпочтительно приблизительно 5 микрон или меньше.

В контексте настоящей заявки термин “дыхательные пути” включает верхние дыхательные пути (например, носовые проходы, полость носа, горло, глотку и гортань), дыхательные пути (например, трахею, бронхи и бронхиолы) и легкие (например, респираторные бронхиолы, альвеолярные протоки, альвеолярные мешочки и альвеолы).

В контексте настоящей заявки термин “нижние дыхательные пути” включает дыхательные пути и легкие.

Термин “мелкие”, используемый для описания подходящих для вдыхания сухих частиц, относится к частицам, которые имеют объемный медианный геометрический диаметр (VMGD) приблизительно 10 микрон или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микрон или меньше, или меньше чем 5 микрон.

В контексте настоящей заявки термин “стабилизатор” относится к соединению, которое улучшает физическую стабильность противогрибковых средств в форме кристаллических частиц при суспендировании в жидкости, в которой противогрибковое средство плохо растворимо (например, снижает агрегацию, агломерацию, Оствальдовское созревание и/или флокуляцию частиц). Подходящими стабилизаторами являются поверхностно-активные вещества и амфифильные материалы, и они включают полисорбаты (PS; сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот), такие как PS20, PS40, PS60 и PS80; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота и стеариновая кислота; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как Span20, Span40, Span60, Span80 и Span 85; фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (POPC) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC); фосфатидилглицерины (PG), такие как дифосфатидилглицерин (DPPG), DSPG, DPPG, POPG и т.д.; 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE); жирные спирты; бензиловый спирт, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; гликохолат; сурфактин; полоксомеры; поливинилпирролидон (PVP); PEG/PPG блок-сополимеры (плюроники/полоксамеры); полиоксиэтиенхлорэстериловые эфиры; POE алкиловые эфиры; тилоксапол; лецитин; и т.п. Предпочтительными стабилизаторами являются полисорбаты и жирные кислоты. Особенно предпочтительным стабилизатором является PS80. Другим предпочтительным стабилизатором является олеиновая кислота.

Термин “гомогенные сухие частицы” в контексте настоящей заявки относится к частицам, содержащим кристаллическое лекарственное средство (например, нанокристаллическое лекарственное средство), предварительно переработанное в виде стабилизированной поверхностно-активным веществом суспензии. Гомогенные сухие частицы затем получают распылительной сушкой стабилизированной поверхностно-активным веществом суспензии с (необязательными) эксципиентами, получая сухие частицы, которые композиционно гомогенны или, более конкретно, идентичны по их композиции покрытым поверхностно-активным веществом кристаллическим частицам лекарственного средства и, необязательно, одного или нескольких эксципиентов.

Терапевтическое применение и способы

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения респираторных (например, легочных) заболеваний, таких как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и пациентов с сильно пониженным иммунитетом, при этом способ включает введение сухих порошков и/или вдыхаемых сухих частиц в респираторный тракт субъекта, нуждающегося в этом, осуществляя, таким образом, лечение респираторных (например, легочных) заболеваний, таких как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и пациентов с сильно пониженным иммунитетом. Это лечение особенно полезно при лечении аспергиллезных инфекций (например, Aspergillus fumigatus). Это лечение также полезно для лечения грибковых инфекций, чувствительных к итраконазолу. Другой аспект изобретения относится к лечению аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), например, у пациентов с легочными заболеваниями, такими как астма или кистозный фиброз. Изобретение также может обеспечить возможность лечения субъекта с резистентной грибковой инфекцией путем введения ингаляционной противогрибковой композиции.

Количество сухого порошка, вводимого пациенту, может быть достаточным для поддержания состояния устойчивой концентрации. В контексте настоящего описания концентрация устойчивого состояния (Css) относится к концентрации лекарственного средства, например, в легких или плазме, во время, когда достигнуто “устойчивое состояние”, и скорости введения лекарственного средства и элиминации лекарственного средства равны. Состояние устойчивой концентрации является значением, к которому приближаются как к пределу, которое теоретически достигается после последней из бесконечного числа равных доз, вводимых через равные интервалы. Максимальное значение в таких условиях (Css, max) определяется как Css, max=C0/(1-f), для лекарственного средства, элиминируемого посредством кинетики первого порядка из однокомпартментной системы. Отношение Css, max/C0 указывает на степень, в которой лекарственное средство накапливается в условиях определенного дозового режима, теоретически бесконечно продолжительного; соответствующее отношение 1/(1 - f) иногда называют коэффициентом накопления, R. Css также является пределом, достигаемым теоретически в “конце” инфузии бесконечной продолжительности при постоянной скорости.

В некоторых аспектах можно вводить номинальные дозы приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 35 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 50 мг. Дозу и режим дозирования можно выбрать для достижения определенного соотношения легкие:плазма или для достижения определенных состояний устойчивой концентрации в легких и в плазме.

Соотношение легкие:плазма может составлять по меньшей мере приблизительно 100:1, по меньшей мере приблизительно 200:1, по меньшей мере приблизительно 300:1, по меньшей мере приблизительно 400:1, по меньшей мере приблизительно 500:1, по меньшей мере приблизительно 600:1, по меньшей мере приблизительно 700:1, по меньшей мере приблизительно 800:1, по меньшей мере приблизительно 1000:1, по меньшей мере приблизительно 1300:1, по меньшей мере приблизительно 1600:1, по меньшей мере приблизительно 1900:1, по меньшей мере приблизительно 2200:1, по меньшей мере приблизительно 2500:1, по меньшей мере приблизительно 2800:1, по меньшей мере приблизительно 3000:1, по меньшей мере приблизительно 3200:1, по меньшей мере приблизительно 3400:1, по меньшей мере приблизительно 3600:1, от 3000:1 до 4000:1, от 3500:1 до 4000:1 или от 3600:1 до 3700:1. Кроме того, соотношение легкие:плазма может составлять по меньшей мере приблизительно 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 15:1, по меньшей мере 20:1, по меньшей мере 25:1, по меньшей мере 50:1 или по меньшей мере 75:1. Соотношение легкие:плазма можно рассчитать на основании одновременных измерений при максимальной концентрации (т.е. “C_max”) противогрибкового средства в легких или в сыворотке или в любой момент времени. Соотношение легкие:плазма также можно рассчитать для общей экспозиции в течение определенного периода времени (т.е. “площадь под кривой” или “AUC”), например в течение 24-часового периода. Соотношение легкие:плазма можно рассчитать на основании одновременных измерений в любой точке цикла введения средства и можно рассчитать на основании одновременных измерений до или при устойчивом состоянии.

При устойчивом состоянии соотношение легкие:плазма может составлять по меньшей мере приблизительно 20:1, по меньшей мере приблизительно 25:1, по меньшей мере 50:1, по меньшей мере 75:1, по меньшей мере приблизительно 100:1, по меньшей мере приблизительно 200:1, по меньшей мере приблизительно 300:1, по меньшей мере приблизительно 400:1, по меньшей мере приблизительно 500:1, по меньшей мере приблизительно 600:1, по меньшей мере приблизительно 700:1, по меньшей мере приблизительно 800:1, по меньшей мере приблизительно 1000:1, по меньшей мере приблизительно 1300:1, по меньшей мере приблизительно 1600:1, по меньшей мере приблизительно 1900:1, по меньшей мере приблизительно 2200:1, по меньшей мере приблизительно 2500:1, по меньшей мере приблизительно 2800:1, по меньшей мере приблизительно 3000:1, по меньшей мере приблизительно 3200:1, по меньшей мере приблизительно 3400:1, по меньшей мере приблизительно 3600:1, от 3000:1 до 4000:1, от 3500:1 до 4000:1 или от 3600:1 до 3700:1.

Сухую порошковую композицию можно вводить для достижения определенной концентрации в плазме. Концентрация в плазме может быть меньше чем 40 нг/мл, меньше чем 35 нг/мл, меньше чем 30 нг/мл, меньше чем 25 нг/мл, меньше чем 20 нг/мл, меньше чем 15 нг/мл, меньше чем 12 нг/мл, меньше чем 10 нг/мл, меньше чем 8 нг/мл, меньше чем 6 нг/мл, меньше чем 4 нг/мл, меньше чем 2 нг/мл, меньше чем 1,5 нг/мл, меньше чем 1,0 нг/мл, меньше чем 0,5 нг/мл, меньше чем 0,3 нг/мл или меньше чем 0,2 нг/мл.

Сухую порошковую композицию можно вводить для достижения состояния устойчивой концентрации в плазме. При устойчивом состоянии концентрация в плазме может быть меньше чем 25 нг/мл, меньше чем 20 нг/мл, меньше чем 15 нг/мл, меньше чем 12 нг/мл, меньше чем 10 нг/мл, меньше чем 8 нг/мл, меньше чем 6 нг/мл, меньше чем 4 нг/мл, меньше чем 2 нг/мл, меньше чем 1,5 нг/мл, меньше чем 1,0 нг/мл, меньше чем 0,5 нг/мл, меньше чем 0,3 нг/мл или меньше чем 0,2 нг/мл. Кроме того, устойчивая концентрация в плазме составляет меньше чем 40 нг/мл, меньше чем 35 нг/мл или меньше чем 30 нг/мл.

Сухую порошковую композицию можно вводить в одной или нескольких дозах для достижения концентрации в легких приблизительно 500 нг/мл, приблизительно 800 нг/мл, приблизительно 1200 нг/мл, приблизительно 1600 нг/мл, приблизительно 2000 нг/мл, приблизительно 3000 нг/мл, приблизительно 4000 нг/мл, приблизительно 5000 нг/мл, приблизительно 5000 нг/мл, приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно 7000 нг/мл, приблизительно 8000 нг/мл, between 2000 нг/мл to 8000 нг/мл или приблизительно 2000 нг/мл to 8100 нг/мл. Концентрацию в легких можно измерить при максимальной концентрации (т.е. “C_max”) противогрибкового средства в ткани легких или в любой момент времени. Концентрацию в легких можно измерить в любой точке цикла введения средства и можно рассчитать до или при устойчивом состоянии.

Сухую порошковую композицию можно вводить в одной или нескольких дозах для достижения устойчивой концентрации в легких приблизительно 500 нг/мл, приблизительно 800 нг/мл, приблизительно 1200 нг/мл, приблизительно 1600 нг/мл, приблизительно 2000 нг/мл, приблизительно 3000 нг/мл, приблизительно 4000 нг/мл, приблизительно 5000 нг/мл, приблизительно 5000 нг/мл, приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно 7000 нг/мл, приблизительно 8000 нг/мл, от 2000 нг/мл до 8000 нг/мл или от приблизительно 2000 нг/мл до 8100 нг/мл.

Сухую порошковую композицию можно вводить один раз в день, два раза в день, один раз в два дня или один раз в три дня примерно в течение 7 дней, 14 дней, 21 дней, 28 дней, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 1 года или в течение длительного времени. В некоторых вариантах осуществления сухую порошковую композицию вводят один раз в день до достижения устойчивого состояния, а затем менее часто вплоть до шести месяцев. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько фунгицидных доз вводят ежедневно до достижения устойчивого состояния, с последующей одной или несколькими фунгистатическими дозами (например, более низкие дозы, реже вводимые дозы) в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления, одну или несколько доз, необходимых для достижения фунгицидной концентрации противогрибкового средства в легких, вводят ежедневно до достижения устойчивого состояния, с последующей одной или несколькими дозами (например, более низкие дозы, реже вводимые дозы), необходимыми для достижения фунгистатической концентрации противогрибкового средства в легких в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев.

В другом аспекте изобретения фунгицидную дозу сухих порошков и/или вдыхаемых сухих частиц можно вводить в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, с последующей одной или несколькими фунгистатическими дозами сухих порошков и/или вдыхаемых сухих частиц, осуществляя, таким образом, лечение респираторных (например, легочных) заболеваний, таких как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и пациентов с сильно пониженным иммунитетом. Фунгистатическая доза, необходимая для достижения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) (например, MIC50, MIC90), будет варьироваться в зависимости от конкретного грибка, вызывающего инфекцию, но может составлять от 0,008-4 мкг/мл, от 0,008-0,03 мкг/мл, от 0,008-0,06 мкг/мл, от 0,03->4 мкг/мл, от 0,015-0,5 мкг/мл, от 0,004-0,03 мкг/мл, от 0,5-1 мкг/мл, от 0,5 мкг/мл->64 мкг/мл, от 0,5-2 мкг/мл или от 0,03 мг/л до 32 мг/л. Фунгицидная доза, необходимая для достижения минимальной фунгицидной концентрации (MFC) (например, MFC50, MFC90), будет варьироваться в зависимости от конкретного грибка, вызывающего инфекцию, но может составлять от 0,05 мг/л до больше чем 16 мг/л. Различные способы и анализы для определения концентраций в легких и в плазме известны из уровня техники, и их можно использовать для измерения концентрации в легких и плазме при и после введения противогрибковых сухих порошков. Например, биоанализы или высокоэффективную ВЭЖХ можно использовать для измерения количества противогрибкового активного средства в легких (например, с использованием индуцированного выделения мокроты, бронхиального лаважа, спонтанного выделения мокроты) после приема пациентом лекарственного средства в течение по меньшей мере приблизительно 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 дня или по меньшей мере 28 дней.

В других аспектах изобретение представляет способ лечения, уменьшения случаев или тяжести или предотвращения обострений, вызываемых грибковой инфекцией в респираторном тракте, такой как инфекция aspergillus. В другом аспекте изобретение представляет способ лечения, уменьшения случаев или тяжести или предотвращения обострений, вызываемых грибковой инфекцией в респираторном тракте, такой как инфекция aspergillus. В другом аспекте изобретение представляет способ лечения, уменьшения случаев или тяжести или предотвращения обострений, вызываемых аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), например, у пациентов с легочным заболеванием, таким как астма или кистозный фиброз. Еще в одном аспекте изобретение представляет способ профилактики или лечения инвазивных грибковых инфекций в популяции пациентов с пониженным иммунитетом.

В других аспектах изобретение представляет способ облегчения симптомов респираторного заболевания и/или хронического легочного заболевания, такого как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и у пациентов с сильно пониженным иммунитетом. В другом аспекте изобретение представляет способ облегчения симптомов аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA) в этих популяциях пациентов. Еще в одном аспекте изобретение представляет способ уменьшения воспаления, при котором можно обойтись без применения стероидов, или при котором уменьшается необходимость в лечении стероидами.

В других аспектах изобретение представляет способ улучшения функции легких у пациента с респираторным заболеванием и/или хроническим легочным заболеванием, таким как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и у пациентов с сильно пониженным иммунитетом. В другом аспекте изобретение представляет способ улучшения функции легких у пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA).

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы можно вводить в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, с использованием любого подходящего способа, такого как методы инстилляции, и/или устройства для ингаляции, такого как ингалятор сухого порошка (DPI) или дозирующий ингалятор (MDI). Доступны различные DPI, такие как ингаляторы, раскрытые в патентах США №№4995385 и 4069819, Spinhaler^® (Fisons, Loughborough, U.K.), Rotahalers^®, Diskhaler^® и Diskus^® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina), FlowCaps^® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalators^® (Boehringer-Ingelheim, Germany), Aerolizer^® (Novartis, Switzerland), высокорезистивный, сверхвысокорезистивный и низкорезистивный RS01 (Plastiape, Italy), и другие, известные специалистам в данной области.

Полный обзор следующих конфигураций ингаляторов сухого порошка (DPI) можно найти в следующих научных журнальных статьях, включенных посредством ссылки: 1) однодозовый DPI капсульного типа, 2) многодозовый DPI блистерного типа и 3) многодозовый DPI резурвуарного типа. N. Islam, E. Gladki, “Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability and innovation”, International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008):1-11. H. Chystyn, “Diskus Review”, International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller, “In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices”, International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997):19-29. Некоторые репрезентативные DPI устройства капсульного типа представляют собой RS-01 (Plastiape, Italy), Turbospin^® (PH&T, Italy), Brezhaler^® (Novartis, Switzerland), Aerolizer (Novartis, Switzerland), Podhaler^® (Novartis, Switzerland), HandiHaler^® (Boehringer Ingelheim, Germany), AIR^® (Civitas, Maccaachusetts), Dose One^® (Доза One, Maine) и Eclipse^® (Rhone Poulenc Rorer). Некоторые репрезентативные однодозовые DPI представляют собой Conix^® (3M, Minnesota), Cricket^® (Mannkind, California), Dreamboat^® (Mannkind, California), Occoris^® (Team Consulting, Cambridge, UK), Solis^® (Sandoz), Trivair^® (Trimel Biopharma, Canada), Twincaps^® (Hovione, Loures, Portugal). Некоторые репрезентативные DPI устройства блистерного типа представляют собой Diskus^® (GlaxoSmithKline (GSK), UK), Diskhaler^® (GSK), Taper Dry^® (3M, Minnesota), Gemini^® (GSK), Twincer^® (University of Groningen, Netherlands), Aspirair^® (Vectura, UK), Acu-Breathe^® (Respirics, Minnesota, USA), Exubra^® (Novartis, Switzerland), Gyrohaler^® (Vectura, UK), Omnihaler^® (Vectura, UK), Microdose^® (Microdose Therapeutix, USA), Multihaler^® (Cipla, India) Prohaler^® (Aptar), Technohaler^® (Vectura, UK) и Xcelovair^® (Mylan, Pennsylvania). Некоторые репрезентативные DPI устройства резервуарного типа представляют собой Clickhaler^® (Vectura), Next DPI^® (Chiesi), Easyhaler^® (Orion), Novolizer^® (Meda), Pulmojet^® (sanofi-aventis), Pulvinal^® (Chiesi), Skyehaler^® (Skyepharma), Duohaler^® (Vectura), Taifun^® (Akela), Flexhaler^® (AstraZeneca, Sweden), Turbuhaler^® (AstraZeneca, Sweden) и Twisthaler^® (Merck) и другие, известные специалистам в данной области.

Как правило, устройства для ингаляций (например, DPI) способны доставлять максимальное количество сухого порошка или сухих частиц за одно вдыхание, что связано с емкостью блистеров, капсул (например, объем 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной вместимостью 1,37мл, 950мкл, 770мкл, 680мкл, 480мкл, 360мкл, 270мкл и 200мкл) или других средств, которые содержат сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы в ингаляторе. Предпочтительно, блистер имеет объем приблизительно 360 микролитров или меньше, приблизительно 270 микролитров или меньше или, более предпочтительно, приблизительно 200 микролитров или меньше, приблизительно 150 микролитров или меньше или приблизительно 100 микролитров или меньше. Предпочтительно, капсула представляет собой капсулу 2 размера или капсулу 4 размера. Более предпочтительно, капсула представляет собой капсулу 3 размера. Соответственно, для доставки желаемой дозы или эффективного количества может потребоваться две или более ингаляций. Предпочтительно, каждая доза, которую вводят субъекту, нуждающемуся в этом, содержит эффективное количество вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка и вводится с использованием не больше чем приблизительно 4 вдыханий. Например, каждую дозу сухого порошка или вдыхаемых сухих частиц можно вводить в виде одного введения или 2, 3 или 4 введений. Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно вводят в одну активируемую дыханием стадию с использованием пассивного DPI. Когда используют устройство такого типа, энергия вдоха субъекта диспергирует вдыхаемые сухие частицы, а также притягивает их в дыхательные пути.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы, подходящие для использования в способах по настоящему изобретению, могут проходить через верхние дыхательные пути (т.е. ротоглотку и гортань), нижние дыхательные пути, которые включают трахею, с последующими бифуркациями в бронхи и бронхиолы, и через концевые бронхиолы, которые, в свою очередь, разделяются на респираторные бронхиолы, ведущие к конечной респираторной зоне, альвеолам или глубоким слоям легких. В одном варианте осуществления изобретения большая часть массы вдыхаемых сухих частиц откладывается в глубоких слоях легких. В другом варианте осуществления изобретения доставка осуществляется главным образом в центральные дыхательные пути. В другом варианте осуществления доставка осуществляется в верхние дыхательные пути. В предпочтительном варианте осуществления большая часть вдыхаемых сухих частиц осаждается в проводящих дыхательных путях.

При желании или по показаниям, описанные сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы можно вводить с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Другие терапевтические средства можно вводить любым подходящим путем, например перорально, парентерально (например, внутривенная, внутриартериальная, внутримышечная или подкожная инъекция), местно, путем ингаляции (например, интрабронхиальная, интраназальная или пероральная ингаляция, капли для интраназального введения), ректально, вагинально и т.п. Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки можно вводить до, по существу одновременно или после введения другого терапевтического средства. Предпочтительно, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы и другое терапевтическое средство вводят так, чтобы обеспечить существенное перекрытие их фармакологической активности.

Сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, описанные в настоящей заявке, предназначены для вдыхания как таковые, и настоящее изобретение исключает использование сухой порошковой композиции для получения экстемпоральной дисперсии. Экстемпоральная дисперсия известна специалистам в данной области как препарат, приготовленный непосредственно перед применением, что означает непосредственно перед введением лекарственного средства пациенту. В контексте настоящей заявки термин “экстеспоральная дисперсия” относится ко всем случаям, когда раствор или суспензия не производятся непосредственно фармацевтической промышленностью и не поступают в продажу в готовой к использованию форме, а готовятся в момент после получения сухой твердой композиции, обычно в момент непосредственно перед введением пациенту.

Сухие порошки и сухие частицы

Сухие порошковые композиции могут включать вдыхаемые сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) один или несколько эксципиентов. Любые желательные противогрибковые средства могут быть включены в композиции, описанные в настоящей заявке. Хорошо известны многие противогрибковые средства, например полиеновые противогрибковые средства, такие как амфотерицин B; триазольные противогрибковые средства, такие как итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол и позаконазол; эхинокандиновые противогрибковые средства, такие как каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Другие триазольные противогрибковые средства включают клотримазол, исавуконазол и миконазол. Включен новый химический класс ингибиторов тритерпеноидной глюкансинтазы, например, SCY-078. Также включены оротомидные противогрибковые средства, такие как F901318, который ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу. Другие противогрибковые средства включают следующие: акозиборол, аморолфин, аморолфин гидрохлорид, аразертаконазол нитрат, бифоназол, бутенафин гидрохлорид, бутоконазол нитрат, карвакрол, хлорамин-T, циклопирокс, циклопирокс оламин, кроконазол гидрохлорид, эберконазол, эконазол гидрохлорид, эконазол, эконазол нитрат, фенаримол, фентиконазол нитрат, флуцитозин, флутримазол, формальдегид, фосравуконазол, гризеофульвин, изавуконазоний сульфат, изоконазол нитрат, ланоконазол, лиранафтат, луликоназол, миконазол нитрат, нафтитин, натамицинцин, никкомицин Z, новексатин, нистатин, отезеконазол, оксиконазол нитрат, пирокстон оламин, квилсеконазол, резафунгин ацетат, SCY-078 цитрат, сульфид селена, сертаконазол нитрат, сульконазол нитрат, тауролидин, таваборол, тербинафин, тербинафин гидрохлорид, терконазол, тиабендазол, тиоконазол, толнафтат, ундециленовая кислота и цинк пиритион.

Кристалличность противогрибкового средства, а также размер противогрибковых субчастиц, по-видимому, важны для эффективной терапии и для снижения токсичности в легких. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что более мелкие субчастицы противогрибкового средства в кристаллической форме будут растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей быстрее, чем более крупные частицы - отчасти из-за большей площади поверхности. Также считается, что кристаллическое противогрибковое средство будет медленнее растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей, чем аморфное противогрибковое средство. Соответственно, сухие порошки, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы с использованием противогрибковых средств в форме кристаллических частиц, которые обеспечивают желаемую степень кристалличности и размер субчастиц, и могут быть адаптированы для достижения желаемых фармакокинетических свойств, избегая при этом неприемлемой токсичности в легких.

Вдыхаемые сухие частицы содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95% противогрибкового средства по массе (%масс.). Предпочтительно, чтобы вдыхаемая сухая частица содержала такое количество противогрибкового средства, чтобы терапевтически эффективную дозу можно было вводить и поддерживать без необходимости в ингаляции больших объемов сухого порошка больше чем три раза в день. Например, предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы содержали приблизительно 1%-95%, приблизительно 10%-75%, приблизительно 15%-75%, приблизительно 25%-75%, приблизительно 30%-70%, приблизительно 40%-60%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 80%, приблизительно 20%, приблизительно 50%, приблизительно 70% или приблизительно 80% противогрибкового средства по массе (% масс.). Вдыхаемые сухие частицы могут содержать приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95% противогрибкового средства по массе (% масс.). В конкретных вариантах осуществления содержание противогрибкового средства во вдыхаемых сухих частицах находится в пределах от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 55% до приблизительно 85%, от приблизительно 55% до приблизительно 75% или от приблизительно 65% до приблизительно 85%, по массе (% масс.). Количество противогрибкового средства, присутствующее во вдыхаемых сухих частицах, по массе, также указано как “нагрузка лекарственным средством”.

Противогрибковое средство присутствует во вдыхаемых сухих частицах в форме кристаллических частиц (например, нанокристаллических). Более конкретно, в форме субчастицы, которая имеет Dv50 от приблизительно 50 нм до приблизительно 5,000 нм, при этом противогрибковое средство предпочтительно является по меньшей мере на 50% кристаллическим. Например, для нагрузки любым желаемым лекарственным средством, размер субчастицы может быть приблизительно 100 нм, приблизительно 300 нм, приблизительно 1500 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 300 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 250 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 200 нм, от приблизительно 100 нм до приблизительно 150 нм, от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1500 нм, от приблизительно 1500 нм до приблизительно 1750 нм, от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1400 нм или от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1350 нм (Dv50). В конкретных вариантах осуществления субчастица имеет размер между приблизительно 50 нм и приблизительно 2500 нм, между приблизительно 50 нм и 1000 нм, между приблизительно 50 нм и 800 нм, между приблизительно 50 нм и 600 нм, между приблизительно 50 нм и 500 нм, между приблизительно 50 нм и 400 нм, между приблизительно 50 нм и 300 нм, между приблизительно 50 нм и 200 нм или между приблизительно 100 нм и 300 нм. Кроме того, для нагрузки любым желаемым лекарственным средством и размера субчастицы степень кристалличности противогрибкового средства может быть по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или приблизительно 100%. Предпочтительно, противогрибковое средство является примерно на 100% кристаллическим.

Противогрибковое средство в форме кристаллических частиц можно получить в субчастице любого желаемого размера с использованием подходящего способа, при необходимости включающего стабилизатор, такого как мокрое измельчение, измельчение на струйной мельнице или другой подходящий способ.

Вдыхаемые сухие частицы также включают стабилизатор. Стабилизатор помогает поддерживать желаемый размер противогрибкового средства в форме кристаллических частиц в процессе мокрого измельчения, распылительной сушки исходного материала и способствует смачиванию и диспергированию. Предпочтительно использовать столько стабилизатора, сколько необходимо для получения желаемого сухого порошка. Количество стабилизатора обычно связано с количеством противогрибкового средства, присутсвующего в сухой частице и может находиться в пределах от приблизительно 1:1 (противогрибковое средство:стабилизатор (масс.:масс.)) до приблизительно 50:1 (масс.:масс.), при этом предпочтительным является ≥ (больше чем или равно) 10:1. Например, соотношение противогрибковое средство:стабилизатор (масс.:масс.) в сухих частицах может быть ≥ (больше чем или равно) 10:1, приблизительно 10:1, приблизительно 20:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 10:1 до приблизительно 15:1 или от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1. В конкретных вариантах осуществления соотношение составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 7:1 до приблизительно 15:1 или от приблизительно 9:1 до приблизительно 11:1. Кроме того, количество стабилизатора, которое присутствует в сухих частицах, может быть в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 45% масс. (% масс.). В конкретных вариантах осуществления, диапазон составляет от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 4% до приблизительно 10% или от приблизительно 5% до приблизительно 8% масс. (% масс.). Как правило, предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы содержали меньше чем приблизительно 10% стабилизатора по массе (% масс.), например, 9% масс. или меньше, 8% масс. или меньше, 7% масс. или меньше, 5% масс. или меньше или приблизительно 1% масс. Альтернативно, вдыхаемые сухие частицы содержат приблизительно 5% масс., приблизительно 6% масс., приблизительно 7% масс., приблизительно 7,5% масс., приблизительно 8% масс. или приблизительно 10% стабилизатора. Особенно предпочтительным стабилизатором для использования в сухих порошках, описанных в настоящей заявке, является полисорбат 80. Другим предпочтительным стабилизатором является олеиновая кислота (или ее солевые формы). В отличие от предшествующего уровня техники, в котором используют поверхностно-активное вещество для предотвращения начала кристаллизации в полученном сухом порошке, поверхностно-активное вещество в настоящем изобретении добавляют для стабилизации коллоидной суспензии кристаллического лекарственного средства в антирастворителе.

Вдыхаемые сухие частицы также включают любое подходящее и желаемое количество одного или нескольких эксципиентов. Сухие частицы могут иметь общее содержание эксципиента от приблизительно 10% масс. до приблизительно 99% масс., более типично от приблизительно 25% масс. до приблизительно 85% масс. или от приблизительно 40% масс. до приблизительно 55% масс. Сухие частицы могут иметь общее содержание эксципиента приблизительно 1% масс., приблизительно 2% масс., приблизительно 4% масс., приблизительно 6% масс., приблизительно 8% масс. или меньше чем приблизительно 10% масс. В конкретных вариантах осуществления диапазон составляет от приблизительно 5% до приблизительно 50%, от приблизительно 15% до приблизительно 50%, от приблизительно 25% до приблизительно 50%, от приблизительно 5% до приблизительно 40%, от приблизительно 5% до приблизительно 30%, от приблизительно 5% до приблизительно 20% или приблизительно 5% до приблизительно 15%. В других вариантах осуществления, диапазон эксципиента составляет от приблизительно 1% до приблизительно 9%, от приблизительно 2% до приблизительно 9%, от приблизительно 3% до приблизительно 9%, от приблизительно 4% до приблизительно 9%, от приблизительно 5% до приблизительно 9%, от приблизительно 1% до приблизительно 8%, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, от приблизительно 3% до приблизительно 8%, от приблизительно 4% до приблизительно 8%, от приблизительно 5% до приблизительно 8%, от приблизительно 1% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 7%, от приблизительно 3% до приблизительно 7%, от приблизительно 4% до приблизительно 7%, от приблизительно 5% до приблизительно 7%, от приблизительно 1% до приблизительно 6%, от приблизительно 2% до приблизительно 6%, от приблизительно 3% до приблизительно 6% или от приблизительно 1% до приблизительно 5%.

Многие эксципиенты хорошо известны из уровня техники и могут быть включены в сухие порошки и сухие частицы, описанные в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые особенно предпочтительны для сухих порошков и сухих частиц, описанных в настоящей заявке, включают соли одновалентных и двухвалентных металлических катионов, углеводы, сахарные спирты и аминокислоты.

Подходящие соли одновалентных металлических катионов, включают, например, натриевые соли и калиевые соли. Подходящ натрия соли, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах по изобретеню, включают, например, хлорид натрия, цитрат натрия, сульфат натрия, лактат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, стеарат натрия, аскорбат натрия, бензоат натрия, бифосфат натрия, фосфат натрия, бисульфит натрия, борат натрия, глюконат натрия, метасиликат натрия и т.п.

Подходящие калиевые соли включают, например, хлорид калия, бромид калия, йодид калия, бикарбонат калия, нитрит калия, персульфат калия, сульфит калия, бисульфит калия, фосфат калия, ацетат калия, цитрат калия, глутамат калия, дикалий гуанилат, глюконат калия, малат калия, аскорбат калия, сорбат калия, сукцинат калия, тартрат калия-натрия и любую их комбинацию.

Подходящие соли двухвалентных металлических катионов включают соли магния и соли кальция. Подходящие соли магния включают, например, лактат магния, фторид магния, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, фосфат магния, сульфат магния, сульфит магния, карбонат магния, оксид магния, нитрат магния, борат магния, ацетат магния, цитрат магния, глюконат магния, малеат магния, сукцинат магния, малат магния, таурат магния, оротат магния, глицинат магния, нафтенат магния, ацетилацетонат магния, формиат магния, гидроксид магния, стеарат магния, гексафторсиликат магния, салицилат магния или любую их комбинацию.

Подходящие кальциевые соли включают, например, хлорид кальция, сульфат кальция, лактат кальция, цитрат кальция, карбонат кальция, ацетат кальция, фосфат кальция, альгинат кальция, стеарат кальция, сорбат кальция, глюконат кальция и т.п..

Предпочтительной натриевой солью является сульфат натрия. Предпочтительной натриевой солью является хлорид натрия. Предпочтительной натриевой солью является цитрат натрия. Предпочтительной магниевой солью является лактат магния.

Углеводные эксципиенты, полнезные в этом отношении, включают моно- и полисахариды. Репрезентативные моносахариды включают декстрозу (безводную и моногидрат; также называемую глюкозой и моногидратом глюкозы), галактозу, D-маннозу, сорбозу и т.п. Репрезентативные дисахариды включают лактозу, мальтозу, сахарозу, трегалозу и т.п. Репрезентативные трисахариды включают рафинозу и т.п. При желании можно использовать другие углеводные эксципиенты, включая декстран, мальтодекстрин и циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Репрезентативные сахарные спирты включают маннит, сорбит и т.п. Предпочтительным сахарным спиртом является маннит. Предпочтительными углеводами являются маннит, лактоза, мальтодекстрин и трегалоза.

Подходящие аминокислотные эксципиенты включают любые встречающиеся в природе аминокислоты, которые образуют порошок при использовании стандартных фармацевтических технологий обработки, и включают неполярные (гидрофобные) аминокислоты и полярные (незаряженные, положительно заряженные и отрицательно заряженные) аминокислоты, такие аминокислоты имеют фармацевтическое качество и в целом считаются безопасными (GRAS), как определено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Репрезентативные примеры неполярных аминокислот включают аланин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан и валин. Репрезентативные примеры полярных незаряженных аминокислот включают цистеин, глицин, глутамин, серин, треонин и тирозин. Репрезентативные примеры полярных положительно заряженных аминокислот включают аргинин, гистидин и лизин. Репрезентативные примеры отрицательно заряженных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Предпочтительной аминокислотой является лейцин.

В одном аспекте вдыхаемые сухие частицы включают лейцин в качестве одного или нескольких эксципиентов в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 9%, от приблизительно 2% до приблизительно 9%, от приблизительно 3% до приблизительно 9%, от приблизительно 4% до приблизительно 9%, от приблизительно 5% до приблизительно 9%, от приблизительно 1% до приблизительно 8%, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, от приблизительно 3% до приблизительно 8%, от приблизительно 4% до приблизительно 8%, от приблизительно 5% до приблизительно 8%, от приблизительно 1% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 7%, от приблизительно 3% до приблизительно 7%, от приблизительно 4% до приблизительно 7%, от приблизительно 5% до приблизительно 7%, от приблизительно 1% до приблизительно 6%, от приблизительно 2% до приблизительно 6%, от приблизительно 3% до приблизительно 6%, от приблизительно 1% до приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 9% или приблизительно 10%. В другом аспекте вдыхаемые сухие частицы включают лейцин в качестве одного или нескольких эксципиентов в количестве 10% или больше.

Сухие частицы, описанные в настоящей заявке, содержат 1) противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и, необязательно, 3) один или несколько эксципиентов. В некоторых аспектах сухие частицы содержат первый эксципиент, который представляет собой соль одновалентного или двухвалентного металлического катиона, и второй эксципиент, который представляет собой аминокислоту, углевод или сахарный спирт. Например, первый эксципиент может представлять собой натриевую соль или магниевую соль, а второй эксципиент может представлять собой аминокислоту (такую как лейцин). В более конкретных примерах первый эксципиент может представлять собой сульфат натрия, хлорид натрия или лактат магния, а второй эксципиент может представлять собой лейцин. Еще более конкретно, первый эксципиент может представлять собой сульфат натрия, а второй эксципиент может представлять собой лейцин. В другом примере первый эксципиент может представлять собой натриевую соль или магниевую соль, а второй эксципиент может представлять собой сахарный спирт (такой как маннит). В более конкретных примерах первый эксципиент может представлять собой сульфат натрия, хлорид натрия или лактат магния, а второй эксципиент может представлять собой маннит. В другом примере первый эксципиент может представлять собой натриевую соль или магниевую соль, а второй эксципиент может представлять собой углевод (так как мальтодекстрин). В других примерах сухие частицы включают противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, стабилизатор и один эксципиент, например натриевую соль, магниевую соль или аминокислоту (например, лейцин).

В одном аспекте сухие порошковые композиции включают вдыхаемые сухие частицы, включающие 1) противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) один или несколько эксципиентов, при условии, что противогрибковое средство не является полиеновым противогрибковым средством (например, амфотерицином B).

В одном предпочтительном аспекте сухие порошковые композиции включают вдыхаемые сухие частицы, включающие 1) триазольное противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) один или несколько эксципиентов.

В одном аспекте сухие порошковые композиции включают вдыхаемые сухие частицы, включающие: (i) от приблизительно 50% до приблизительно 80% триазольного противогрибкового средства в форме кристаллических частиц, от приблизительно 4% до приблизительно 40% стабилизатора и от приблизительно 1% до приблизительно 9% одного или нескольких эксципиентов; (ii) от приблизительно 45% до приблизительно 85% триазольного противогрибкового средства в форме кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 50% натриевой соли и от приблизительно 1% до 9% одной или нескольких аминокислот; (iii) от приблизительно 45% до приблизительно 85% триазольного противогрибкового средства в форме кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 50% сульфата натрия и от приблизительно 1% до 9% лейцина; (iv) от приблизительно 45% до приблизительно 85% триазольного противогрибкового средства в форме кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 50% натриевой соли и от приблизительно 1% до приблизительно 8% одной или нескольких аминокислот; или (v) от приблизительно 45% до приблизительно 85% триазольного противогрибкового средства в форме кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 50% сульфата натрия и от приблизительно 1% до приблизительно 8% лейцина; где все проценты являются массовыми процентами и все композиции в сумме дают 100% в пересчете на сухое вещество.

В особенно предпочтительном аспекте сухие порошковые композиции включают вдыхаемые сухие частицы, включающие 1) итраконазол в форме кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) один или несколько эксципиентов. В этом особенно предпочтительном аспекте сухая порошковая композиция не включают лактозу. Конкретные композиции этого особенно предпочтительного варианта осуществления представлены ниже. В Таблице 1 ниже эти примеры более конкретно описаны для итраконазола в форме кристаллических частиц при конкретных размерах кристаллических частиц итраконазола, также указанных как субчастицы итраконазола.

В одном аспекте сухая порошковая композиция включает 50% Итраконазола, 35% сульфата натрия, 10% лейцина и 5% полисорбата 80.

В одном аспекте сухая порошковая композиция включает 50% Итраконазола, 37% сульфата натрия, 8% лейцина и 5% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 60% Итраконазола, 26% сульфата натрия, 8% лейцина и 6% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 70% Итраконазола, 15% натрия, 8% лейцина и 7% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 75% Итраконазола, 9,5% сульфата натрия, 8% лейцина и 7,5% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 4% сульфата натрия, 8% лейцина и 8% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 10% сульфата натрия, 2% лейцина и 8% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 11% сульфата натрия, 1% лейцина и 8% полисорбата 80.

В одном аспекте сухая порошковая композиция включает 50% Итраконазола, 35% хлорида натрия, 10% лейцина и 5% полисорбата 80.

В одном аспекте сухая порошковая композиция включает 50% Итраконазола, 37% хлорида натрия, 8% лейцина и 5% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 60% Итраконазола, 26% хлорида натрия, 8% лейцина и 6% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 70% Итраконазола, 15% хлорида натрия, 8% лейцина и 7% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 75% Итраконазола, 9,5% хлорида натрия, 8% лейцина и 7,5% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 4% хлорида натрия, 8% лейцина и 8% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 10% хлорида натрия, 2% лейцина и 8% полисорбата 80.

В другом аспекте сухая порошковая композиция включает 80% Итраконазола, 11% хлорида натрия, 1% лейцина и 8% полисорбата 80.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно являются мелкими, с плотной массой и диспергируемыми. Для измерения объемного медианного геометрического диаметра (VMGD) можно использовать систему лазерной дифракции, например Spraytec систему (устройство для анализа размера частиц, Malvern Instruments) и HELOS/RODOS систему (датчик лазерной дифракции с блоком дозирования сухих веществ, Sympatec GmbH). Вдыхаемые сухие частицы имеют VMGD, измеренный методом лазерной дифракции при настройке давления рассеивания (также называемом давлением регулятора) 1,0 бар при максимальном давлении на выпускном отверстии, с использованием системы HELOS/RODOS, приблизительно 10 микрон или меньше, приблизительно 5 микрон или меньше, приблизительно 4 мкм или меньше, приблизительно 3 мкм или меньше, приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм, приблизительно 1 мкм до приблизительно 4 мкм, приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 3,5 мкм, приблизительно 2 мкм до приблизительно 5 мкм, приблизительно 2 мкм до приблизительно 4 мкм или приблизительно 2 мкм до приблизительно 3 мкм. Предпочтительно, VMGD составляет приблизительно 5 микрон или меньше или приблизительно 4 мкм или меньше. В одном аспекте сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют минимальный VMGD приблизительно 0,5 микрон или приблизительно 1,0 микрон.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют 1 бар/4 бар коэффициент дисперсности и/или 0,5 бар/4 бар коэффициент дисперсности меньше чем приблизительно 2,0 (например, от приблизительно 0,9 до меньше чем приблизительно 2), приблизительно 1,7 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,7) приблизительно 1,5 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,5), приблизительно 1,4 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,4) или приблизительно 1,3 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,3) и предпочтительно имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар приблизительно 1,5 или меньше (например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5) и/или приблизительно 1,4 или меньше (например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4).

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют плотность утряски по меньшей мере приблизительно 0,2 г/см³, по меньшей мере приблизительно 0,25 г/см³, плотность утряски по меньшей мере приблизительно 0,3 г/см³, по меньшей мере приблизительно 0,35 г/см³, плотность утряски по меньшей мере 0,4 г/см³. Например, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски больше чем 0,4 г/см³ (например, от больше чем 0,4 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), плотность утряски по меньшей мере приблизительно 0,45 г/см³ (например, от приблизительно 0,45 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,5 г/см³ (например, от приблизительно 0,5 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,55 г/см³ (например, от приблизительно 0,55 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,6 г/см³ (например, от приблизительно 0,6 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³) или по меньшей мере от приблизительно 0,6 г/см³ до приблизительно 1,0 г/см³. Альтернативно, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют плотность утряски от приблизительно 0,01 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,05 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,4 г/см³ или от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,4 г/см³. Альтернативно, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски от приблизительно 0,15 г/см³ до приблизительно 1,0 г/см³. Альтернативно, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски от приблизительно 0,2 г/см³ до приблизительно 0,8 г/см³.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют насыпную плотность по меньшей мере приблизительно 0,1 г/см³ или по меньшей мере приблизительно 0,8 г/см³. Например, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы имеют насыпную плотность от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,6 г/см³, от приблизительно 0,2 г/см³ до приблизительно 0,7 г/см³, от приблизительно 0,3 г/см³ до приблизительно 0,8 г/см³.

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, когда сухие порошки представляют собой вдыхаемые сухие порошки, предпочтительно имеют MMAD меньше чем 10 микрон, предпочтительно MMAD приблизительно 5 микрон или меньше или приблизительно 4 микрон или меньше. В одном аспекте вдыхаемые сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют минимальный MMAD приблизительно 0,5 микрон или приблизительно 1,0 микрон. В одном аспекте вдыхаемые сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют минимальный MMAD приблизительно 2,0 микрон, приблизительно 3,0 микрон или приблизительно 4,0 микрон.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют FPF меньше чем приблизительно 5,6 микрон (FPF<5,6 мкм) от общей дозы по меньшей мере приблизительно 35%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 60%, между приблизительно 45% и приблизительно 80% или между приблизительно 60% и приблизительно 80%.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют FPF меньше чем приблизительно 3,4 микрон (FPF<3,4 мкм) от общей дозы по меньшей мере приблизительно 20%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, между приблизительно 25% и приблизительно 60% или между приблизительно 40% и приблизительно 60%.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно имеют общее содержание воды и/или растворителя до приблизительно 15% масс., до приблизительно 10% масс., до приблизительно 5% масс., до приблизительно 1% или между приблизительно 0,01% и приблизительно 1%, или могут по существу не содержать воды или другого растворителя.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно можно вводить с низкой энергией вдоха. Для соотнесения диспергирования порошка при разных скоростях вдыхаемого потока, объемах и из ингаляторов с разным сопротивлением можно рассчитать энергию, необходимую для осуществления ингаляционного маневра. Энергия вдоха может быть рассчитана по уравнению E=R²Q²V, где E - энергия вдоха в Джоулях, R - сопротивление ингалятора в кПа^1/2/л/мин, Q - установившаяся скорость потока в л/мин и V - объем вдыхаемого воздуха в л.

Предполагается, что здоровое взрослое население сможет достичь энергии вдоха в диапазоне от 2,9 Дж для комфортных ингаляций до 22 Дж для максимальных ингаляций, с использованием значений пиковой скорости вдыхаемого потока (PIFR), измеренных Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993) для скорости потока Q от двух сопротивлений ингалятора 0,02 и 0,055 кПа^1/2/л/мин, с вдыхаемым объемом 2 л, на основании руководящих документов FDA для ингаляторов сухого порошка, а также работы Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19 (4), p.456-465, 2006), которые обнаружили, что взрослые люди в среднем имеют вдыхаемый объем 2,2 л через различные DPI.

Предполагается, что взрослые пациенты с COPD легкой, средней и тяжелой степени будут способны достигать максимальной энергии вдоха от 5,1 до 21 Дж, от 5,2 до 19 Дж и от 2,3 до 18 Дж, соответственно. Это также основано на использовании измеренных значений PIFR для скорости потока Q в уравнении для энергии вдоха. PIFR, достижимая для каждой группы, является функцией сопротивления ингалятора, через который осуществляют ингаляцию. Работу Broeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) использовали для прогнозирования максимально и минимально достижимой PIFR через два ингалятора сухого порошка с сопротивлением 0,021 и 0,032 кПа^1/2/л/мин для каждого.

Аналогичным образом, прогнозируется, что взрослые пациенты с астмой будут способны достигать максимальной энергии вдоха от 7,4 до 21 Дж на основании тех же предположений, что и для популяции COPD и данных PIFR от Broeders et al.

Здоровые взрослые и дети, пациенты с COPD, пациенты с астмой в возрасте 5 лет и старше и пациенты с CF, например, способны обеспечить достаточную энергию вдоха для опустошения и диспергирования сухих порошковых композиций по изобретеню.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы предпочтительно характеризуются высокой выделяемой дозой, такой как CEPM по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, из ингалятора сухого порошка с общей энергией вдыхания приблизительно 5 Дж, приблизительно 3,5 Дж, приблизительно 2,4 Дж, приблизительно 2 Дж, приблизительно 1 Дж, приблизительно 0,8 Дж, приблизительно 0,5 Дж или приблизительно 0,3 Дж., прикладываемой субъектом к пассивному ингалятору сухого порошка. Емкость, содержащая сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы, может содержать приблизительно 5 мг, приблизительно 7,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 30 мг. В одном аспекте сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы характеризуются CEPM 80% или более и VMGD 5 микрон или менее при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление приблизительно 0,036 кв.корень(кПа)/литров в минуту, при следующих условиях: скорость воздушного потока 30 л/мин, цикл в течение 3 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг. В другом аспекте сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы характеризуются CEPM 80% или больше и VMGD 5 микрон или меньше при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление приблизительно 0,036 кв.корень (кПа)/литров в минуту, при следующих условиях: скорость воздушного потока 20 л/мин, цикл в течение 3 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг. В дополнительном аспекте сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы характеризуются CEPM 80% или более и VMGD 5 микрон или менее при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление приблизительно 0,036 кв.корень(кПа)/литров в минуту, при следующих условиях: скорость воздушного потока 15 л/мин, цикл в течение 4 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг.

Сухой порошок может заполнять однодозовый контейнер, или однодозовый контейнер может быть заполнен по меньшей мере на 2%, заполнен по меньшей мере на 5%, заполнен по меньшей мере на 10%, заполнен по меньшей мере на 20%, заполнен по меньшей мере на 30%, заполнен по меньшей мере на 40%, заполнен по меньшей мере на 50%, заполнен по меньшей мере на 60%, заполнен по меньшей мере на 70%, заполнен по меньшей мере на 80% или заполнен по меньшей мере на 90%. Однодозовый контейнер может представлять собой капсулу (например, объем 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной емкостью 1,37мл, 950мкл, 770мкл, 680мкл, 480мкл, 360мкл, 270мкл и 200мкл). Капсула может быть заполнена по меньшей мере на приблизительно 2%, заполнена по меньшей мере на приблизительно 5%, заполнена по меньшей мере на приблизительно 10%, заполнена по меньшей мере на приблизительно 20%, заполнена по меньшей мере на приблизительно 30%, заполнена по меньшей мере на приблизительно 40% или заполнена по меньшей мере на приблизительно 50%. Однодозовый контейнер может представлять собой блистер. Блистер может быть упакован в виде одного блистера или как часть набора блистеров, например, 7 блистеров, 14 блистеров, 28 блистеров или 30 блистеров. Один или несколько блистеров могут быть заполнены предпочтительно по меньшей мере на 30%, заполнены по меньшей мере на 50% или заполнены по меньшей мере на 70%.

Преимущество порошков состоит в том, что они хорошо диспергируются при различных скоростях потока и относительно независимы от скорости потока. Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы обеспечивают возможность использования простого пассивного DPI для широкой популяции пациентов.

В конкретных аспектах сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы включают противогрибковое средство в форме кристаллических частиц, также называемых противогрибковыми субчастицами (например, противогрибковая субчастица размера от приблизительно 80 нм до приблизительно 1750 нм, такого как от приблизительно 60 нм до приблизительно 175 нм, от приблизительно 150 нм до приблизительно 400 нм или от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1750 нм), стабилизатор и, необязательно, один или несколько эксципиентов. Конкретные сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы имеют следующие композиции, показанные в Таблице 1. Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы, описанные в настоящей заявке предпочтительно характеризуются следующим: 1) VMGD при 1 бар, измеренный с использованием системы HELOS/RODOS, приблизительно 10 микрон или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микрон или меньше; 2) 1 бар/4 бар коэффициент дисперсности и/или 0,5 бар/4 бар коэффициент дисперсности приблизительно 1,5 или меньше, приблизительно 1,4 или меньше или приблизительно 1,3 или меньше; 3) MMAD приблизительно 10 микрон или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микрон или меньше; 4) FPF<5,6 мкм от общей дозы по меньшей мере приблизительно 45% или по меньшей мере приблизительно 60%; и/или 5) FPF<3,4 мкм от общей дозы по меньшей мере приблизительно 25% или по меньшей мере приблизительно 40%. При необходимости, сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются плотностью утряски приблизительно 0,2 г/см³ или больше, приблизительно 0,3 г/см³ или больше, приблизительно 0,4 г/см³ или больше, больше чем 0,4 г/см³, приблизительно 0,45 г/см³ или больше или приблизительно 0,5 г/см³ или больше.

Таблица 1 Композиция Противогрибковое средство (% масс.) Эксципиенты (% масс.) Стабилизатор
(% масс.) Размер противогрибковой субчастицы (левая колонка) и диапазон (правая колонка)
(Dv50 нм) A (I) Итраконазол 20% Сульфат натрия 39%
Маннит 39% PS80 2% 124 60-175 B (II) Итраконазол 50% Сульфат натрия 22,5%
Маннит 22,5% PS80 5% 124 60-175 C (III) Итраконазол 20% Хлорид натрия 62,4%
Лейцин 15,6% PS80 2% 124 60-175 D (IV) Итраконазол 50% Хлорид натрия 36%
Лейцин 9% PS80 5% 124 60-175 E (V) Итраконазол 20% Лактат магния 66,3%
Лейцин 11,7% PS80 2% 124 60-175 F (VI) Итраконазол 50% Лактат магния 38,25%
Лейцин 6,75% PS80 5% 124 60-175 G (VII) Итраконазол 50% Сульфат натрия 33,25%
Лейцин 14,25% Олеиновая кислота 2,5% 120 60-175 H (VIII) Итраконазол 70% Сульфат натрия 13,25%
Лейцин 13,25% Олеиновая кислота 3,5% 120 60-175 I Итраконазол 50% Лактат магния 33,25%
Лейцин 14,25% Олеиновая кислота 2,5% 120 60-175 J Итраконазол 70% Лактат магния 13,25%
Лейцин 13,25% Олеиновая кислота 3,5% 120 60-175 K (XI) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 12. 5% Олеиновая кислота 2,5% 126 60-175 L (XII) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 132 60-175 M (XIII) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 198 150-250 N (XIV) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 258 200-325 O (XV) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 1600 1200-1650 P (XVI) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 <5% 1510 1200-1650 Q (XVII) Амфотерицин B 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 120 60-175 R (XVIII) Амфотерицин B 50% Хлорид натрия 35%
Лейцин 10% PS80 5% 120 60-175 S (XIX) Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 15% N/A N/A N/A Итраконазол в аморфной форме XX Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%
Лейцин 15% N/A N/A N/A Итраконазол в аморфной форме XXI Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%,
Лейцин 10% PS80 5% 130 60-175 XXII Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%,
Лейцин 11,57% Олеиновая кислота 3,43% 115 60-175 XXIII Итраконазол 50% Сульфат натрия 35%,
Лейцин 13,75% PS80 1,25% 1640 1200-1650 XXIV Итраконазол 50% Сульфат натрия 37%,
Лейцин 8% PS80
5% 130 60-175 XXV Итраконазол 60% Сульфат натрия 26%,
Лейцин 8% PS80
6% 130 60-175 XXVI Итраконазол 70% Сульфат натрия 15%,
Лейцин 8% PS80
7% 130 60-175 XXVII Итраконазол 75% Сульфат натрия 9,5%,
Лейцин 8% PS80
7,5% 130 60-175 XXVIII Итраконазол 80% Сульфат натрия 4%,
Лейцин 8% PS80
8% 130 60-175 XXIX Итраконазол 80% Сульфат натрия 10%,
Лейцин 2% PS80
8% 130 60-175 XXX Итраконазол 80% Сульфат натрия 11%,
Лейцин 1% PS80
8% 130 60-175

В конкретном аспекте Композиция XII имеет FPF меньше чем 5 микрон от общей дозы 57%, что приводит к дозе мелких частиц меньше чем 5 микрон, равной 2,8 мг для общего заполнения капсулы сухим порошком 10,0 мг.

Сухие порошки и/или вдыхаемые сухие частицы, описанные при помощи любого из диапазонов или конкретно раскрытых композиций, охарактеризованных в предыдущем подразделе, можно использовать для заполнения емкости, например капсулы или блистера. Когда емкость представляет собой капсулу, капсула представляет собой, например, капсулу 2 размера или 3 размера, и предпочтительно представляет собой капсулу 3 размера. Капсула может быть из такого материала, как, например, желатин или HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), и предпочтительно HPMC.

Сухой порошок и/или вдыхаемые сухие частицы, описанные и охарактеризованные выше, могут содержаться в ингаляторе сухого порошка (DPI). DPI может представлять собой DPI капсульного типа или DPI блистерного типа, и предпочтительно представляет собой DPI капсульного типа. Более предпочтительно, ингалятор сухого порошка выбран из RS01 семейства ингаляторов сухого порошка (Plastiape S.p.A., Italy). Более предпочтительно, ингалятор сухого порошка выбран из RS01 HR или RS01 UHR2. Наиболее предпочтительно, ингалятор сухого порошка представляет собой RS01 HR.

Примеры композиций, которые можно использовать в способах, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, следующие:

Таблица 1A. Композиция Итраконазол
(% масс.) Эксципиенты
(% масс.) Полисорбат 80 (PS 80)
(% масс.) Соотношение Итраконазол: PS 80 Диапазон размера субчастиц Итраконазола (Dv50 нм) XXXI Итраконазол 20,0% Сульфат натрия 39,2%,
Маннит 39,2% PS 80 1,66% 12:1 60-175 XXXII Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 22,9%,
Маннит 22,9% PS 80 4,17% 12:1 60-175 XXXIII Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 45,8% PS 80 4,17% 12:1 60-175 XXXIV Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 6,66%,
Маннит 6,67% PS 80 6,67% 12:1 60-175 XXXV Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 13,3% PS 80 6,67% 12:1 60-175 XXXVI Итраконазол 92,3% N/A PS 80 7,69% 12:1 60-175 XXXVII Итраконазол 20,0% Сульфат натрия 39,5%,
Маннит 39,5% PS 80 1,00% 20:1 60-175 XXXVIII Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 23,8%,
Маннит 23,8% PS 80 2,50% 20:1 60-175 XXXIX Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 8,00%,
Маннит 8,00% PS 80 4,00% 20:1 60-175 XXXX Итраконазол 20,0% Сульфат натрия 60,9%,
Лейцин 17,4% PS 80 1,66% 12:1 60-175 XXXXI Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 35,7%,
Лейцин 10,2% PS 80 4,16% 12:1 60-175 XXXXII Итраконазол 60,0% Сульфат натрия 27,2%,
Лейцин 7,78% PS 80 5,00% 12:1 60-175 XXXXIII Итраконазол 70,0% Сульфат натрия 18,8%,
Лейцин 5,37% PS 80 5,83% 12:1 60-175 XXXXIV Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 10,4%,
Лейцин 2,96% PS 80 6,67% 12:1 60-175 XXXXV Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 6,67%,
Лейцин 6,66% PS 80 6,67% 12:1 60-175 XXXXVI Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 2,96%, Лейцин 10,4% PS 80 6,67% 12:1 60-175 XXXXVII Итраконазол 20,0% Сульфат натрия 61,4%, Лейцин 17,6% PS 80 1,00% 20:1 60-175 XXXXVIII Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 36,9%, Лейцин 10,6% PS 80 2,50% 20:1 60-175 XLIX Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 47,5% PS 80 2,50% 20:1 60-175 L Итраконазол 60,0% Сульфат натрия 28,8%,
Лейцин 8,20% PS 80 3,00% 20:1 60-175 LI Итраконазол 70,0% Сульфат натрия 20,6%,
Лейцин 5,89% PS 80 3,50% 20:1 60-175 LII Итраконазол 80,0% Сульфат натрия 12,4%,
Лейцин 3,56% PS 80 4,00% 20:1 60-175 LIII Итраконазол 95,2% N/A PS 80 4,76% 20:1 60-175 LIV Итраконазол 20,0% Сульфат натрия 61,7%,
Лейцин 17,6% PS 80 0,667% 30:1 60-175 LV Итраконазол 50,0% Сульфат натрия 37,6%,
Лейцин 10,7% PS 80 1,67% 30:1 60-175 LVI Итраконазол 60% Сульфат натрия 29,6%,
Лейцин 8,44% PS 80 2,00% 30:1 60-175 LVII Итраконазол 70% Сульфат натрия 21,5%,
Лейцин 6,15% PS 80 2,33% 30:1 60-175 LVIII Итраконазол 80% Сульфат натрия 13,5%,
Лейцин 3,85% PS 80 2,67% 30:1 60-175

Способы получения сухих порошков и сухих частиц

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки можно получить с использованием любого подходящего способа при условии, что сухая порошковая композиция не может представлять собой экстемпоральную дисперсию. Многие подходящие способы получения сухих порошков и/или вдыхаемых сухих частиц являются общепринятыми в данной области и включают метод выпаривания растворителя на основе простой и двойной эмульсии, распылительную сушку, сублимационную сушку распылением, измельчение (например, струйное измельчение), смешивание, экстракцию растворителем, выпаривание растворителя, фазовое разделение, простую и комплексную коацервацию, межфазную полимеризацию, подходящие методы, которые включают использование сверхкритического диоксида углерода (CO₂), сонокристаллизацию, образование агрегатов наночастиц и другие подходящие методы, включая их комбинации. Вдыхаемые сухие частицы могут быть получены с использованием способов получения микросфер или микрокапсул, известных в данной области. Эти способы можно использовать в условиях, которые приводят к образованию вдыхаемых сухих частиц с желаемыми аэродинамическими свойствами (например, аэродинамическим диаметром и геометрическим диаметром). При желании можно выбрать вдыхаемые сухие частицы с желаемыми свойствами, такими как размер и плотность, с использованием подходящих методов, таких как просеивание.

Подходящие методы отбора вдыхаемых сухих частиц с желаемыми свойствами, такими как размер и плотность, включают мокрое просеивание, сухое просеивание и аэродинамические классификаторы (такие как циклоны).

Вдыхаемые сухие частицы предпочтительно сушат распылением. Подходящие методы распылительной сушки описаны, например, в K. Masters “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York (1984). Обычно в процессе распылительной сушки тепло горячего газа, такого как нагретый воздух или азот, используется для испарения растворителя из капель, образующихся при распылении непрерывно подаваемой жидкости. При использовании горячего воздуха влага из воздуха, по меньшей мере частично, удаляется перед его использованием. Когда используется азот, газообразный азот подается “сухим”, что означает, что никакой дополнительный водяной пар не объединяется с газом. При желании уровень влажности азота или воздуха можно установить перед началом распылительной сушки при фиксированном значеним выше, чем у “сухого” азота. При желании, распылительная сушилка или другие устройства, например струйная мельница, используемая для получения сухих частиц, могут включать встроенный геометрический измеритель частиц, который определяет геометрический диаметр вдыхаемых сухих частиц в процессе их производства, и/или встроенный аэродинамический измеритель частиц, который определяет аэродинамический диаметр вдыхаемых сухих частиц в процессе их производства.

Для распылительной сушки растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат компоненты сухих частиц, которые должны быть получены в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе, водно-органической смеси или эмульсии), распределяются в сушильный сосуд через распылительное устройство. Например, можно использовать сопло или роторный распылитель для распределения раствора или суспензии в сушильный сосуд. Сопло может быть двухжидкостным соплом, которое может быть как во внутреннем смесительном устройстве, так и во внешнем смесительном устройстве. Альтернативно, можно использовать роторный распылитель с колесом с 4 или 24 лопастями. Примеры подходящих распылительных сушилок, которые могут быть оснащены роторным распылителем и/или соплом, включают распылительную сушилку Mobile Minor или Model PSD-1, обе изготовлены GEA Niro, Inc. (Denmark), распылительную сушилку B-290 Mini ( Labortechnik AG, Flawil, Switzerland), распылительную сушилку ProCepT Formatrix R&D (ProCepT nv, Zelzate, Belgium), а также некоторые другие варианты распылительных сушилок. Фактические условия распылительной сушки будут варьироваться отчасти в зависимости от композиции раствора или суспензии для распылительной сушки и скорости потока материала. Специалист с обычной квалификацией сможет определить подходящие условия на основе композиции раствора, эмульсии или суспензии, подлежащих распылительной сушке, желаемых свойств частиц и других факторов. Как правило, температура на входе в распылительную сушилку составляет от приблизительно 90°C до приблизительно 300°C. Температура на выходе из распылительной сушилки будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как температура подаваемого материала и свойства высушиваемых материалов. Обычно температура на выходе составляет от приблизительно 50°C до приблизительно 150°C. При желании получаемые вдыхаемые сухие частицы могут быть фракционированы по объемному размеру, например, с использованием сита, или фракционированы по аэродинамическому размеру, например, с использованием циклона, и/или дополнительно разделены по плотности с использованием методов, известных специалистам в данной области.

Для получения вдыхаемых сухих частиц, как правило, получают эмульсию или суспензию, которая содержит желаемые компоненты сухого порошка (т.е. исходный материал) и подвергают распылительной сушке в подходящих условиях. Предпочтительно, концентрация растворенных или суспендированных твердых частиц в исходном материале составляет по меньшей мере приблизительно 1г/л, по меньшей мере приблизительно 2 г/л, по меньшей мере приблизительно 5 г/л, по меньшей мере приблизительно 10 г/л, по меньшей мере приблизительно 15 г/л, по меньшей мере приблизительно 20 г/л, по меньшей мере приблизительно 30 г/л, по меньшей мере приблизительно 40 г/л, по меньшей мере приблизительно 50 г/л, по меньшей мере приблизительно 60 г/л, по меньшей мере приблизительно 70 г/л, по меньшей мере приблизительно 80 г/л, по меньшей мере приблизительно 90 г/л или по меньшей мере приблизительно 100 г/л. Исходный материал можно обеспечить путем получения простого раствора, суспензии или эмульсии путем растворения, суспендирования или эмульгирования подходящих компонентов (например, солей, эксципиентов, других активных ингредиентов) в подходящем растворителе. Раствор, эмульсию или суспензию можно получить с использованием любых подходящих способов, таких как объемное смешивание сухих и/или жидких компонентов или статическое смешивание жидких компонентов с получением комбинации. Например, гидрофильный компонент (например, водный раствор) и гидрофобный компонент (например, органический раствор) могут быть объединены с использованием статического смесителя для образования комбинации. Затем комбинация может быть распылена для получения капель, которые сушатся с образованием пригодных для вдыхания сухих частиц. Предпочтительно стадию распыления осуществляют сразу после объединения компонентов в статическом смесителе. Альтернативно, стадию распыления осуществляют с использованием раствора, полученного методом объемного смешивания.

Исходный материал можно получить с использованием любого растворителя, в котором противогрибковое средство в форме частиц имеет низкую растворимость, такого как органический растворитель, водный растворитель или их смеси. Подходящие органические растворители, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются этим, спирты, такие как, например, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанолы и другие. Другие органические растворители включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран (THF), перфторуглероды, дихлорметан, хлороформ, простой эфир, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и другие. Сорастворители, которые можно использовать, включают водный растворитель и органический растворитель, такие как, но не ограничиваясь этим, органические растворители, описанные выше. Водные растворители включают воду и буферные растворы. Предпочтительным растворителем является вода.

Различные методы (например, статическое смешивание, объемное смешивание) можно использовать для смешивания растворенных веществ и растворителей для получения исходного материала, которые известны в данной области. При желании, можно использовать другие подходящие методы смешивания. Например, дополнительные компоненты, которые вызывают или облегчают перемешивание могут быть включены в исходный материал. Например, диоксид углерода вызывает шипение или вспенивание и, таким образом, может способствовать физическому смешиванию растворенного вещества и растворителей.

Исходный материал или компоненты исходного материала могут иметь любой желаемый уровень pH, вязкость или другие свойства. Если желательно, можно добавить pH-буфер к растворителю или сорастворителю или к образованной смеси. Обычно pH смеси находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8.

Сухой порошок и/или вдыхаемые сухие частицы могут быть изготовлены и затем разделены, например, фильтрацией или центрифугированием при помощи циклона для получения образца частиц с заранее выбранным распределением по размерам. Например, больше чем приблизительно 30%, больше чем приблизительно 40%, больше чем приблизительно 50%, больше чем приблизительно 60%, больше чем приблизительно 70%, больше чем приблизительно 80% или больше чем приблизительно 90% вдыхаемых сухих частиц в образце может иметь диаметр в выбранном диапазоне. Выбранный диапазон, в который попадает определенный процент вдыхаемых сухих частиц, может быть, например, любым из диапазонов размеров, описанных в настоящей заявке, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мкм VMGD.

Суспензия может представлять собой наносуспензию, подобно промежуточному продукту для получения сухого порошка, содержащего нанокристаллическое лекарственное средство.

Сухой порошок может представлять собой лекарственное средство, включенное в матричный материал, такой как сульфат натрия и лейцин. Необязательно, сухой порошок можно высушить распылением, чтобы сухие частицы были мелкими, плотными и диспергируемыми.

Сухие порошки могут состоять только из вдыхаемых сухих частиц, описанных в настоящей заявке, без других частиц носителя или эксципиента (называемые “чистыми порошками”). Если желательно, сухие порошки могут включать смеси вдыхаемых сухих частиц, описанных в настоящей заявке, и других частиц носителя или эксципиента, таких как частицы носителя, представляющего собой лактозу, которые имеют размер более 10 микрон, от 20 микрон до 500 микрон, предпочтительно от 25 микрон до 250 микрон.

В предпочтительном варианте осуществления сухие порошки не содержат частиц носителя. В одном аспекте кристаллические частицы лекарственного средства заключены в матрицу, включающую эксципиент и/или стабилизатор. Сухой порошок может включать вдыхаемые сухие частицы однородного содержания, где каждая частица содержит кристаллическое лекарственное средство. Таким образом, используемый в настоящей заявке термин “однородное содержание” означает, что каждая вдыхаемая частица содержит некоторое количество противогрибкового агента в форме кристаллических частиц, стабилизатор и эксципиент.

Сухие порошки могут содержать вдыхаемые сухие частицы, в которых по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по существу все частицы (по массе) содержат противогрибковое средство.

Сухие порошки могут включать кристаллические частицы лекарственного средства, распределенные в матрице, включающей один или несколько эксципиентов. Эксципиенты могут включать любое количество солей, сахаров, липидов, аминокислот, поверхностно-активных веществ, полимеров или других компонентов, подходящих для фармацевтического применения. Предпочтительные эксципиенты включают сульфат натрия и лейцин. Сухие порошки обычно получают сначала путем обработки кристаллического лекарственного средства для регулирования размера частиц с использованием любого количества процедур, которые известны специалистам в данной области (например, мокрый помол, струйный помол). Кристаллическое лекарственное средство обрабатывают в антирастворителе со стабилизатором с образованием суспензии. Предпочтительные стабилизаторы включают полисорбат (Tween) 80 и олеиновую кислоту. Затем стабилизированную суспензию кристаллического лекарственного средства сушат распылением с одним или несколькими дополнительными эксципиентами. Полученные сухие частицы включают кристаллическое лекарственное средство, диспергированное в матрице эксципиента, при этом каждая сухая частица имеет гомогенную композицию.

В конкретном варианте осуществления сухой порошок по настоящему изобретению получают, исходя из кристаллического лекарственного средства (например, итраконазола), которое обычно можно получить в размерном диапазоне микрокристаллов. Размер частиц микрокристаллического лекарственного средства уменьшают до размера нанокристаллов с использованием любого из ряда методов, известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, гомогенизацию под высоким давлением, гомогенизацию с высоким сдвигом, измельчение на струйной мельнице, измельчение на штифтовой мельнице, микрофлюидизацию или мокрый помол (также известный как измельчение на шаровой мельнице или измельчение на бисерной мельнице). Мокрый помол часто является предпочтительным, так как он позволяет достичь широкого диапазона распределений частиц по размерам, в том числе нанометрового (<1 мкм) размера. Особенно важным в области субмикронных размеров является использование компонентов, стабилизирующих поверхность, таких как поверхностно-активные вещества (например, Tween 80). Поверхностно-активные вещества обеспечивают возможность получения субмикронных частиц в процессе измельчения и образования физически стабильных суспензий, поскольку они изолируют множество высокоэнергетических поверхностей, создаваемых во время измельчения, предотвращая агрегацию и осаждение. Таким образом, присутствие поверхностно-активного вещества важно для распылительной сушки гомогенных микрочастиц, так как поверхностно-активное вещество позволяет образовывать однородную и стабильную суспензию, обеспечивая гомогенность композиции по всем частицам. Использование поверхностно-активного вещества позволяет образовывать микросуспензии или наносуспензии. С использованием поверхностно-активного вещества нанокристаллические частицы лекарственного средства (например, ITZ) суспендируют в стабильной коллоидной суспензии в антирастворителе. В качестве антирастворителя для лекарственного средства можно использовать воду или комбинацию воды и других смешиваемых растворителей, таких как спирты или кетоны, в качестве непрерывной фазы антирастворителя для коллоидной суспензии. Исходный материал для распылительной сушки можно получить путем растворения растворимых компонентов в желаемом растворителе (растворителях) с последующим диспергированием стабилизированной поверхностно-активным веществом кристаллической наносуспензии лекарственного средства в полученном исходном материале при перемешивании, хотя способ не ограничивается этим конкретным порядком процедур.

Методы анализа сухих порошков и/или вдыхаемых сухих частиц можно найти в разделе Примеры ниже.

Жидкие композиции

Жидкие композиции для доставки при помощи дозирующего ингалятора под давлением (pMDI) или жидкостного ингалятора (SMI) можно получить с использованием любого подходящего способа. Например, для использования с pMDI исходный материал может быть получен внутри контейнера под давлением, в котором итраконазол в форме кристаллических частиц суспендирован в пропелленте, таком как HFA пропеллент или CFC пропеллент, необязательно стабилизированный стабилизатором, таким как полисорбат 80. Затем суспензия под давлением может доставляться в дыхательные пути пациента путем приведения в действие pMDI. Таблица 2 содержит различные варианты осуществления для доставки итраконазола в форме кристаллических частиц с использованием pMDI. Концентрация твердых наночастиц может варьироваться от приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40% или приблизительно 50%. Объем дозы pMDI может варьироваться от приблизительно 20 мкл до приблизительно 110 мкл. Количество итраконазола в объеме дозы может составлять приблизительно 15%, 20%, 25%, 30% или 40%. Остальной объем могут составлять пропеллент и, необязательно, поверхностно-активное вещество. Эффективность pMDI доставки может быть приблизительно 15%, 20%, 25%, 30% или 40%. Номинальные дозы итраконазола в pMDI могут варьироваться от приблизительно 0,50 мг до приблизительно 12 мг. Например, номинальная доза может быть приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 12 мг. Рассчитанная доставляемая доза может быть в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5 мг.

Таблица 2
Дозирующий ингалятор под давлением (pMDI) Концентрация твердых наночастиц
(%) Объем дозы из pMDI
(мкл) Количество лекарственного средства в объеме дозы
(%) Эффективность pMDI доставки
(%) Номинальная доза из pMDI
(мг) Доставляемая доза из pMDI
(мг) 10 25 20 30 0,50 0,15 10 25 30 20 0,75 0,15 10 25 30 30 0,75 0,23 10 100 20 30 2,00 0,60 10 100 30 20 3,00 0,60 10 100 30 30 3,00 0,90 25 25 20 30 1,25 0,38 25 25 30 20 1,88 0,38 25 25 30 30 1,88 0,56 25 100 20 30 5,00 1,50 25 100 30 20 7,50 1,50 25 100 30 30 7,50 2,25 35 25 20 30 1,75 0,53 35 25 30 20 2,63 0,53 35 25 30 30 2,63 0,79 35 100 20 30 7,00 2,10 35 100 30 20 10,50 2,10 35 100 30 30 10,50 3,15 плотность воды: 1 г/мл Перевод единиц измерения: 1000 Мг/г Перевод единиц измерения: 1000 мкл/мл

Для использования с SMI, например, можно получить исходный материал, в котором итраконазол в форме кристаллических частиц суспендирован в растворителе, таком как вода, в котором итраконазол плохо растворим и стабилизирован стабилизатором, таким как полисорбат 80. Суспензия может храниться в складном пакете внутри картриджа, который загружается внутрь устройства. Отмеренный под давлением объем суспензии поступает по капиллярной трубке в микронасос. После срабатывания SMI​​ доза может быть доставлена пациенту. Таблица 3 содержит различные варианты осуществления для доставки итраконазола в форме кристаллических частиц с использованием SMI. Концентрация твердых наночастиц варьируется от приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40% или приблизительно 50%. Объем дозы SMI может варьироваться от приблизительно 10 мкл до приблизительно 25 мкл. Композиция может включать итраконазол в форме кристаллических частиц и поверхностно-активное вещество. Эффективность SMI доставки может составлять приблизительно 65%, 70%, 75%, 80% или 85%. Номинальные дозы итраконазола в pMDI могут варьироваться от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 8 мг. Например, номинальная доза может составлять приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг или приблизительно 8 мг. Рассчитанная доставляемая доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 мг.

Таблица 3
Жидкостный ингалятор (SMI) Концентрация твердых наночастиц
(%) Объем дозы из SMI
(мкл) Эффективность pMDI доставки (%) Номинальная доза из pMDI
(мг) Доставляемая доза из pMDI
(мг) 10 15 75 1,50 1,13 25 15 75 3,75 2,81 35 15 75 5,25 3,94 плотность воды: 1 г/мл Перевод единиц измерения: 1000 мг/г Перевод единиц измерения: 1000 мкл/мл

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Моделирование для человека: Пероральная ингаляция и пероральное введение в форме раствора

Были сделаны некоторые предположения для этого моделирования для человека. Скорости системной абсорбции в легких, установленные с использованием крысиной модели, использовали в качестве исходных данных в моделировании для человека. Значения растворимости в легких из крысиной модели использовали в качестве исходной точки для моделирования для человека. Распределение частиц по размерам с использованием данных Alberta Idealized Throat (MMAD и GSD) использовали вместе с ICRP66 моделью в GastroPlus™ для определения осаждающейся фракции у человека. Использовали фактическую дозу, включающую приблизительно 56%, осажденных в легких, и приблизительно 12,6% в горле; предполагалось, что оставшийся процент лекарственного средства остается в аппарате.

Фармакокинетические(PK) параметры однократной дозы для Композиции XII моделировали в течение четырнадцати дней повторного воздействия. Было предсказано пропорциональное дозе увеличение общей концентрации как в легких, так и в плазме от 5 мг до 20 мг. Аналогичный период полужизни был предсказан для легких и плазмы.

Таблица 4
PK параметры однократной дозы Доза
(мг) T_max
(ч) C_max
(нг/мл) DNC_max
(нг/мл/мг) AUC_t
(ч × нг/мл) AUC_inf
(ч × нг/мл) T_1/2 (ч) Параметры экспозиции в плазме для вдыхаемой дозы 5 80,7 0,275 0,0551 68,4 87,2 128 10 81,5 0,549 0,0549 136 174 128 20 81,9 1,09 0,0547 272 347 128 Параметры общей экспозиции в легких для вдыхаемой дозы 5 0,00 2020 403 199000 222000 104 10 0,00 4030 403 398000 444000 104 20 0,00 8070 403 796000 888000 104 AUCinf: площадь под кривой концентрация-время от времени введения лекарственного средства (время 0), экстраполированная до бесконечности; AUCt: площадь под кривой концентрация-время от времени введения лекарственного средства (время 0) до определенного времени (336 часов); Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства; DNCmax: доза-нормализованная Cmax; t1/2: время полужизни; Tmax: время до максимальной наблюдаемой концентрации

Пропорциональные дозе увеличивающиеся уровни в плазме и легких предсказывают после нескольких доз. После семи дней дозирования модель предсказала аккумуляцию в легких и большую аккумуляцию в плазме. На основании предсказаний для человека, ожидалась некоторая аккумуляция нерастворенного лекарственного средства в альвеолярной интерстициальной области при последующих дозах. Концентрация в плазме после перорального введения в форме раствора была выше, чем концентрации в плазме при 5- или 20-мг уровне пероральной ингаляционной дозы. Однако общая концентрация в легких была выше после введения путем пероральной ингаляции. Таким образом, общее соотношение легкие:плазма было значительно более высоким для введения путем пероральной ингаляции по сравнению с пероральным введением в форме раствора.

Таблица 5
PK Параметры при многократном введении День 1 День 7 Доза
(мг) C_max
(нг/мл) AUC_t^a
(ч × нг/мл) C_max
(нг/мл) AUC_t
(ч × нг/мл) AUC_0-24
(ч × нг/мл) AR C_max AR AUC_0-24 Параметры экспозиции в плазме 5-мг ингаляционная доза 0,230 4,11 1,78 409 41,3 7,71 10,1 20-мг ингаляционная доза 0,902 16,3 7,05 1630 164 7,82 10,1 Параметры общей экспозиции в легких 5-мг ингаляционная доза 2010 36900 7190 904000 151000 3,58 4,10 20-мг ингаляционная доза 8030 148000 28800 3620000 605000 3,58 4,10 ^A AUC _0-t означает AUC_0-24 для однократной дозы
Аббревиатуры: AR: коэффициент аккумуляции; AUC_0-24: площадь под кривой концентрация в плазме-время от времени 0 до 24 часов; AUC_inf: площадь под кривой концентрация в плазме-время от времени введения лекарственного средства (время 0), экстраполированная до бесконечности; AUC_t: площадь под кривой концентрация-время от времени введения лекарственного средства (время 0) до определенного времени (24 часов для однократной дозы и 360 часов для многократного введения); C_max: максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства

Таблица 6 показывает смоделированные клинические данные для человека с Композицией XII, вводимой путем ингаляции (пероральной ингаляции) при 5 или 20 мг дозах, или пероральным Спораноксом (пероральный раствор) при 200 мг, после однократной дозы. Соотношение легкие:плазма сравнивают AUC данные в легких и в плазме в течение 7-дневого периода для каждой доза. Отношения по существу выше с вдыхаемой дозой, чем с пероральной дозой. И хотя пероральная доза может достигать уровней в легких, которые могут привести к терапевтическим уровням в легких, для этого может потребоваться более высокая доставляемая общая доза, а также более высокая системная экспозиция (вероятно, с 0,2 мг, вводимыми путем ингаляции, можно получить такую же экспозицию в легких, как с 200 мг, вводимыми перорально)

Таблица 6
Однократная доза, вводимая перорально, по сравнению с введением путем ингаляции (AUC в течение 7 дней) Лекарственная форма Доза (мг) Интервал дозирования Легкие AUC0-168 (нг × ч/мл) Плазма
AUC0-168
(нг × ч/мл) Отношение легкие:плазма Пероральная ингаляция 5 QD 151000 41,4 3650 Пероральная ингаляция 20 QD 605000 164 3690 Пероральный раствор 200 QD 6370 2200 2,90

Таблица 7 показывает экспозицию в течение 24-час периода при ‘устойчивом состоянии’ в День 21. Ежедневное введение путем ингаляции сравнивали с возможным введением через день (EOD) путем ингаляции. EOD вариант введения, как оказалось, представляет собой половину ежедневной дозы, таким образом, возможно уточнение кинетики экспозиции на основании режима введения. Даже при EOD введении экспозиция в легких значительно выше по сравнению с наблюдаемой после 200 мг пероральной дозы ежедневно.

Таблица 7
Устойчивое состояние после перорального введения по сравнению с ингаляционным Лекарственная форма Интервал дозирования Легкие AUC_0-24 (нг × ч/мл) Плазма
AUC_0-24 (нг × ч/мл) Отношение легкие:плазма 20-мг ингаляционная доза QD 810000 281 2880 20-мг ингаляционная доза EOD 451000 145 3110 Стандартная доза перорального раствора QD 6590 2280 2,90 Аббревиатуры: AUC_0-24: площадь под кривой концентрация в плазме-время от времени 0 до 24 часов; EOD: раз в два дня; QD: один раз в день

Фиг. 1A и 1B показывают кинетику трех противогрибковых препаратов при дозе 5 мг. Слева (Фиг. 1A) график показывает экспозицию в плазме с обычным клиническим режимом введения Споранокса два раза в день по сравнению с введением один раз в день Композиции XIX или Композиции XII. Совершенно очевидно, что вдыхаемые дозы приводили к значительно более низкой системной экспозиции, а препарат с Композицией XII, при том, что он в результате и достигал уровня экспозиции, подобного уровню Композиции XIX, он при этом имел более низкую ежедневную вариабельность и значительно более низкое значение Cmax.

Справа (Фиг. 1B) представлена экспозиция в легких для таких же доз и схем введения - пунктирная линия приблизительно соответствует MIC Aspergillus (~500нг/г или нг/мл). При пероральном введении уровни в легких достигают значения выше MIC, но только в течение очень коротких периодов времени при введении два раза в день, и для большей части периода экспозиции экспозиция ниже ‘эффективного’ уровня. Очень схожий профиль экспозиции в легких наблюдали с 5 мг Композиции XIX и Споранокса. Однако профиль экспозиции, даже при самой низкой дозе 5 мг Композиции XII, приводил к экспозиции в легких выше чем MIC и у Споранокса в течение всего 24-час периода, даже в День 1 и постоянно в течение 7 дней дозирования.

Эффективность триазольных противогрибковых препаратов основана на AUC/MIC, это означает, что экспозиция выше MIC, что касается как общей экспозиции, так и времени, являются критическими факторами, определяющими эффективность. Очевидно, что, препарат с Композицией XII достигает теоретических экспозиций намного более благоприятных для эффективности, чем препарат с Композицией XIX или пероральный Споранокс, и все со значительно уменьшенной системной экспозицией.

Фиг. 2A и Фиг. 2B показывают кинетику трех противогрибковых композиций при 20 мг дозе. Результаты и интерпретация аналогичны 5 мг ингаляционным дозам, описанным выше для Фиг. 1A и Фиг. 1B, за исключением того, что вводили более высокую дозу, и соответствующие экспозиции в легких и в плазме повышаются для вводимых путем ингаляции доз. С использованием более высокой дозы Композиция XIX достигает экспозиции в легких выше MIC в течение 24-час периода и более высокой экспозиции в легких, чем Споранокс. Наоборот, экспозиция в плазме остается значительно ниже по сравнению с Спораноксом. 20 мг доза Композиции XII приводит к более высокой экспозиции в легких, чем 5 мг доза, которая остается стабильно выше MIC и экспозиции Споранокса на протяжении всего периода.

Пример 2. Фаза 1/1b: Исследование безопасности-переносимости

Исследование безопасности, переносимости и PK у здоровых добровольцев и астматиков подчеркивает преимущества PK в легких и плазме по сравнению с пероральным Спораноксом. В части 1 исследования разовую возрастающую дозу (5 мг, 10 мг, 25 мг и 35 мг) Композиции XII вводят нормальным здоровым добровольцам (n=6/когорта). В части 2 исследования несколько возрастающих доз (10 мг, 20 мг) Композиции XII вводят здоровым добровольцам (n=6/когорта), с необязательной 3^-ей когортой, принимающей дозу до 35 мг. Безопасность и переносимость Композиции XII оценивают при введении Композиции XII вплоть до 14 дней при дозах, которые, как ожидается, будут обеспечивать экспозицию в легких, которая выше больше чем в пять раз по сравнению с пероральным Спораноксом, и уровни в плазме итраконазола, которые более чем в пять раз ниже, чем наблюдаемые с пероральным Спораноксом.

Часть 3 исследования оценивает безопасность и переносимость Композиции XII или перорального Споранокса, вводимых в виде однократной дозы астматикам (n=16) в перекрестном дизайне. Пациенты, принимающие 200 мг перорального Споранокса в первый период, будут принимать 20 мг дозу Композиции XII во второй период, тогда как пациенты, принимающие 20 мг Композиции XII в первый период, будут принимать 200 мг пероральную дозу Споранокса во второй период. Уровни итраконазола в мокроте и в плазме измеряют для оценки экспозиции в легких и в плазме. Это исследование подтверждает, что экспозиция в легких для Композиции XII приводит к концентрациям в легких, которые больше, чем уровень минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для A. fumigatus, и выше, чем уровень, достигаемый с пероральным Спораноксом. Экспозиция итраконазола в плазме после введения Композиции XII была более чем 5X ниже, чем наблюдаемая при введении перорального Споранокса.

Пример 3: Сравнение наблюдаемых изменений в дыхательных путях в двух исследованиях на крысах и трех на собаках с экспозициями после ингаляции ингаляционных композиций итраконазола XIX и XII

Исследования осуществляли с использованием ингаляционных сухих порошковых композиций итраконазола, полученных с использованием распылительной сушки, вводимых крысам и собакам, в двух испытательных лабораториях. Все исследования включали один и тот же активный фармацевтический ингредиент, но эксципиенты композиций в некоторых случаях и, в частности, физикохимические свойства итраконазола в частицах варьировались. Исследования и их результаты в общем виде описаны ниже.

Исследования на крысах

Исследование введения крысам Композиции XIX путем ингаляции в течение 28 дней с последующим 28-дневным периодом восстановления

Крыс подвергали воздействию воздуха, плацебо или итраконазола, сформулированного в виде Композиции XIX, при целевых дозах 5, 20 или 44 мг/кг/день, при этом концентрация итраконазола в композиции составляла 50%, в течение 28 дней. Связанные с Композицией XIX изменения, обнаруженные путем микроскопического исследования, присутствовали в легких и бронхах, гортани и бифуркации трахеи при ≥5 мг/кг/день и в трахее при ≥20 мг/кг/день. В легких и бронхах присутствовал грануломатозное воспаление от минимального до легкого при дозах итраконазола ≥5 мг/кг/день. Грануломатозное воспаление характеризовалось кластерами макрофагов и многоядерными клетками в слизистой оболочке бронхов, часто образующими папиллярные складки слизистой оболочки, выступающие в просвет. Макрофаги и многоядерные гигантские клетки часто содержали интрацитоплазматические спикулы. Агрегаты альвеолярных макрофагов также присутсвовали в легких на уровне выше исходного уровня у крыс при вводимой дозе ≥20 мг/кг/день. Эти макрофаги были вакуолизированы, что придавало цитоплазме пенообразный вид.

В гортани и бифуркации трахеи присутствовал грануломатозное воспаление от минимального до легкого при дозах итраконазола ≥5 мг/кг/день. Что касается легких, это воспаление характеризовалось кластерами макрофагов и многоядерными гигантскими клетками с интрацитоплазматическими спикулами в слизистой оболочке. Подобное минимальное грануломатозное воспаление присутствовало в слизистой оболочке трахеи у крыс при вводимой дозе ≥20 мг/кг/день.

В конце 28-дневного периода восстановления бронхиолярное грануломатозное воспаление еще присутствовало у крыс, которым вводили дозу 44 мг/кг/день; таким образом, бронхиолярные изменения при этой дозе не устранялись в течение периода восстановления. Грануломатозное воспаление не наблюдалось в гортани, бифуркации трахеи или трахее в конце периода восстановления, что говорит о полном восстановлении этих тканей в течение восстановительного периода.

Таким образом, основным связанным с Композицией XIX изменением было грануломатозное воспаление, охарактеризованное мукозальными макрофагами и многоядерными гигантскими клетками с цитоплазматическими спикулами. Это нарушение, которое происходило у крыс, которым вводили дозу итраконазола ≥5 мг/кг/день, считалось неблагоприятным при всех дозах, поскольку это происходило во всех дыхательных путях, в которых происходит газообмен, от гортани до мелких бронхиол, и не восстанавливалось в бронхиолах в течение восстановительного периода у крыс, которым вводили дозу 44 мг/кг/день (другие дозовые группы не обследовали по окончании восстановительного периода). Агрегаты альвеолярных макрофагов с пенообразной цитоплазмой также присутсвовали в легких на уровне выше исходного уровня у крыс, которым вводили дозу ≥20 мг/кг/день при умерщвлении по завершении исследования.

28-дневное исследование ингаляциого введения Композиции XII или Композиции XV крысам

Крыс подвергали воздействию итраконазола, сформулированного в виде Композиции XII при целевых дозах 5, 15 или 40 мг/кг/день или Композиции XV при дозах 5 или 15 мг/кг/день, в течение 28 дней. В обоих случаях, концентрация итраконазола составляла 50% в расчете на общую композицию. Кроме того, одной группе крыс вводили 15 мг/кг итраконазола в виде Композиции XII раз в три дня. Связанные с Композицией XII и Композицией XV аккумуляции пенообразных макрофагов, от минимальных до умеренных, присутствовали в легких при 15 мг/кг/день, при этом с более высокой частотой и тяжестью у крыс, которым вводили Композицию XII при 40 мг/кг/день. Могла наблюдаться минимальная аккумуляция пенообразных макрофагов в легких при 5 мг/кг/день Композиции XII или Композиции XV или 15 мг/кг Композиции XII при введении раз в 3 дня, из-за отсутствия подвергаемых воздействию воздуха или плацебо контрольных крыс невозможно было определить, был ли этот эффект связан с исследуемым веществом при этих дозах. Небольшое подострое воспаление, которое считалось связанным с исследуемым веществом и неблагоприятным, присутствовало у крыс, которым вводили дозу 40 мг/кг/день Композиции XII. Было неясно, является ли минимальное подострое воспаление, которое возникало у крыс, которым вводили 15 мг/кг/день Композиции XII или Композиции XV, связанным с исследуемым веществом. Не было четкой разницы в частоте возникновения и тяжести аккумуляции макрофагов или подострого воспаления между самцами крыс, которым вводили Композицию XII и Композицию XV при сопоставимых уровнях доз. Было предположение о большей тяжести и/или частоте возникновения этих нарушений у самок крыс при вводимой дозе 15 мг/кг/день Композиции XV по сравнению с Композицией XII.

Исследования на собаках

7- дневное исследование ингаляциого введения Композиции XIX собакам с 14-дневным восстановительным периодом

Собак подвергали воздействию итраконазола, сформулированного в виде Композиции XIX при целевых дозах 5, 10 или 20 мг/кг/день, в течение 7 дней. Концентрация итраконазола в композиции составляла 50% от общего количества композиции. Группа 14-дневного восстановления была включена для собак, которых подвергали воздействию при 5 мг/кг/день. Связанное с Композицией XIX острое воспаление, от минимального до умеренного, которое считалось неблагоприятным, присутствовало у обоих собак (одного самца; одной самки) при вводимой дозе 20 мг/кг/день, и минимальное острое воспаление присутствовало у самки при вводимой дозе 10 мг/кг/день. Острое воспаление характеризовалось присутствием нейтрофилов, макрофагов и небольшого количества многоядерных гигантских клеток, которые, как оказалось, содержат спикулы в их цитоплазме (наблюдаемые в микроскопических препаратах после завершения исследования). Таким образом, острое воспаление показывало признаки грануломатозного воспаления. Не было никаких связанных с исследуемым веществом явлений у собак при вводимой дозе 5 мг/кг/день при умерщвлении по завершении исследования или после восстановления.

28- дневное исследование ингаляциого введения Композиции XIX собакам с 28-дневным восстановительным периодом

Собак подвергали воздействию воздуха, плацебо или итраконазола, сформулированного при целевых дозах 5, 10 или 20 мг/кг/день, в течение 28 дней. Концентрация итраконазола в композиции составляла 50% от общего количества композиции. Связанное с Композицией XIX бронхиолярное/перибронхиолярное грануломатозное воспаление, от минимального до умеренного, присутствовало у самцов и самок при ≥5 мг/кг/день. Частота возникновения и тяжесть этого явления увеличивались с дозой у самцов при ≥5 мг/кг/день и самок при 20 мг/кг/день. Грануломатозное воспаление было внутри и вокруг терминальных и респираторных бронхиол и характеризовалось агрегатами макрофагов и многоядерных гигантских клеток с изобилующей эозинофильной цитоплазмой. Небольшое грануломатозное воспаление, которое возникало при ≥10 мг/кг/день, считалось неблагоприятным. Грануломатозное воспаление полностью проходило в течение восстановительного периода.

14-дневное исследование ингаляциого введения собакам Композиции XII и Композиции XV

Собак подвергали воздействию плацебо или итраконазола, сформулированного в виде Композиции XII при целевых дозах 2, 6 или 20 мг/кг/день или Композиции XV при целевых дозах 6 или 20 мг/кг/день, в течение 14 дней. Кроме того, одной группе собак осуществляли введение итраконазола при целевой дозе 6 мг/кг в виде Композиции XII раз в три дня. Концентрация итраконазола в композиции составляла 50% от общего количества композиции во всех случаях. Связанные с исследуемым веществом явления в респираторном тракте присутствовали у собак, которым вводили 20 мг/кг/день Композиции XII или Композиции XV. Связанное с исследуемым веществом небольшое внутриальвеолярное смешанно-клеточное воспаление присутствовало у всех собак, которым вводили 20 мг/кг/день Композиции XII. Связанное с исследуемым веществом небольшое каринальное и трахеальное мукозальные лимфоцитарное воспаление присутствовало у 2 из 3 собак, которым вводили 20 мг/кг/день КОМПОЗИЦИИ XII-02C. Кроме того, минимальное внутриальвеолярное смешанно-клеточное воспаление присутствовало у 1 из 3 собак, которым вводили 20 мг/кг/день Композиции XV. Поэтому локализация обнаруженных нарушений несколько отличалась между Композицией XII и Композицией XV. Эта вариабельность усложняет сравнение Композиции XII с Композицией XV, хотя уровни доз, при которых явно возникали связанные с исследуемым веществом нарушения (20 мг/кг/день), были одинаковыми для обоих исследуемых веществ. Небольшое смешанно-клеточное воспаление присутствовало у 1 из 3 собаки, которым вводили 6 мг/кг Композиции XII раз в три дня, и у 1 из 3 собак, которым вводили 6 мг/кг/день Композиции XV. Из-за низкой частоты возникновения этого нарушения в каждой из этих групп и отсутствия нарушений в других областях респираторного тракта при этих дозах, взаимосвязь с ингаляцией Композиции XII или Композици XV была неясной.

Сравнение Композиции XIX с Композицией XII и Композицией XV в исследовании на крысах

Связанные с Композицией XIX изменения в респираторном тракте крыс имели другой характер, отличающийся от характера изменений, вызванных Композицией XII и Композицией XV. Кроме того, связанные с Композицией XIX изменений затрагивали больше областей (тканей) в респираторном тракте и вероятно были неблагоприятными при более низкой дозе. Восстановление не оценивали в исследованиях на крысах при использовании Композиции XII или Композиции XV. Однако, на основании опыта с другими ингаляционными материалами, возможно, что грануломатозное воспаление в слизистой оболочке бронхов, которое присутствовало после воздействия Композиции XIX, могло проходить более медленно, чем повышение уровня альвеолярных макрофагов или подострое воспаление, вызываемое Композицией XII или Композицией XV.

Гранулемы или грануломатозное воспаление, состоящее из макрофагов и многоядерных гигантских клеток, являются обычными ответными реакциями на вещества, которые не легко растворяются в цитоплазматических лизосомах, включая вдыхаемые инородные тела. Присутствие этих клеток в слизистой оболочке на нескольких уровнях в дыхательных путях после вдыхания Композиции XIX предполагает, что исследуемое вещество воздействовало и либо а) проникло в эпителий и было фагоцитировано макрофагами, либо b) растворилось, проникло в эпителий и перекристаллизовалось, в интерстиции, где оно фагоцитируется макрофагами, или б) растворяется, проникает в эпителий и перекристаллизовывается в интерстиции, где оно фагоцитируется макрофагами. Отсутствие полного восстановления в течение восстановительного периода не является неожиданным для вещества в плохо растворимой форме.

Воздействие Композиции XII при вводимой дозе 40 мг/кг/день приводило к небольшому подострому воспалению, которое считалось связанным с исследуемым веществом и неблагоприятным. Это подострое воспаление возникало в альвеолярной паренхиме и морфологически отличалось от грануломатозного мукозального воспаления, которое возникало при воздействии Композиции XIX. Было неясно, является ли минимальное подострое воспаление, которое возникало у крыс, которым вводили 15 мг/кг/день Композиции XII или Композиции XV, связанным с исследуемым веществом. При сравнении Композиции XII с Композицией XV не было четкой разницы в частоте возникновения и тяжести аккумуляции макрофагов или подострого воспаления между самцами крыс, которым вводили эти исследуемые вещества при сопоставимых уровнях доз. Было предположение о большей тяжести и/или частоте возникновения этих нарушений у самок крыс при вводимой дозе 15 мг/кг/день Композиции XV по сравнению с Композицией XII. Восстановление не исследовали в испытаниях с использованием Композиции XII или Композиции XV. Однако минимальное до умеренного подострое воспаление и минимальная до умеренной аккумуляция макрофагов считаются обратимыми нарушениями, и, как правило, ожидают, что они будут восстанавливаться в течение 28-дневного восстановительного периода.

Трудно сравнивать аккумуляцию альвеолярных макрофагов в этих исследованиях на крысах, поскольку исследование Композиции XII или Композиции XV не включало контроли воздействия воздуха или плацебо. Разные группы крыс при разных условиях испытаний могут иметь разные исходные уровни частоты возникновения минимальной аккумуляции альвеолярных макрофагов. Однако данные этих исследований говорят о том, что минимальная до умеренной аккумуляция альвеолярных макрофагов могла возникать с большей частотой и/или при более низких дозах у крыс, которым вводили Композицию XII или Композицию XV, возможно указывая на большее рассеивание в альвеолах Композиции XII или Композиции XV в форме, которая фагоцитировалась макрофагами.

Сравнение Композиции XIX с Композицией XII и Композицией XV в исследованиях на собаках

Связанные с Композицией XIX нарушения в респираторном тракте собак имели другой характер, отличающийся от характера нарушений, вызванных Композицией XII и Композицией XV.

Связанное с Композицией XIX острое воспаление, которое считалось неблагоприятным, присутствовало в 7-дневном исследовании у собак при 10 мг/кг/день. Не было никаких связанных с Композицией XIX выявленных нарушений при 5 мг/кг/день в 7-дневном исследовании. Связанное с Композицией XIX грануломатозное воспаление присутствовало к собак при ≥5 мг/кг/день в 28-дневном исследовании, и оно достигало небольшой степени тяжести, при этом оно считалось неблагоприятным, при ≥10 мг/кг/день. Ретроспективно, острое воспаление, наблюдаемое в 7-дневном исследовании, может быть описано как острое грануломатозное воспаление. Таким образом, явления были схожими в двух исследования на собаках при использовании Композиции XIX, но с отличиями, отражающими продолжительность исследований. В обоих исследованиях явления считались неблагоприятными при 10 мг/кг/день. Локализация воспаления была преимущественно бронхиолярной/перибронхиолярной, в отличие от воспаления в альвеолах. Эта локализация указывает на кондукционную ориентацию дыхательного пути, и, таким образом, она в некоторой степени подобна локализации связанных с Композицией XIX нарушений у крыс, хотя она не показала мукозальной локализации и не была такой слабовыраженной, как нарушения у крыс. Грануломатозное воспаление было схожим, но не морфологически идентичным у крыс и собак.

Композиция XII или Композиция XV вызывала связанные с исследуемым веществом явления при 20 мг/кг/день в 14-дневном исследовани на собаках. Связанное с исследуемым веществом небольшое внутриальвеолярное смешанно-клеточное воспаление присутствовало у всех собак, которым вводили 20 мг/кг/день Композиции XII. Неблагоприятные эффекты не рассматривались в отчете о 14-дневном исследовании, но небольшое смешанно-клеточное воспаление могло считаться неблагоприятным. Нарушения при 6 мг/кг/день не были явным образом связаны с исследуемым веществом из-за низкой частоты возникновения. Собак не подвергали воздействию Композиции XII или Композиции XV при 10 мг/кг/день, поэтому непосредственное сравнение с Композицией XIX, которая была неблагоприятной при 10 мг/кг/день, не осуществляли. Однако более подходящим могло бы быть сравнение уровней в ткани легких в зависимости от доз при сравнении неблагоприятных эффектов после ингаляции, а они были значительно выше у животных, которым вводили препараты с Композицией XII и Композицией XV. Грануломатозное воспаление, связанное с Композицией XIX, полностью проходило в течение 28-дневного восстановительного периода. 14-дневное исследование на собаках с использованием Композиции XII и Композиции XV не включало восстановительный период. Связанное с Композицией XII или Композицией XV смешанно-клеточное воспаление у собаки было морфологически в некоторй степени подобным подострому воспалению, связанному с Композицией XII или Композицией XV, у крысы в том смысле, что оно затрагивало альвеолы и не было грануломатозным.

Пример 4: Фаза 1 открытого исследования для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократной и многократных доз итраконазола, вводимых в виде сухого порошка для ингаляции здоровым субъектам.

Клиническая фармакокинетика перорального раствора итраконазола на основании исторических данных

Итраконазол метаболизируется в печени под действием изоферментной системы цитохрома P450 3A4 до основного метаболита гидрокси-итраконазола. Гидрокси-итраконазол является активным и обладает противогрибковой активностью против многих клинически важных грибков. Итраконазол сильно связывается белком плазмы, 99,8% и 99,6%, пероральный раствор и капсулы, соответственно.

Фармакокинетика перорального итраконазола была исследована в исследованиях как с однократной, так и многократными дозами у человека. Фармакокинетика различается между двумя представленными формами (раствор и капсулы), при этом более высокая экспозиция наблюдается с пероральным раствором. Пероральный раствор и капсулы не рекомендуется использовать взаимозаменяемо.

Абсолютная биодоступность перорального раствора составляет 55% у здоровых добровольцев и увеличивается на 30% при приеме натощак. При приеме натощак AUC_0-24h устойчивого состояния составляет 131±30% от экспозиции при приеме после еды, и пероральный раствор рекомендуется вводить натощак. При устойчивом состоянии, при приеме натощак среднее значение C_max, t_max и AUC_0-24ч 200-мг ежедневной дозы итраконазола было 1,963±601 нг/мл, 2,5±0,8 ч и 29,271±10,285 нг·ч/мл, соответственно. Время полужизни итраконазола при устойчивом состоянии было 39,7±13 ч.

Фармакокинетические данные из Части 1, SAD у здоровых добровольцев

Предварительные обобщенные данные для системной фармакокинетики после однократной ингаляционной дозы Композиции XII представлены в Таблице 8, а профили концентрация-время показаны на Фиг. 3. Фармакокинетические данные важны из-за их влияния на профиль безопасности Композиции XII по сравнению с пероральным дозированием. Данные подтверждают, что ингаляционное введение Композиции XII приводит к низкой системной экспозиции. Дозы составляли от 5 мг до 35 мг итраконазола. Итраконазол быстро абсорбировался в системный кровоток, при этом все субъекты имели определяемую экспозицию в плазме в самый ранний момент времени 15 минут. Экспозиция обычно поддерживалась в течение первых 18-24 часов, что указывает на пролонгированную абсорбцию. По прошествии 24 часов после введения дозы концентрации в плазме обычно снижались непрерывным моноэкспоненциальным образом со скоростью убывания, одинаковой для всех когорт (средние геометрические значения диапазона K_el: 0,021-0,032 л/ч). Экспозиция (C_max и AUC) монотонно увеличивалась и значения обычно были меньше чем дозо-пропорциональными.

Таблица 8
Фармакокинетические данные после однократных ингаляционных доз Композиции XII у здоровых добровольцев Номинальная доза Итраконазола (мг) AUC_0-24ч (ч.нг/мл) AUC_0-last(ч.нг/мл) AUC_0-inf. (ч.нг/мл) C_max (нг/мл) t_max* (ч) 5 15,9 26,1 30,2^a 0,87 6 10 38,8 93,5 110,4^b 2,28 6 25 64,64 179,4 211,3 3,9 3 35 86,76 224,5 182,7^c 4,58 18 Представленные данные являются средними геометрическими значениями для каждой когорты (n=5 для дозы 5 мг; n=6 для доз 10, 25 и 35мг). * медианные значения

Фармакокинетические данные из Части 2, MAD у здоровых добровольцев

Обобщенные данные для системной фармакокинетики после однократной ингаляционной дозы и 14 дней ежедневной ингаляции Композиции XII представлены в Таблице 9, а профили концентрация-время показаны на Фиг. 4. Дозы представляли собой 10 мг, 20 мг или 35 мг итраконазола. Как в части 1, итраконазол быстро абсорбировался в системный кровоток, при этом все субъекты имели определяемую экспозицию в плазме в самой ранней точке времени отбора проб 15 минут. Экспозиция, как правило, сохранялась в течение первых 18-24 часов, с медианным значением T_max между 7 часов и 18 часов для исследуемых когорт.

Медианная концентрация в плазме увеличивалась с каждой повторяющейся дозой, при этом концентрации были близки к устойчивому состоянию к Дню 14. По сравнению с уровнями итраконазола в плазме в устойчивом состояним, о которых сообщалось после введения перорального раствора, экспозиция после ингаляции была в 100-400 раз более низкой на основании AUC_0-24ч. Между Днем 1 и Днем 14 аккумуляция итраконазола была примерно 3-кратной как для C_max, так и AUC_0-24ч и одинаковой для каждой дозы. Как в Части 1, по окончании дозирования концентрации в плазме снижались непрерывным моноэкспоненциальным образом, что говорит об отсутствии какой-либо агрегированной аккумуляции в легких, которая могла бы привести к пролонгированной системной экспозиции.

Таблица 9
Фармакокинетические данные после однократной и многократных ингаляционных доз Композиции XII у здоровых добровольцев Номинальная доза Итраконазола (мг) ДЕНЬ 1 ДЕНЬ 14 Аккумуляция AUC_0-24ч (ч.нг/мл) C_max (нг/мл) t_max* (ч) AUC_0-24ч (ч.нг/мл) C_max (нг/мл) t_max* (ч) AUC_0-24ч C_max 10 24,4 1,29 7 73,2 3,77 5 3,0 2,9 20 53,0 2,64 18 174,4 8,98 4 3,3 3,4 35 102,4 5,23 7 276,5 15,2 0,8 2,7 2,9 Представленные данные являются средними геометрическими значениями для каждой когорты (n=6 для дозы 10 мг и 20 мг; n=6 для Дня 1 и n=5 для Дня 14 для дозы 35 мг). * медианные значения

Фармакокинетические данные из Части 3, однократные дозы у взрослых субъектов со стабильной астмой от легкой до средней степени

Обобщенные данные для системной фармакокинетики после однократной ингаляционной или пероральной дозы у астматических пациентов представлены в Таблице 10, а профили концентрация-время показаны на Фиг. 5A и Фиг. 5B. Дозы представляли собой 20 мг итраконазола, вводимого путем ингаляции в виде Композиции XII, или 200 мг итраконазола, вводимого в виде перорального раствора Споранокса. При обеих пероральной и ингаляционной дозах итраконазол быстро абсорбировался в системный кровоток с медианным значением T_max 4,0 часа и 1,5 часа для Композиции XII и Споранокса, соответственно. После введения Композиции XII экспозиция итраконазола в плазме, как правило, повышалась и/или сохранялась в течение первый 24 часов, что указывает на пролонгированную абсорбцию. В отличие от этого, перорально вводимый итраконазол быстро абсорбировался и элиминировался, поэтому экспозиция достигала пика сразу после введения, быстро снижалась до уровней, которые составляют 17% от C_max через 12 часов после введения. Общая системная экспозиция в течение 24 часов (AUC_0-24ч) была примерно в 85 раз ниже после введения Композиции XII по сравнению с экспозицией после перорального введения, и максимальная экспозиция (Cmax) была примерно в 250 раз ниже после введения Композиции XII по сравнению с экспозицией после перорального введения.

Таблица 10
Фармакокинетические данные после однократных доз Композиции XII или перорального Споранокса у астматических пациентов Номинальная доза (мг) AUC_0-24ч (ч.нг/мл) AUC_0-last(ч.нг/мл) AUC_0-inf.
(ч.нг/мл) C_max (нг/мл) t_max* (ч) Композиция XII 20 41,8 90,5 105,2 2,33 4 Споранокс 200 3618 6118 6649 581 1,5 Представленные данные являются средними геометрическими значениями для каждой когорты (n=14 для Композиции XII и n=15 для Споранокса). * медианные значения

Индуцированную мокроту собирали через 2 часов, 6 часов и 24 часов после введения и использовали для измерения концентраций итраконазола с использованием валидированного метода жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) с LLOQ (нижний предел количественного определения) 0,1 нг/мл. Уровни итраконазола в мокроте были выше при введении Композиции XII по сравнению с введением перорального Споранокса, со средним геометрическим значением C_max после ингаляции 5381 нг/мл, по сравнению с C_max 116,3 нг/мл после перорального введения (Фиг. 5A). Высокая экспозиция в легких после введения Композиции XII поддерживалась в течение 24-часового периода, тогда как концентрации итраконазола в мокроте снижались между 2 часами и 6 часами после однократной 200 мг пероральной дозы итраконазола. Эти данные подтверждают, что ингаляционное введение Композиции XII приводит к высокой и устойчивой экспозиции в легких, выше чем экспозиция, достигаемая при пероральном введении, при поддержании при этом низкой системной экспозиции. На основании среднего геометрического значения C_max в легких и в плазме, Композиция XII приводила к соотношению легкие:плазма примерно 2300:1, а пероральное введение приводило к соотношению легкие:плазма 1:5.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения грибковых инфекций. Способ лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA) включает введение посредством ингаляции в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, сухого порошка, содержащего: противогрибковое средство итраконазол в кристаллической форме в количестве от 45 до 85% по массе в форме субчастиц с объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD) от 60 до 1650 нм; стабилизатор в количестве от 3 до 15% по массе; натриевую соль в количестве от 3 до 50% по массе; лейцин в количестве от 1 до 10% по массе. Итраконазол вводят в количестве, достаточном для достижения одновременно концентрации в легких по меньшей мере от 500 нг/г или нг/мл до 8100 нг/г или нг/мл и концентрации в плазме от 0,2 нг/мл до 25 нг/мл, при этом концентрации в легких и плазме достигаются в течение по меньшей мере 24 часов после введения. При этом итраконазол вводят в однократной дозе или в начальной дозе с введением затем одной последующей дозы или последующих доз, при этом каждая из указанных доз независимо включает номинальную дозу итраконазола от 5 до 35 мг. Использование изобретения позволяет достичь высокой и устойчивой экспозиции итраконазола в легких, выше, чем экспозиция, достигаемая при пероральном введении, при поддержании при этом низкой системной экспозиции. 11 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 ил., 4 пр.

1. Способ лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), включающий введение посредством ингаляции в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, сухого порошка, содержащего:

(i) противогрибковое средство, где противогрибковое средство представляет собой итраконазол в кристаллической форме и находится в количестве от 45 до 85% по массе и находится в форме субчастицы с объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD) от 60 до 1650 нм;

(ii) стабилизатор в количестве от 3 до 15% по массе;

(iii) натриевую соль в количестве от 3 до 50% по массе и

(iv) лейцин в количестве от 1 до 10% по массе,

где указанное противогрибковое средство вводят в количестве, достаточном для достижения одновременно a) концентрации противогрибкового средства в легких по меньшей мере от 500 нг/г или нг/мл до 8100 нг/г или нг/мл и b) концентрации противогрибкового средства в плазме от 0,2 нг/мл до 25 нг/мл, при этом концентрации в легких и плазме достигаются в течение по меньшей мере 24 часов после введения противогрибкового средства и при этом итраконазол вводят в однократной дозе или в начальной дозе с введением затем одной последующей дозы или последующих доз, при этом каждая из указанных доз независимо включает номинальную дозу итраконазола от 5 до 35 мг.

2. Способ по п. 1, где у пациента имеется грибковая инфекция, где способ включает введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества итраконазола, где указанный итраконазол вводят в количестве, достаточном для достижения одновременно a) концентрации итраконазола в легких от 500 нг/г до 8100 нг/мг или нг/мл и b) концентрации итраконазола в плазме от 0,2 нг/ил до 25 нг/мл, при этом концентрации в легких и плазме достигаются в течение по меньшей мере 24 часов после введения итраконазола.

3. Способ по п. 1, где итраконазол вводят в однократной дозе или в начальной дозе с введением затем одной последующей дозы или последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

4. Способ по п. 2, где итраконазол вводят в однократной дозе или в начальной дозе с введением затем одной последующей дозы или последующих доз, где достигается соотношение легкие:плазма по меньшей мере 100:1.

5. Способ по п. 1, где пациент имеет кистозный фиброз, астму и/или ослабленный иммунитет.

6. Способ по п. 2, где пациент имеет кистозный фиброз, астму и/или ослабленный иммунитет.

7. Способ по п. 2, включающий введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, одной дозы или доз итраконазола для достижения фунгицидного уровня итраконазола в легких с последующим введением одной дозы или доз для поддержания фунгистатического уровня итраконазола в легких.

8. Способ по п. 7, где дозу итраконазола для достижения фунгицидного уровня итраконазола в легких вводят реже, чем одну дозу или дозы для поддержания фунгистатического уровня итраконазола в легких.

9. Способ по п. 7, где доза для достижения фунгицидного уровня итраконазола в легких меньше, чем доза для поддержания фунгистатического уровня итраконазола в легких.

10. Способ по п. 1, включающий введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, одной нагрузочной дозы или нагрузочных доз итраконазола для достижения минимальной фунгицидной концентрации (MFC90) в легких в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов с последующим введением одной поддерживающей дозы или поддерживающих доз для достижения минимальной ингибирующей концентрации (MIC90) в легких в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.

11. Способ по п. 10, где указанная MFC90 составляет по меньшей мере 2000 нг/г или нг/мл.

12. Способ по п. 1, где способ включает введение итраконазола в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, где одну дозу или дозы итраконазола вводят для достижения фунгицидной концентрации итраконазола в легких с последующим введением одной дозы или доз для достижения фунгистатической концентрации итраконазола в легких и где одна доза или дозы не приводят к концентрации итраконазола в плазме, которая выше чем 25 нг/мл, в любое время в процессе дозирования.