СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/43 A61K31/542 A61K38/43 A61P31/04 

Данное изобретение относится к области медицины, точнее к нейроинфекциям, и предназначено для лечения детей с бактериальными гнойными менингитами (БГМ), и может быть использовано в клинической практике.

БГМ - острое бактериальное полиэтиологическое воспаление оболочек головного мозга, характеризующееся синдромом интоксикации, менингеальным синдромом, синдромом энцефалита, воспалительными изменениями цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а при осложненном течении - отеком и набуханием головного мозга и полиорганной недостаточностью. Актуальность проблемы БГМ у детей обусловлена летальностью (до 25%), высокой частотой развития осложнений (в 30%), наличием резидуальных неврологических последствий у 15-30%. Повсеместная распространенность, тенденция к возрастанию частоты затяжного и хронического течения и высокая частота летальных и инвалидизирующих исходов обуславливают актуальность проблемы БГМ у детей.

Известны способы лечения БГМ, включающие этиотропную (назначение антибиотиков) и патогенетическую (проведение дезинтоксикационной, дегидратационной терапии, использование антигипоксантов и ноотропов) терапию. Этиотропная терапия направлена на устранение непосредственной этиологической причины заболевания, успех которой зависит от: вида возбудителя, степени проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для препарата, дозы антибиотика, пути введения и т.д. Однако использование различных антибиотиков в максимальных дозах при БГМ у детей неизбежно приводит к развитию дисбиотических нарушений, появлению признаков токсического воздействия препарата у 60% больных, что удлиняет нахождение больного в стационаре (Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных больных / Руководство для врачей / - Санкт-Петербург: Фолиант, 2005).

Известны также способы лечения БГМ с использованием антибактериальных препаратов, направленных на устранение возбудителя, с различными дозировками (меронем - 120 мг на кг массы тела в сутки, рифампицин - 20 мг на кг массы тела сутки, курсом от 10 до 20 дней каждый). Увеличение антибиотикорезистентности в последнии два десятилетия, появление затяжных форм БГМ у детей обуславливают в 25% смену этиотропных препаратов в ходе лечения БГМ, а в 40% случаев - увеличение длительности курса антибиотикотерапии, что обуславливает более длительное пребывание больного в стационаре и увеличение частоты осложнений (Яковлев В.П. Рациональная антимикробная терапия. М.: Литтерра, 2003).

Наиболее близким к предлагаемому способу является применение антибиотикотерапии в сочетании с сосудистыми и ноотропными препаратами, на фоне длительной инфузионной терапии (5-7 дней), что способствует уменьшению интоксикации и длительности воспаления в ЦСЖ, улучшению реологических свойств крови. Из средств этиотропной терапии наиболее часто используются следующие препараты: хлорамфеникол в дозе 70-100 мг на кг массы тела, бензилпенициллин в суточной дозе от 250 тысяч ед. до 500 тысяч ед. курсом от 10 до 20 дней, цефтриаксон в суточной дозе от 50 до 200 мг курсом от 10 до 20 дней. Однако такая терапия не позволяет избежать необходимости смены антибактериального препарата в 25% случаев, что приводит к затяжному течению заболевания и наличию дисбиотических нарушений в 90% случаев. Использование сосудистых и ноотропных препаратов, назначаемых дополнительно к антибактериальным, следует признать неспецифическим, опосредованным за счет улучшения микроциркуляции, ненаправленных на усиление действия антибиотика, что не способствует сокращению сроков лечения и снижению побочных эффектов.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в сокращении сроков лечения, уменьшении тяжести заболевания, количества осложнений. Это достигается за счет улучшения транспорта антибактериального препарата в очаг воспаления, снижения токсичности и побочных эффектов антибиотиков.

Сущность изобретения заключается в достижении указанного технического результата в способе лечения БГМ у детей путем использования бензилпенициллина и цефтриаксона, и согласно изобретению в остром периоде дополнительно, одновременно с антибактериальной терапией назначают вобэнзим перорально в суточной дозе 1 таблетка препарата на 6 кг массы тела, 3 раза в день в течение 10 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при менингококковых и пневмококковых менингитах назначают бензилпенициллин в суточной дозе 300 тыс. ед./кг в сутки.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при гемофильном менингите назначают цефтриаксон в суточной дозе 100 мг/кг в сутки.

Вобэнзим - препарат системной энзимотерапии, увеличивает проницаемость мембран. Он используется в качестве бустер-терапии (терапии усиления) у детей при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей, мочеполовой системы. Он достаточно безопасен, совместим с средствами традиционного лечения бактериальных заболеваний. При лечении БГМ у детей не применялся.

Авторы впервые обнаружили целесообразность и эффективность одновременного применения вобэнзима и антибактериальных препаратов бензилпенициллина и цефтриаксона при БГМ. Авторы установили дозы и длительность сочетанного применения антибактериальных препаратов с системными энзимами при БГМ у детей. Установлено, что одновременное назначение двух препаратов способствует лучшему проникновению антибактериальных средств через гематоэнцефалический барьер, что является, по мнению авторов, крайне необходимым, учитывая интратекальную локализацию воспалительного процесса. Авторы показали не только способность вобэнзима потенцировать действия антибактериальных препаратов при БГМ, но и способствовать уменьшению эндогенной интоксикации. Данное свойство было обнаружено при исследовании веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) плазмы и эритроцитов крови при БГМ у детей (табл.1).

Группы больных с различной тяжестью воспаления мозгаЧисло больныхВНСММ плазмы (у.е.) СРБ (мг/л)Острый период3-5 сутки заболеванияОстрый периодРеконвалесценцБензилпенициллин + Вобэнзим2518,43±4,12^х11,65±3,41°47,8±3,6^x7,65±4,9°Цефтриаксон + Вобэнзим2417,64±5,63^х10,34±2,65^х54,6±5,6^x4,3±3,6^xБензилпенициллин2516,43±4,12^х15,65±2,3344,8±3,6^x8,65±6,9°Цефтриаксон2416,46±4,50^х14,34±2,65^х54,6±5,6^x10,3±2,6^xКонтроль108,65±3,41°^*8,65±3,41°5,6±3,40^x7,6±4,4°х - различия достоверны по сравнению с контролем° - различия достоверны по сравнению с группой сравнения* - различия достоверны по сравнению с группой антибиотик + вобэнзим

Авторами разработаны дозы, длительность и кратность назначения вобэнзима при БГМ у детей. Авторы доказали, что вобэнзим снижает выраженность побочных эффектов этиотропных препаратов, уменьшает их токсичность, что позволяет существенно улучшить исходы заболевания, уменьшить сроки нахождения больного в стационаре (табл.2).

Группы больныхЧисло больныхСтепень плеоцитоза (×10⁶/л)Длительность симптомовГоловная больМенингеальный синдромЛихорадкаОчаговая симптоматикаДисбактериозКойко-дниБензилпенициллин + Вобэнзим2510000±3201,4±0,6°2,3±0,6°2,9±1,8°0°0,4±0,2°10,3±1,9°Цефтриаксон + Вобэнзим2411200±2402,1±0,2°3,3±1,62°3,2±0,62°1,7±0,7°2,2±0,6°13,4±3,4°Бензилпенициллин1012300±3403,9±0,9^*4±1,82^*3,8±0,93,4±1,2^*3,9±2,2^*13,8±4,6^*Цефтриаксон2414000±3605,1±0,9^*3,9±1,6^*4,9±0,6^*2,7±0,7^*5,4±3,3^*15,2±2,8^*° - различия достоверны по сравнению с группой антибиотик^* - различия достоверны по сравнению с группой антибиотик + вобэнзим

Авторы впервые получили положительный результат назначения вобэнзима при затяжных (с длительной санацией ликвора) типах течения БГМ, когда на фоне неоднократной смены антибактериальной терапии отмечалась отрицательная клиническая и лабораторная динамика. Применение вобэнзима позволило добиться положительного эффекта, не прибегая к интратекальному введению антибиотика. Полученный положительный эффект и отсутствие осложнений позволили использовать вобэнзим в качестве препарата патогенетической терапии в сочетании с этиотропными препаратами (пример 4).

Авторы доказали, что такое сочетание проводимой терапии с отработанными дозировками обеспечивает тот эффект, который приводит к наилучшим исходам при БГМ. В доступной нам литературе подобных способов лечения БГМ не описано. Выбор и дозировка антибактериальных препаратов основана на нашем мониторинге антибиотикочувствительности с учетом наименее выраженных побочных эффектов. Следует отметить, что 95% бактериальных гнойных менингитов у детей вызываются менингококком, пневмококком и гемофильной палочкой, наиболее эффективным препаратом при лечении менингококковых и пневмококковых менингитов является бензилпенициллин в дозе 300 тысяч ед. на кг массы тела в сутки, по нашим данным такая доза препарата является эффективной, не дает токсического эффекта, достаточна для иллюминации возбудителя. Цефтриаксон - антибактериальный препарат из группы цефалоспоринов третьего поколения, высокоэффективен по отношению к гемофильной палочке и в дозе 100 мг на кг массы тела в сутки, как показали наши исследования, является эффективным с отработанной дозировкой.

Способ осуществляется следующим образом: при поступлении больного с БГМ, после проведения инфузионной терапии, при менингококковых и пневмококковых БГМ дополнительно к назначению бензилпенициллина в суточной дозе 300 тыс. ед./кг в сутки в остром периоде заболевания применяется перорально вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка препарата на 6 кг массы тела, 3 раза в день в течение 10 дней, при гемофильном БГМ дополнительно к назначению цефтриаксона в суточной дозе 100 мг/кг в сутки назначают вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка препарата на 6 кг массы тела, 3 раза в день в течение 10 дней. Диагноз подтверждался обследованием цереброспинальной жидкости с выделением возбудителя или его антигена.

Разработанный способ лечения БГМ прошел клинические испытания при лечении 25 детей в возрасте от 2 лет до 17 лет в клинике нейроинфекций НИИДИ. Из них у 20 детей (80%) была установлена менингококковая этиология заболевания, у 2 больных (8%) - выделен пневмококк, у 3 детей (12%) - гемофильная палочка. В зависимости от длительности нарастания неврологической симптоматики все пациенты были распределены на группы. Все пациенты в этой группе получали терапию согласно заявляемому способу.

Группу сравнения составили 24 ребенка, получивших стандартную этиотропную терапию. Группа сравнения была сопоставима по полу, возрасту и характеру заболевания. Всем больным проводился клинико-лабораторный мониторинг и наблюдение в катамнезе в течение 1 года. В результате было установлено, что применение предлагаемого авторами способа лечения позволило улучшить исходы и добиться сокращения сроков пребывания в стационаре (на 15%) больных первой группы в клинике, а также уменьшить частоту резидуального дефицита (на 20%), дисбиотических нарушений (в 60% случаев). Как в основной группе, так и в группе сравнения наблюдалось среднетяжелое течение БГМ, однако в основной группе детей длительность антибактериальной терапии составила 7,4±2,8, а в группе сравнения достоверно дольше и составило 10,1±6,2%. При этом, если в основной группе необходимость применения антибиотиков широкого спектра действия отмечалась только у одного больного, то в группе сравнения необходимость смены антибиотика возникала в 22% случаев. Эффективность данного метода лечения может быть подтверждена следующими примерами.

Пример 1. Больной Д., 13 лет. История болезни №1478, диагноз - генерализованная форма менингококковой инфекции, менингококкемия, гнойный менингит. Заболел остро, отмечался резкий подъем температуры до 39,5 градусов, головная боль, появилась геморрагическая сыпь. Госпитализирован в НИИДИ в первые сутки заболевания. При поступлении состояние тяжелое. При неврологическом осмотре - умеренная выраженность оболочечных симптомов (ригидность затылочных мышц (++), симптом Кернига (+),) очаговая неврологическая симптоматика в виде ассиметрии глазных щелей. Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) - цитоз 4398×10⁶/л, общий белок 0,46 г/л. Данные количественного исследования содержания ВНСММ (веществ низкой и средней молекулярной массы) плазмы - 26,23 условных единицы (у.е.). Уровень С-реактивного белка (СРБ) - 54 мг/л, что соответствует выраженной степени эндогенной интоксикации и воспаления. Первые сутки ребенок находился на реанимационном отделении. Сразу после поступления ребенок получал бензилпенициллин в дозе 300 тысяч на кг массы тела 6 раз в день и вобэнзим из расчета 1 таблетка на 6 кг массы тела три раза в день. На фоне проводимой терапии состояние улучшилось, оболочечный синдром купировался на третьи сутки. Повторная люмбальная пункция проведена на 6 сутки: белок - 0,3 г/л, цитоз - 18×10⁶/л, ВНСММ - 8 у.е., СРБ - 3 мг/л, что соответствует практически нормальному уровню эндогенной интоксикации, отсутствию признаков воспалительного процесса. Таким образом, в данном случае на фоне проводимой терапии отмечалось благоприятное течение заболевания, ребенок выписан на 8 сутки без осложнений, необходимости увеличения дозы антибиотика или применения препаратов широкого спектра действия не было.

Пример 2. Больной Л., 4 года 7 месяцев. История болезни №4832, диагноз - генерализованная форма гемофильной инфекции, гнойный менингит. Заболел остро, повышение температуры до 39 градусов, 9 раз рвота, беспокойство, вздрагивания, на левом бедре появилась геморрагическая сыпь. Госпитализирован в НИИДИ в первые сутки заболевания. При поступлении состояние тяжелое, сознание на уровне сопора. Очаговая неврологическая симптоматика отсутствует, отмечаются выраженные оболочечные симптомы: ригидность затылочных мышц (+++), симптом Кернига (+++). При анализе ЦСЖ: цитоз - 5547×10⁶/л, белок - 2,13 г/л. Содержание ВНСММ плазмы - 25,46 у.е., ЦРБ - 48 мг/л, что соответствует выраженной степени эндогенной интоксикации и воспаления. Больной получал цефтриаксон в дозе 100 тысяч на кг 4 раза в сутки, дополнительно к этиотропной терапии был добавлен вобэнзим в дозе 1 таблетка на 6 кг массы. Время нахождения в реанимационном отделении - 24 часа. Исследования в динамике (на 10 сутки) выявили положительные сдвиги в составе ликвора: цитоз - 24×10⁶/л, белок - 0,44 г/л, ВНСММ - 9,45 у.е., СРБ - 5 мг/л. Оболочечный синдром купировался на третьи сутки. Больной выписан без резидуальных последствий. Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечался быстрый регресс неврологической симптоматики и нормализация лабораторных данных. Больной выписан без осложнений на 9 сутки болезни.

Пример 3. Больной С., 1 год. История болезни №1242, диагноз - генерализованная форма менингококковой инфекции, гнойный менингит. Поступил в реанимационное отделение НИИДИ в первые сутки заболевания. Заболел остро, отмечалось повышение температуры тела до 38 градусов, трехкратная рвота. При поступлении состояние тяжелое: сознание не нарушено, выраженные оболочечные симптомы, очаговой симптоматики не выявлено. Исследование ЦСЖ: цитоз - 3386×10⁶/л, общий белок - 1,94 г/л, ВНСММ - 16,23 у.е., СРБ - 36 мг/л, что соответсвует выраженной степени эндогенной интоксикации и воспаления. Этиотропное лечение включало назначение бензилпенициллина в дозе 300 тысяч на кг в сутки. Однако на фоне проводимой терапии сохранялась оболочечная симптоматика, ребенок продолжал лихорадить, на 7 сутки от заболевания произведена люмбальная пункция: цитоз - 2674×10⁶/л, общий белок - 1,03 г/л, ВНСММ плазмы -18,32 у.е., СРБ - 28 мг/л. Была произведена смена антибактериальной терапии на рифампицин в дозе 20 мг/кг. Ребенок выписан на 38 сутки после начала заболевания с выраженным астеническим синдромом, лобно-мозжечковой атаксией.

Пример 4. Больной В., 1 год 1 месяц. История болезни №1368, диагноз - генерализованная форма менингококковой инфекции, гнойный менингит. Поступил в НИИДИ на вторые сутки заболевания. Заболел остро, с повышением температуры тела до 40 градусов, была однократная рвота, сонливость. При поступлении состояние тяжелое: сознание не нарушено, выраженные оболочечные симптомы, очаговой симптоматики не было. Исследование ЦСЖ: цитоз - 4531×10⁶/л, общий белок - 0,84 г/л, ВНСММ - 18,23 у.е., СРБ - 48 мг/л, что соответсвует выраженной степени эндогенной интоксикации и воспаления. Препаратом выбора явился бензилпенициллин в дозе 300 тысяч на кг в сутки. Больному проводилась инфузионная терапия. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика клинических симптомов, однако пациент с 13 суток нахождения в стационаре стал лихорадить, появился частый жидкий стул, на 13 сутки от заболевания произведена люмбальная пункция: цитоз - 3629×10⁶/л, общий белок - 0,9 г/л, ВНСММ плазмы - 18,32 у.е., СРБ - 64 мг/л. Была произведена смена антибактериальной терапии сначала на нарифампицин в дозе 20 мг/кг, положительной динамики получено не было, затем - намеронем в дозе 120 мг на кг массы тела в сутки. Состояние оставалось стабильно тяжелым, ребенок продолжал лихорадить. В терапию с 25 дня нахождения в стационаре дополнительно к антибиотику был назначен вобэнзим, в дозе 1 таблетка на 6 кг массы тела в сутки, ребенок перестал лихорадить на 3 сутки от приема препарата. Длительность применения вобэнзима составила 10 суток. При контрольном исследовании ЦСЖ отмечалась нормализация клеточного и белкового состава. Ребенок выписан без осложнений.

Благодаря применению предлагаемой авторами комплексной терапии БГМ у детей удалось улучшить исходы заболевания, достоверно увеличив процент детей, выздоровевших полностью без неврологических отклонений, уменьшить сроки пребывания в стационаре из-за более быстрой санации ликвора. Данный способ может найти широкое примененииие в клинической практике при лечении детей с тяжелой генерализованной бактериальной инфекцией. Применение данного способа позволит усилить действие антибактериальных препаратов, не прибегая к частой смене антибиотика, не увеличивая дозировку.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных болезней, и может быть использовано для лечения бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей. Способ осуществляют следующим образом: в остром периоде БГМ дополнительно, одновременно с антибактерильной терапией назначают вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка препарата на 6 кг массы тела 3 раза в день в течение 10 дней. При менингококковых и пневмококковых менингитах назначают бензилпенициллин в суточной дозе 300 тыс. ед./кг в сутки. При гемофильном менингите назначают цефтриаксон в суточной дозе 100 мг/кг в сутки. Способ позволяет повысить эффективность специфической терапии БГМ за счет способности вобэнзима улучшать проникновение антибиотика через гематоэнцефалический барьер и транспорт в очаг воспаления и уменьшить эндогенную интоксикацию. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения бактериальных гнойных менингитов у детей, включающий использование бензилпенициллина и цефтриаксона, отличающийся тем, что в остром периоде дополнительно, одновременно с антибактерильной терапией назначают вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка препарата на 6 кг массы тела 3 раза в день в течение 10 дней.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при менингококковых и пневмококковых менингитах назначают бензилпенициллин в суточной дозе 300 тыс.ед/кг в сутки.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при гемофильном менингите назначают цефтриаксон в суточной дозе 100 мг/кг в сутки.