СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/165 A61K31/496 A61K38/43 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к области терапии инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения иерсиниозов (псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза) у детей, и может быть использовано в клинической практике.

Иерсиниозная инфекция (ИИ) или иерсиниозы объединяют заболевания, обусловленные Y.pseudotuberculosis и патогенными представителями Y.enterocolitica. В Российской Федерации псевдотуберкулез (ПСТ) и кишечный иерсиниоз (КИ) регистрируется повсеместно, заболеваемость иерсиниозами детей в 3,5-6 раз выше, чем взрослых, кроме этого отмечаются вспышки в «закрытых» детских коллективах.

Проблема ИИ сохраняет свою актуальность вследствие многообразия клинических проявлений, отсутствия патогномоничных симптомов, редкости моносиндромных вариантов, частоты хронизации до 3-11% (Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., 2000; Ценева Г.Я., 2000).

ИИ характеризуется циклическим течением, которое может нарушаться развитием затяжного течения и рецидивов, что определяется биологическими свойствами возбудителя, обладающего антифагоцитарной устойчивостью, а также особенностями иммунной реактивности организма (Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., 2000; Исачкова Л.М. и соавт., 1994).

По особенностям патогенеза иерсиниозы принадлежит к инфекциям, протекающим с гематогенной и лимфогенной диссеминацией. Известно, что патогенные иерсинии обладают комплексом факторов патогенности, способных подавлять резистентность макроорганизма, и, в первую очередь фагоцитарную активность и продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме этого иерсинии способны синтезировать суперантиген, который является поликлональным активатором иммунной системы, ведет к массивной секреции цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-α, ИФН-γ. Вместе с липополисахаридом иерсиний эффекторные белки и суперантиген являются индукторами аутоиммунных реакций.

Для острого течения иерсиниоза характерна значительная продолжительность болезни несмотря на проводимую терапию до 4-8 недель, а при негладком течении развиваются обострения или рецидивы с продолжительностью болезни от 3 до 6 месяцев (Борисова М.А. и соавт., 2000), что требует проведения длительных курсов лечения. Следует подчеркнуть, что ПСТ и КИ характеризуются поражением различных органов и систем организма, начиная от болевого абдоминального синдрома, диареи и экзантемы, заканчивая гепатитами, артритами и менингитами.

Известно много общепринятых способов терапии иерсиниозов, к которым относятся: использование антибиотиков, энтеросорбентов, ферментных препаратов, пребиотиков и пробиотиков для коррекции дисбиотических нарушений кишечника, гепатопротекторов и желчегонных, глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, нейротропных препаратов (Н.Д.Ющук, Г.Я.Ценева, Г.Н.Кареткина и др. // Иерсиниозы. - М. - «Медицина». - 2003. - 206 с.; И.В.Шестакова, Н.Д.Ющук // Иерсиниоз. // Инфекционные болезни 2006. - т.4. - №3. с.78-86.; Г.П.Сомов, В.И.Покровский, Н.Н.Беседнова и др. // Псевдотуберкулез. // М. - «Медицина». - 2001. - 254 с.). В качестве этиотропной терапии традиционно используются антибактериальные препараты (ампициллин, гентамицин, амикацин, цефалоспорины II-III поколения, фторхинолоны, левомицетин) в рекомендуемых возрастных дозах. Курс лечения определяется продолжительностью клинических проявлений и в среднем при гладком течении составляет 10-14 дней. Недостатком данного способа лечения является достаточно продолжительное парентеральное назначение антибиотиков, что помимо стрессорного фактора приводит к усугублению дисбиотических нарушений в кишечнике. Этиотропная терапия обеспечивает уничтожение возбудителя в организме, приводит к купированию острых проявлений инфекции, предупреждает генерализацию инфекции, но невсегда защищает от развития затяжного и хронического течения заболевания. Кроме этого выявлена нарастающая резистентность иерсинии к тетрациклинам, сульфаниламидам и левомицетину, что обусловлено их частым использованием в терапии острых кишечных инфекций различной этиологии в последние десятилетия.

Наиболее близким способом лечения к предлагаемому способу является назначение в сочетании с антибактерильной терапией в качестве иммуноориентированной терапии в острый период заболевания при генерализованных формах иерсиниозной инфекции (псевдотуберкулеза) парентерального введения ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина 2 (ИЛ 2)) по 500000 ME 2-3 раза на курс с интервалом 24-72 часа подкожно. Использование ронколейкина приводило к более раннему купированию симптомов заболевания (интоксикации и экзантемы), позволило снизить число обострений и рецидивов заболевания. Ронколейкин оказывал иммунотропный эффект за счет (Учайкин В.Ф., Гордец А.В., Бениова С.Н. // Иерсиниозы у детей // ГЭОТАР-Медиа. 2005. - с.127-129) увеличения функциональной активности мононуклеарных макрофагов, продукции эндогенного интерферона. Однако эта терапия применялась только у пациентов с рецидивирующим течением болезни, невсегда обеспечивала оптимальный эффект, имела высокую стоимость, не влияла на эффективность антибактериальной терапии, требовала продолжения комплекса патогенетической терапии, направленной на различные звенья патологического процесса.

Ликвидировать указанные недостатки можно с помощью предложенного авторами способа терапии иерсиниозов у детей. Технический результат данного способа заключается в сокращении сроков лечения, предупреждении развития затяжного и осложненного течения заболевания, за счет активации клеточно-опосредованного звена иммунного ответа. Это достигается тем, что в известном способе, заключающемся в проведении этиотропной и патогенетической терапии дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель.

Вобэнзим - полиэнзимный препарат (препарат системной энзимотерапии), представляющий собой сбалансированную смесь ферментов растительного и животного происхождения. Энзимы участвуют в реакциях воспаления, системе гемостаза. Они являются средствами бустер-терапии (терапии усиления) и средствами сервис-терапии (терапии сопровождения), то есть не только потенцируют эффект антибактериального препарата, но и уменьшают побочные действия этиотропной терапии. Вобэнзим используется в комплексе терапии инфекций мочеполового тракта, воспалительных заболеваний опорно-двигательного препарата, препарат безопасен, совместим со средствами традиционного лечения бактериальных инфекций. При лечении ИИ вобэнзим у детей не применялся.

Авторы впервые обнаружили целесообразность и эффективность одновременного применения вобэнзима с антибактериальными препаратами при ИИ как в острую фазу инфекции, так и в период обострений и рецидивов, установили дозы и длительность их сочетанного применения. Сочетанное назначение антибиотиков и вобэнзима при генерализованных формах инфекции позволяет сократить длительность назначения антимикробных препаратов с 21 дня до 14 дней.

Авторы доказали иммунокорригирующий, противовоспалительный, гепатопротективный эффекты вобэнзима и прямое иммунотропное и детоксицирующее действие полиоксидония при лечении иерсиниозов. Назначение вобэнзима позволяет отказаться от использования других средств патогенетической терапии. Полученные результаты были неочевидными и имеют большое клиническое значение в эффективности лечения ПСТ и КИ.

По предлагаемой методике получили лечение 50 детей, находившихся в стационаре. 30 пациентам в возрасте старше 5 лет на фоне комплексной терапии, состоящей из антимикробной (левомицетина сукцинат, аминогликозиды II поколения, цефалоспорины III поколения), диетотерапии, регидратации и дезинтоксикации (оральная регидратация глюкозо-солевыми и бессолевыми растворами или инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами), назначали вобэнзим из расчета 1 драже на 5-6 кг массы тела перорально в три приема на 21 день. Группу сравнения составили 20 детей, получавших стандартную этиопатогенетическую терапию, группы были репрезентативны по полу, возрасту, характеру и тяжести течения заболевания.

У детей, получавших вобэнзим, в острую фазу болезни отмечено только достоверное (р<0,05) сокращение длительности экзантемы и тенденция к уменьшению длительности артралгического синдрома (таблица 1). Однако к периоду ранней реконвалесценции эффективность вобэнзима очевидна. У детей, лечившихся вобэнзимом, отмечалось более быстрое исчезновение полиаденопатии (в среднем на 6 дней), гепатомегалия полностью исчезала на 6-7 дней раньше, чем в группе получавших базисную терапию, что подтверждалось, данными ультразвукового исследования и тепловизионного обследования. Регистрировалось улучшение общего самочувствия, отсутствие астенического синдрома, не отмечалось возврата артралгий, у 75% детей прекращался субфебрилитет.

Таблица 1
Клиническая эффективность терапии ИИ Продолжительность клинических симптомов, в днях (M±m) Проводимая терапия Пациенты, получавшие вобэнзим, n=30 Пациенты, получавшие базисную терапию, n=20 Лихорадка 4,8±0,9 6,3+1,1 Интоксикация 7,8±1,2 8,9±0,77 Рвота 3,1+0,8 4,0+1,1 Диарея 3,6+0,9 4,5±0,77 Боли в животе 3,0±0,4 3,9±0,7 Налеты в ротоглотке 3,8±0,4 5,1+0,7 Экзантема 3,1±0,77* 5,8±0,2 Артралгии 5,1±1,2 9,2±1,5 Лимфоаденопатия 12,4±2,3 18,5±0,99 Гепатомегалия 6,8±0,7* 13,4±1,4 Спленомегалия 5,4+0,8* 9,0±0,88 * - достоверное отличие от основной группы больных, при p<0,05

Основным клиническим критерием эффективности системной энзимотерапии было снижение числа негладкого течения заболевания: рецидивы заболевания у детей, получавших вобэнзим, имели место в 9,3% случаев против 28,9% в группе, получавших базисную терапию.

Авторы доказали иммунотропное действие вобэнзима при ИИ. У больных, которым в комплекс терапии был включен вобэнзим, по сравнению с пациентами, получавшими базисную терапию, отмечалось повышение числа клеток несущих CD3+ (43,8±0,9% против 53±1,5%), CD4+ (38,8±0,7% против 42,8±1,0%), CD8+ (16±0,7% против 19,9±0,45%) и снижение уровня CD20+ лимфоцитов (29,1±0,4% против 19,7±0,6%), благоприятным также являлось снижение числа клеток несущих рецептор CD95+ - маркер негативной активации клеток (29±2,1% против 21±1,4% соответственно), восстанавливалась пролиферативная активность клеток, оцениваемая в ФГА-РБТЛ (56,5±2,1% против 67,4±0,99% соответственно). При использовании вобэнзима в периоде реконвалесценции уровень специфических иерсиниозных антител нивелировался значительно раньше, чем в группе, получавших базисную терапию, что коррелировало и со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Такая динамика показателей гуморального звена иммунного ответа свидетельствует о гладком течении инфекции.

Таким образом, этот препарат, дозировки и схемы назначения в сочетании с этиотропной терапией при ИИ ранее не применялись. Нами установлено, что кроме выраженной клинической эффективности и иммунотропного действия, вобэнзим оказывал влияние на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки (таблица 2). Нашими исследованиями показано, что у абсолютного большинства детей, больных ПСТ или КИ, еще до назначения антибактериальных препаратов регистрировались декомпенсированные дисбиотические нарушения (50-100%) и при проведении базисной терапии сохранялись до периода ранней реконвалесценции у 14,3%, а при предложенной нами схеме лечения у двух третей больных дисбиотические изменения не выявлялись.

Предлагаемый способ лечения иерсиниозов у детей может быть подтвержден следующими конкретными примерами:

Пример 1. Больная Ольга, 11 лет, история болезни №1814, диагноз: Псевдотуберкулез смешанный вариант: экзантемный и гастроинтестинальный варианты средне-тяжелая форма серологически. Заболела остро с подъема температуры до 39°С, головной боли и выраженных болей в животе, амбулаторно наблюдалась как больная с острой кишечной инфекцией и получала симптоматическое лечение. К третьему дню болезни продолжала высоко лихорадить, присоединились рвоты, сохранялись боли в животе, появилась сыпь на теле и конечностях в виде «перчаток» и «носков». Госпитализирована в ФГУ НИИДИ на третьи сутки заболевания в состоянии средней тяжести за счет выраженных симптомов интоксикации, отмечалась лимфоаденопатия, гепатомегалия + 2,0 см относительно возрастной нормы. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 15×10⁹/л, нейтрофилез (82%) с палочкоядерным сдвигом (13%), СОЭ ускорена до 45 мм/час, в биохимическом анализе крови выраженная диспротеинемия (альбумин 36%, α₂-глобулины 16%). В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (42%), CD4+ (34%), при значительном увеличении числа CD20+ клеток (36%), что соответствует воспалительному процессу и неадекватному иммунному ответу на патогенные иерсинии. Сразу после поступления ребенок получал левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и вобэнзим из расчета 1 таблетка на 5 кг массы тела три раза в день. На фоне проводимой терапии к 4-му дню состояние и самочувствие улучшилось, купировались симптомы интоксикации, исчезла экзантема, на 7-й день нормализовались размеры печени. Повторное лабораторное обследование проведено на 8-е сутки: в клиническом анализе крови лейкоцитов 7,8×10⁹/ л, нейтрофилов 56%, палочкоядерных клеток 5%, скорость оседания эритроцитов 15 мм/час. В иммунограмме отмечалось повышение числа CD3+ (58%), CD4+ (42%), при снижении В-лимфоцитов (CD20+) (21%), что практически соответствовало показателям здоровых детей. Таким образом, в данном случае на фоне проводимой комплексной терапии отмечалось благоприятное течение заболевания, ребенок выписан из стационара на 10-е сутки болезни, при продолжающемся приеме вобэнзима. В дальнейшем девочка наблюдалась диспансерно на амбулаторных приемах - обострений и рецидивов не зарегистрировано.

Пример 2. Больной Иван, 8 лет, история болезни №4802, диагноз: Кишечный иерсиниоз О9 генерализованный вариант: экзантемный, артралгический и гастроинтестинальный варианты средне-тяжелая форма серологически. Заболел остро с повышения температуры до 38,5°С, появления повторных рвот и жидкого стула, госпитализирован в ФГУ НИИДИ с диагнозом острый гастроэнтерит на вторые сутки болезни в состоянии средней тяжести. При поступлении выявлено наличие неяркой пятнисто-папулезной сыпи со сгущением в естественных складках и вокруг суставов, увеличение передне- и заднешейных лимфатических узлов до 1,5 см. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 12x109/ л, палочкоядерный сдвиг до 20%, СОЭ ускорена до 23 мм/час, в биохимическом анализе крови выраженная диспротеинемия (α₁-глобулины 8%, α₂-глобулины 16%). В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (43%), CD4+ (36%), при значительном увеличении числа CD20+ клеток (31%) и высокой экспрессии маркеров негативной активации клеток CD95+ (31%), все вышеперечисленное соответствует воспалительному процессу и неадекватному иммунному ответу на патогенные иерсинии. Сразу после поступления ребенок получал левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и средства патогенетической терапии (антигистаминные, пребиотики, сорбенты, ферменты). На фоне проводимой терапии до 7-го дня антимикробной терапии продолжал лихорадить, сохранялся разжиженный стул, с 8-го дня присоединились боли в коленных, голеностопных и локтевых суставах, что потребовало смены антибактериальной терапии на амикацин внутримышечно из расчета 15 мг/кг в сутки, курс продолжался в течение 10 дней, кроме этого в терапию были добавлены нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен). До 16-го дня терапии в клиническом анализе крови сохранялся нейтрофилез до 80%, СОЭ 38 мм/час, показатели иммунного статуса нормализовались только к 31 дню болезни: CD3+ 53%, CD4+ 66%, CD20+ 23%, CD25+ 18%, CD95+ 21%. Ребенок был выписан из стационара на 32-й день болезни с выраженным астеническим синдромом, до 2-х месяцев у пациента сохранялись периодические боли в животе и артралгии.

Пример 3. Больная Анна, 9 лет, история болезни №3321, диагноз: Смешанная бактериально-вирусная инфекция тяжелая форма: кишечный иерсиниоз O3 серологически смешанный вариант: скарлатиноподобный и гастроинтестинальный + инфекционный мононуклеоз (серологически и иммуногистохимически ВЭБ). Заболела остро с повышения температуры до 40,5°С, развития катаральных явлений (насморка, кашля), появления налетов в ротоглотке и увеличения передне- и заднешейных лимфатических узлов, которые образовывали пакеты до 1,5 на 3,0 см. Амбулаторно расценена как больная с лакунарной ангиной и начата терапия цефотаксимом в дозе 100 мг/кг в сутки парентерально. На фоне проводимой терапии продолжала высоко лихорадить, на третий день присоединился жидкий стул со слизью 3-4 раза в день, а на 4-ый день - многократные рвоты, в связи с чем была госпитализирована в ФГУ НИИДИ с диагнозом острый гастроэнтерит, лакунарная ангина. При поступлении состояние тяжелое: вялая, адинамичная, аппетит снижен, носовое дыхание затруднено, в ротоглотке на миндалинах пленчатые бело-желтые налеты, выраженная полиаденопатия и гепатоспленомегалия (печень до 3,0 см, селезенка до 2,5 см из-под края реберной дуги). На второй день пребывания в стационаре появилась нежная мелкоточечная сыпь на теле. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 20×10⁹/ л, нейтрофилез до 62%, атипичных мононуклеаров 12%, СОЭ ускорена до 30 мм/час. В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (40%), CD4+ (34%), CD20+ клеток (17%) и высокой экспрессии маркеров активации клеток CD25+ (28%) и CD95+ (30%), недостаточная продукция ИФН-γ (38 пг/мл), при низкой пролиферативной активности лимфоцитов, оцениваемой в ФГА-РБТЛ 47% и высоком уровне циркулирующих иммунных комплексов, что свидетельствует об угнетении как клеточно-опосредованного, так и гуморального звена иммунного ответа. После поступления в стационар была произведена замена антибиотика на левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и одномоментно назначен полиоксидоний из расчета 0,1 мг/кг внутримышечно один раз в день, в первый, второй, четвертый, шестой, восьмой дни терапии. На фоне проводимой терапии к 6-му дню болезни купировалась лихорадка, к 8-му дню болезни значительно сократились размеры периферических лимфатических узлов, нормализовались размеры печени и селезенки. К 12-му дню болезни полностью нормализовались клинические анализы крови и данные иммунограммы CD3+ 52%, CD4+ 61%, CD20+ 21%, CD25+ 19%, CD95+ 22%, причем произошел рост синтеза ИФН-γ до 98 пг/мл. На 13-й день болезни была выписана из стационара с полным клиническим выздоровлением.

Следовательно, несмотря на наличие у ребенка смешанной инфекции на фоне проводимой терапии отмечался быстрый регресс всех клинических симптомов и нормализация лабораторных показателей.

Пример 4. Больная Анастасия, 10 лет, история болезни №822, диагноз: Смешанная инфекция тяжелая форма: кишечный иерсиниоз О9 средне-тяжелая форма серологически смешанный вариант: экзантемный, артралгический и гастроинтестинальный + инфекционный мононуклеоз (серологически и иммуногистохимически ВЭБ). При поступлении состояние средней тяжести: вялая, аппетит снижен, носовое дыхание затруднено, на теле и конечностях сливная неяркая пятнистая сыпь, в ротоглотке на миндалинах островчатые белые налеты, регионарный шейный лимфаденит и спленомегалия до 2,5 см из под края реберной дуги. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 13×10⁹/ л, лимфоцитоз до 70%, атипичных мононуклеаров 15%, СОЭ 20 мм/час. В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (43%), CD4+ (34%), повышение числа CD20+ клеток (28%) и высокой экспрессии маркеров активации клеток CD25+ (26%) и CD95+ (27%), недостаточная продукция ИФН-γ (57 пг/мл), при низкой пролиферативной активности лимфоцитов в ФГА-РБТЛ 52%, что свидетельствует о недостаточности клеточно-опосредованного и гуморального звена иммунного ответа. Сразу с поступления ребенку был назначен левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки. На фоне проводимой терапии к 5-му дню болезни сохранялась лихорадка и налеты в ротоглотке, что потребовало смены антибактериальной терапии на амикацин из расчета 15 мг/кг в сутки. Только через три после смены антибиотика купировалась лихорадка, но присоединился разжиженный стул 2-3 раза в день, что потребовало назначения энтеросорбентов и пробиотиков. Нормализация лабораторных показателей произошла только к 22-му дню болезни: в иммунограмме повысилось содержание CD3+58%, CD4+ 53%, CD25+ 19%, CD95+ 22%, снизилось число CD20+ клеток до 21%, нормализовалась продукция ИФН-γ до 75 пг/мл. На 23-й день болезни была выписана с клиническим выздоровлением и выраженным астеническим синдромом, дисбактериозом кишечника III степени. У девочки через месяц был рецидив кишечного иерсиниоза с развитием лихорадочной реакции, болевого абдоминального синдрома и артралгий, о чем свидетельствовали данные лабораторного обследования.

Эффективность предлагаемого способа лечения подтверждается следующим положением: до внедрения в работу клиники кишечных инфекций ФГУНИИ детских инфекций Росздрава предлагаемого способа терапия ИИ у детей не предусматривала направленного воздействия на все патогенетические звенья инфекционного процесса и в первую очередь воздействия на иммунный ответ.

Тем самым достигается сокращение сроков лечения и пребывания ребенка в стационаре. Авторы показали, что только такое сочетание препаратов обеспечивает максимальный терапевтический и иммунологический эффект, который выражается в быстром купировании основных клинических синдромов, сокращении сроков клинического выздоровления, приводит к предупреждению обострений и рецидивов инфекции, предупреждает хроническое течение заболевания. Кроме того, использование данной комбинации препаратов не усугубляло дисбиотических нарушений микрофлоры, а напротив, в период выздоровления наблюдалась тенденция к нормализации микробного пейзажа кишечника. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности данного способа лечения иерсиниозов у детей, что позволяет представить данный способ как заявочный материал на изобретение и рекомендовать его к применению в амбулаторно-поликлинической и клинической практике.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для ленчения иерсиниозной инфекции у детей. Для этого детям проводят этиотропную и патогенетическую терапию. При этом дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель. Способ обеспечивает повышение эффективности, сокращение сроков лечения, уменьшение количества назначаемых препаратов, предупреждение развития затяжного и осложненного течения заболевания, за счет активации клеточно-опосредованного звена иммунного ответа, а также оказывает влияние на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки. 2 табл.

Способ лечения иерсиниозной инфекции у детей путем проведения этиотропной и патогенетической терапии, отличающийся тем, что детям дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель.