Изобретение относится к новому применению известного соединения, в частности к применению данного соединения в виде пригодной для внутреннего употребления пленки в лечении нарушений сна, имеющихся у человека, независимо от причины данных нарушений.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояния вялости, сонливости или летаргии при пробуждении от сна, к применению трипролидина в виде пригодной для внутреннего употребления пленки в качестве средства для пробуждения с чувством бодрости и к применению трипролидина в виде пригодной для внутреннего употребления пленки в качестве средства для сна и пробуждения с последующим ощущением бодрости.
Несмотря на то, что много известно о применении различных фармацевтических композиций в качестве средств для сна, в литературе имеется мало сведений о возможности средства для сна, способствующего индивидууму вставать с ощущением бодрости в противоположность наличию только эффектов последействия, таких как вялость, сонливость, летаргия и т.д.
Многие люди испытывают, иногда или постоянно, затруднение в достижении удовлетворительного времени сна. Данная проблема может относиться к внешним факторам, таким как факторы, вызывающие стресс или тревогу, к чрезмерному применению или неправильному применению стимуляторов (таких как кофеин) или депрессантов (например, алкоголя) или временному нарушению образа жизни человека, например, вызванному сменой работы или длительным путешествием через различные пояса времени. Затруднения при сне могут быть также вызваны хронической болью, например болью в результате ишиалгии. Независимо от причины, в общем, состояние можно определить как нарушение сна и обычно его можно отнести к «бессоннице». Она может проявляться в затруднении при засыпании и/или пробуждении во время желаемого периода сна, приводя к укороченной продолжительности сна и/или прерыванию нормального периода сна.
Обычно результатом данных затруднений будет усталость в период пробуждения и бодрствования, которая сама по себе может привести к стрессу и обострить проблему.
Имеются различные продукты для оказания помощи потребителю с целью преодоления проблем вышеописанного типа. Однако таким продуктам, обычно называемым «пилюлями для сна», свойствены отрицательные побочные эффекты. Например, несмотря на то, что продукты могут быть эффективными для достижения засыпания у потребителя, их действие может быть кратковременным, что приводит к преждевременному пробуждению. В других случаях у потребителя может быть обеспечен сон желаемой продолжительности, но пробуждение может сопровождаться ощущением вялости (эффектом последействия). Такие продукты могут также вызвать зависимость. Может также развиться толерантность к препарату, что приводит к снижению эффективности.
В других обстоятельствах человек может не страдать нарушениями сна как таковыми, а просто иметь желание хорошо выспаться ночью. Другими словами, применение таких продуктов может быть скорее избирательным, а не вызванным клинической необходимостью.
В дополнение к данной хорошо документированной проблеме многие люди также испытывают затруднения при пробуждении, такие как вялость, летаргия и сонливость; затруднения, связанные с невозможностью полноценной активности и отсутствием ощущения бодрости. Данные явления необязательно связаны с количеством часов сна, или всегда возникают в результате приема препаратов перед сном, таких как алкоголь, лекарственные препараты и т.д. Кроме того, индивидуумы, испытывающие усталость во время и после пробуждения, и другие индивидуумы, которые страдают бессонницей, прибегают к средствам для сна в попытке увеличить время сна или улучшить качество сна. Тем не менее также хорошо документировано, что отрицательный побочный эффект средств для сна может также вызвать повышенное ощущение вялости при пробуждении.
Трипролидин, (Е)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, является антигистаминным препаратом первого поколения и производился один и в комбинации с псевдоэфедрином (противоотечное средство) для лечения аллергического ринита. Известно, что трипролидин обладает седативным эффектом, и, было показано, что он оказывает побочное действие на познавательные функции у потребителей. Это является нежелательным побочным эффектом для антигистаминного препарата, и это может быть причиной ограниченного применения трипролидина в клинической практике. Для разработанных позднее антигистаминных препаратов второго поколения данные побочные эффекты менее характерны, и в совсем недавно проведенных исследованиях трипролидин использовался в качестве положительного контроля, с которым проводили сравнение более современных антигистаминных препаратов. Обычно такие исследования проводили на здоровых добровольцах на следующий день после введения препарата, а не на людях, страдающих какой-либо формой нарушения сна, и они касались оценки влияния препарата на работоспособность днем.
Известно об одном исследовании, проведенном с целью изучения влияния трипролидина (среди других антигистаминных препаратов) непосредственно на сон (Nicolson et al., Neuropharmacology (1985) 24, 3, 245-250). В данном исследовании в ночное время добровольцам давали однократные дозы трипролидина (10 мг или 20 мг в композиции с длительным высвобождением). Было установлено, что трипролидин существенно не изменял «латентный период начала сна» (т.е. время, необходимое для засыпания) по сравнению с плацебо. Также было установлено, что по сравнению с плацебо, трипролидин не оказывал влияния на эпизоды пробуждения во время сна или общее время сна.
В настоящее время установлено, в противоположность тому, что можно было бы ожидать в свете результатов предшествующих исследований, что трипролидин можно использовать для индуцирования, пролонгирования и усиления сна, и, что его применение сопровождается важными положительными эффектами по сравнению с другими препаратами, известными по применению для данной цели, которые трудно было предсказать.
Также было установлено, что трипролидин удивительно повышает степень бодрости, ощущаемую после пробуждения при приеме перед сном. Преимущественно данный эффект наблюдали в то время как трипролидин также действует в качестве средства для сна, ускоряя наступление I фазы сна и одновременно усиливая сон.
Повышенную степень бодрости, ощущаемую при пробуждении, после приема трипролидина перед сном не предполагали, и отсутствовало известное раскрытие такого эффекта.
Применение пригодной для внутреннего употребления пленки хорошо известно для доставки лекарственных препаратов как через ротовую полость, так и через пищеварительный тракт, WO 99/17753, WO 98/26780, WO 98/20862 и WO 98/26763. В WO 00/18365 описываются физиологически приемлемые пленки, содержащие водорастворимый, образующий пленку полимер, такой как пуллулан и эффективные в антимикробном отношении количества эфирных масел тимола, метилсалицилата, эвкалиптола и ментола. Такие пленки могут содержать фармацевтически активные вещества. Трипролидин гидрохлорид раскрывается в качестве одного такого фармацевтически активного вещества. Также раскрываются способы получения таких пленок.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для пробуждения бодрым после сна.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента при получении композиции, дающей возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента в получении лекарственного препарата, дающего возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат в получении средства для сна, которое также дает возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
Согласно пятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для сна, которое также дает возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
Согласно шестому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат в качестве активного ингредиента, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушения сна, который также дает возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики вялости, сонливости или летаргии при пробуждении после сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата, перед желаемым временем сна.
Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ, дающий возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, перед желаемым временем сна пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата.
Согласно девятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ, способствующий засыпанию индивидуума и также дающий возможность индивидууму впоследствии пробуждаться бодрым после сна, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, и перед желаемым временем сна пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата.
Согласно десятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается средство для пробуждения бодрым, включающее пригодную для внутреннего употребления пленку, содержащую трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкции по его применению в желаемое время или непосредственно перед сном.
Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вялости, сонливости или летаргии при пробуждении после сна в виде пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкциями по ее применению в желаемое время или непосредственно перед сном.
Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, дающая возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна, в виде пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкциями по ее применению во время или непосредственно перед желаемым временем сна.
Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ лечения человека, страдающего нарушением сна, который включает введение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей эффективную дозу трипролидина в качестве активного ингредиента, человеку.
Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин в качестве активного ингредиента, в производстве композиции, предназначенной для лечения нарушений сна.
Согласно пятнадцатому аспекту изобретения обеспечивается способ индуцирования, пролонгирования и/или усиления сна, который включает введение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей эффективную дозу трипролидина в качестве активного ингредиента человеку, желающему заснуть.
В связанном аспекте изобретения обеспечивается применение трипролидина в качестве активного ингредиента в производстве композиции пригодной для внутреннего употребления пленки для индуцирования, пролонгирования и/или усиления сна.
Также следует понимать, что термин «индуцирование, пролонгирование и/или усиление сна» может включать лечение нарушения сна, т.е. затруднения при достижении удовлетворительного сна, обусловленные (в результате) некоторым внутренним или внешним фактором, например болью, стрессом или тревогой, неправильным применением стимуляторов или депрессантов, или временным нарушением образа жизни. Альтернативно, он может включать избирательные желания потребителя достичь, в частности, целебного периода сна. Такое желание может, например, возникнуть при ожидании важных событий, которые будут иметь место на следующий день, когда человек желает быть полностью активным и бодрым. При любом событии термин «нарушение сна», в том смысле, в котором он здесь используется, должен независимо включать одно или более из упомянутого ранее и, в частности, любое объективное или субъективное затруднение у индивидуума по одной или более позиций из следующего списка:
- засыпание, особенно в I фазе сна;
- сохранение сна;
- хороший сон;
- пробуждение бодрым;
- пробуждение активным;
- сохранение пробуждения;
- сохранение активности;
- сохранение бодрости;
- хорошая работоспособность на следующий день.
Настоящее изобретение также распространяется на применение трипролидина в качестве средства для сна. По определению «средство для сна» распространяется на применение здоровым индивидуумом, который выбирает средство для сна, например, перед важным событием. Термин «средство для сна», в том смысле, в котором он здесь используется, заключает в себя один или более из следующих положительных эффектов:
- более быстрое наступление I фазы сна;
- увеличение продолжительности периодов сна;
- уменьшение количества и продолжительности эпизодов пробуждения;
- увеличение общей продолжительности сна;
- повышение вероятности хорошего сна;
- устранение бессонницы, особенно бессонницы в хронической форме или легкой-средней форме;
- снижение эпизодов пробуждения во время сна;
- улучшение качества сна;
при оценке любыми стандартными или известными субъективными или объективными методами, например, по шкале Karolinska, log сна Loughborough.
Способ способствования сну у индивидуума, как правило, заключается в обеспечении одного или более из вышеуказанных положительных эффектов.
Как правило, процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед сном пробуждаются бодрыми после сна, находится в пределах 1-100%, чаще в пределах 5-70%, наиболее часто 10-35%. Особенно часто пределы вышеуказанного показателя составляют 15-30% или даже еще чаще 20-30%. Как правило, под терминами «пробуждение бодрым» или «пробуждаться бодрым» понимается, что индивидуум чувствует себя, по меньшей мере, бодрым при пробуждении, предпочтительно эти термины определяются как то, что индивидуум чувствует себя очень бодрым или бодрым при оценке по log сна Loughborough.
Как правило, процент индивидуумов, которые после приема трипролидина перед сном пробуждаются бодрыми после сна, составляет более 2%, чаще более 8% и наиболее часто более 15%. Наиболее часто проявляющийся уровень вышеуказанного показателя составляет более 18% или даже более 20%.
Под термином «спящий», в том смысле, в котором он здесь используется, понимается индивидуум, по меньшей мере, в I фазе сна. Под термином «время сна», в том смысле, в котором он здесь используется, понимается время, когда индивидуум имеет желание пойти спать.
Как правило, процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед сном чувствуют себя активными после сна, находится в пределах 1-100%, чаще в пределах 5-60%, наиболее часто 10-30%. Особенно часто пределы вышеуказанного показателя составляют 15-30% или даже 20-30%.
Как правило, процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед сном чувствуют себя активными после сна, составляет более 2%, чаще более 8% и наиболее часто более 12%. Особенно частый уровень вышеуказанного показателя составляет более 16%.
Под термином «чувствует себя активным» понимается, что индивидуум чувствует себя, по меньшей мере, активным при пробуждении. Предпочтительно этот термин определяется как то, что индивидуум чувствует себя активным, очень активным или исключительно активным по 9-балльной шкале Karolinska.
Как правило, процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед сном чувствуют себя сонными при пробуждении, составляет менее 25%, чаще менее 20%, наиболее часто менее 15%. Особенно частый уровень вышеуказанного показателя составляет менее 14%, или даже менее 12%.
Под термином «чувствует себя сонным» понимается, что индивидуум чувствует себя сонным при пробуждении. Предпочтительно этот термин определяется как то, что индивидуум чувствует себя сонным или очень сонным с оценкой 8 или 9 баллов по 9-балльной шкале Karolinska.
Предпочтительно в применении настоящего изобретения, определенного здесь, среднее субъективное ощущение бодрости после пробуждения, например, оцененное по 5-балльной шкале, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough, повышается, по меньшей мере, на 2%, чаще, по меньшей мере, на 4%, наиболее часто, по меньшей мере, на 5% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Как правило, при применении настоящего изобретения, определенного здесь, среднее субъективное ощущение бодрости после пробуждения, например, оцененное по 5-балльной шкале, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough, повышается на 1-20%, чаще на 1-15%, наиболее часто на 2-10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Степень бодрости и качество сна можно оценить по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough при наиболее высокой степени бодрости или качества сна, составляющему 1, и наименьшей, составляющему 5. Следовательно, процентное увеличение бодрости или качества сна определяют в данном контексте по снижению показателя уровня бодрости или качества сна.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в пробуждении очень бодрым или бодрым, оцененная, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough, повышается, по меньшей мере, на 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 30%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 40% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Как правило, при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в пробуждении очень бодрым или бодрым, оцененная, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough, повышается на 5-100%, чаще на 10-80%, наиболее часто на 20-60%, еще чаще на 40-55% и наиболее часто на 40-45% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в пробуждении исключительно активным, очень активным или активным, оцененная, например, по 9-балльной шкале Karolinska, повышается, по меньшей мере, на 2%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 5%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Как правило, при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в ощущении исключительной активности, высокой активности или активности, оцененная, например, по 9-балльной шкале Karolinska, повышается на 1-40%, чаще на 2-30%, наиболее часто на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особо предпочтительные пределы составляют 10-30%.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в ощущении сонливости и наличии необходимости сделать некоторое усилие для пробуждения или очень высокой сонливости, оцененная, например, 8 и 9 баллами по 9-балльной шкале Karolinska, улучшается (т.е. снижается), по меньшей мере, на 2%, чаще, по меньшей мере, на 4%, наиболее часто, по меньшей мере, на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Как правило, при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в ощущении сонливости и наличии необходимости сделать некоторое усилие для пробуждения или очень высокой сонливости, оцененная, например, 8 и 9 баллами по 9-балльной шкале Karolinska, улучшается (т.е. снижается) на 1-100%, чаще на 2-75%, наиболее часто на 4-60% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения, определенного здесь, количество пробуждений во время сна, оцененное, например, по ночному дневнику log сна Loughborough, может снизиться на 2-40%, чаще на 10-35%, наиболее часто на 15-30% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особо частые пределы составляют 15-40%. Предпочтительно при применении настоящего изобретения, определенного здесь, количество пробуждений во время сна может снизиться более чем на 5%, чаще более чем на 10%, наиболее часто более чем на 15% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения, определенного здесь, индекс нарушения сна (SDI), например, при оценке актиметрией может снизиться более чем на 5%, чаще более чем на 10%, наиболее часто более чем на 15% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения, определенного здесь, SDI может снизиться на 5-30%, чаще на 5-25%, наиболее часто на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Чаще всего пределы составляют 10-25%.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения, определенного здесь, время начала сна (TTSO), например, при оценке актиметрией может снизиться на 5-40%, чаще на 15-35%, наиболее часто на 20-30% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Чаще всего пределы составляют 20-40%, и даже 20-35%.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения время начала сна (TTSO) по сравнению с эквивалентной дозой плацебо уменьшается, по меньшей мере, на 10%, чаще, по меньшей мере, на 15%, наиболее часто, по меньшей мере, на 20%.
Предпочтительно качество сна, испытываемое в виде ощущения после пробуждения, также улучшается при применении настоящего изобретения, как правило, качество сна улучшается на 2-30%, чаще на 5-30%, наиболее часто на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо и, например, при оценке по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough. Как правило, при применении настоящего изобретения, определенного здесь, качество сна улучшается, по меньшей мере, на 2%, чаще, по меньшей мере, на 5%, наиболее часто, по меньшей мере, на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения время, необходимое для того, чтобы заснуть, при оценке, например, по ночному дневнику log сна Loughborough снижается на 1-40%, чаще на 5-35%, наиболее часто на 10-30%. Особо частые пределы составляют 10-40%, и даже 10-35%. Как правило, при применении настоящего изобретения, определенного здесь, время, необходимое для того, чтобы заснуть, как указано выше, снижается, по меньшей мере, на 2%, чаще, по меньшей мере, на 5%, наиболее часто, по меньшей мере, на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в исключительно хорошем сне или очень хорошем сне, при оценке по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough повышается, по меньшей мере, на 20%, чаще, по меньшей мере, на 35%, наиболее часто, по меньшей мере, на 50% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.
Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в исключительно хорошем сне или очень хорошем сне, при оценке по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough обнаружена, по меньшей мере, у 20% индивидуумов, чаще, по меньшей мере, у 25%, наиболее часто, по меньшей мере, у 30%. Например, у более чем 35% индивидуумов имеется данная реакция.
Как правило, при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в исключительно хорошем сне или очень хорошем сне, при оценке, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough повышается на 10-200%, чаще на 20-150%, наиболее часто на 25-135% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Как правило, при применении настоящего изобретения ответная реакция, проявляющаяся в исключительно хорошем сне или очень хорошем сне, при оценке, например, по «утреннему» log-показателю log сна Loughborough обнаружена у 25-100% индивидуумов, чаще у 30-80%, наиболее часто на 35-70%. Особенно часто, когда ответная реакция имеется, по меньшей мере, у 35-60% индивидуумов, и даже у 35-45%.
Следует понимать, ссылки в данном тексте на «трипролидин» подразумевают соединение (Е)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, а также его соли, которые являются приемлемыми для введения человеку. Можно особо упомянуть аддитивные соли кислоты, включая гидробромид и гидрохлорид. Гидрохлорид, т.е. гидрохлорид трипролидина, является особенно предпочтительным для применения согласно изобретению. Сольваты трипролидина, особенно гидраты, например моногидраты, в той степени, в которой трипролидин может существовать в полиморфных формах, все такие полиморфные формы находятся в объеме изобретения.
Термин «бодрый», в том смысле, в котором он здесь используется, относится к индивидууму, пробуждающемуся бодрым или активным после приема дозы трипролидина перед сном. В данном контексте определение того, насколько субъект чувствует себя «бодрым» можно провести с использованием субъективного теста. Примером субъективного теста является определение степени активности, например, по шкале Karolinska, или ощущение бодрости определяют, например, по log сна Loughborough. Альтернативно бодрость может основываться на обратной связи между бодростью и относительными уровнями сонливости, определенными по шкале Karolinska.
Термин «индивидуум», в том смысле, в котором он здесь используется, означает любое млекопитающее или человека.
Введение активного ингредиента по изобретению может быть полезным в том плане, что имеется доказательство того, что потребители ощущают себя более бодрыми при пробуждении, чего не наблюдается в случае с другими препаратами для лечения нарушений сна или при отсутствии какого-либо лечения, и не испытывают вялости или эффекта «последействия» после необходимых для сна часов. Это вызывает особое удивление в свете того факта, что о таких ощущениях сообщалось в отношении других активных ингредиентов, которые имеют сравнимый с трипролидином механизм действия. Кроме того, отсутствуют доказательства того, что повторное применение активного ингредиента в течение нескольких дней приводит к какому-либо снижению эффекта.
Введение активного ингредиента по изобретению может быть также полезным в том плане, что оно может приводить к уменьшению времени, необходимого для того, чтобы потребитель заснул, что является удивительным в свете результатов ранее проведенных исследований на добровольцах. Кроме того, может увеличиться общая продолжительность сна, и могут снизиться частота и продолжительность пробуждений во время ночи у пользователя.
Активный ингредиент можно совместно вводить, одновременно или последовательно, с другим фармакологически активным средством, предпочтительные композиции содержат трипролидин в качестве единственного активного средства и также трипролидин в комбинации с дополнительным фармацевтически активным средством.
Изобретение распространяется на набор, включающий первую фармацевтически активную лекарственную форму, содержащую трипролидин в качестве активного ингредиента, вторую фармацевтически активную лекарственную форму и инструкции по применению указанных первой и второй лекарственных форм.
Указанные первая и вторая лекарственные формы могут находиться в отдельных отделах фармацевтической упаковки.
Указанные лекарственные формы могут быть объединены в общей лекарственной форме для одновременного введения.
Предпочтительно указанное, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое средство предназначается для применения в лечении состояния, имеющего нарушение сна в качестве симптома или потенциального симптома.
Указанное дополнительное фармацевтическое средство может включать, без ограничения, антациды, анальгетики, противовоспалительные средства, антибиотики, препараты, понижающие аппетит, слабительные, противовирусные препараты, средства против астмы, антидиуретики, средства от метеоризма, средства против мигрени, спазмолитики, дополнительные седативные средства, средства против гиперактивности, транквилизаторы, антигистаминные препараты, противоотечные средства, бета-блокаторы, антидепрессанты, гормоны и их комбинации.
Более предпочтительно, когда дополнительное фармацевтическое средство представляет собой активное средство для лечения боли, аллергических заболеваний, мигрени, кашля, простуды, гриппа, вирусных инфекций, инфекционных заболеваний горла, стресса.
Предпочтительно, когда указанное дополнительное фармацевтическое средство независимо предназначается для лечения боли, аллергических заболеваний, мигрени, кашля, или представляет собой анестетики, противовирусные препараты, дезинфектанты, средство против тревоги, противоотечное средство или средства для здоровья женщин (такие как применяющиеся в период менопаузы или менструаций).
Предпочтительно указанное, по меньшей мере, одно дополнительное активное фармацевтическое средство независимо выбрано из: активного средства, используемого для лечения боли в целях ее облегчения, мигрени, аллергических заболеваний, простуды, гриппа, кашля, тревоги или средства для здоровья женщин; активного средства, используемого в качестве анестетика, противовирусного препарата, противоотечного средства или дезинфектанта.
Более предпочтительно, когда дополнительное активное средство выбрано из активного средства, используемого для лечения боли, аллергических заболеваний, тревоги, мигрени, простуды, гриппа, кашля и в качестве противоотечного средства или противовирусного препарата.
Наиболее предпочтительно активное средство, выбранное из средства, используемого для лечения простуды, кашля, боли и гриппа.
Предпочтительно указанное, по меньшей мере, одно дополнительное активное средство, независимо выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, флурибипрофена, кетопрофена, аспирина, парацетамола, ацеклофенака, кодеина, напроксена, индометацина, диклофенака, кокса II, мелоксикама, окиси азота, кофеина, акривастина, цетиризина, лоратадина, фексофенадина, терфенадина, беклометазона, гидрокортизона, триптанса, алмотриптана, ризатриптана, наратриптана, суматриптана, золматриптана, домперидона, ацетилцистеина, ментола, амброксола, карбоцистеина, декстрометорфана, гвафенезина, рвотного корня, фенилпропаноламина, солодки, маршмеллоу, морского лука, меда, глицерина, анисового семени, бензокаина, лидокаина, амантадина, ацикловира, фамцикловира, ганцикловира, римантадина, пенцикловира, трибавирина, валацикловира, ингибиторов нейраминидазы, занамира, осельтамира, бензалкония хлорида, цетилпиридиния хлорида, дихлоробензилового спирта (dcba), амилметакрезола (amc), деквалиния хлорида, гексилрезорцинола, эвкалиптового масла, тимола, каламина, пропраналола, ромашки, хмеля, страстоцвета, валерианы, мелатонина, эвкалипта, фенилэферина, псевдоэфедрина, клюквы и бисфосфонатов или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанного.
Более предпочтительно ряд активных средств независимо выбран из группы, состоящей из ибупрофена, флурибипрофена, кокса II, такого как мелоксикам, триптанса, домперидона, амброксола, декстрометорфана, гвафенезина, лидокаина, амантадина, гексилрезорцинола, дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, пропаналола, псевдоэфедрина и бисфосфонатов или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанного.
Возможно дополнительное активное фармацевтическое средство можно объединить с трипролидином в одной лекарственной форме или в фармацевтической упаковке, содержащей, по меньшей мере, две лекарственные формы, где одна представляет собой трипролидин, и другая является дополнительным фармацевтическим средством. Предпочтительно указанная упаковка включает инструкции по приему и/или смешиванию комбинации трипролидина с указанным дополнительным активным фармацевтическим средством.
Предпочтительно доза указанного фармацевтически активного средства является такой, которая подходит для выбранного лечения. Предпочтительно разовая лекарственная форма указанного фармацевтически активного средства составляет 0,1-2000 мг, более предпочтительно 0,2-1000 мг, наиболее предпочтительно 0,5-1000 мг.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения боли составляет 1-2000 мг, более предпочтительно 5-1000 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства в виде триптанса составляет 0,1-200 мг, более предпочтительно 0,5-100 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения вирусных инфекций составляет 1-1000 мг, более предпочтительно 50-300 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения аллергии составляет 0,1-500 мг, более предпочтительно 0,5-200 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения кашля составляет 0,1-500 мг, более предпочтительно 1-200 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей составляет 0,1-100 мг, более предпочтительно 0,5-50 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Как правило, лекарственная форма фармацевтического активного средства для лечения тревоги составляет 0,1-200 мг, более предпочтительно 1-100 мг в зависимости от подходящей дозы дополнительного активного фармацевтического средства.
Лекарственную форму предпочтительно образуют таким образом, чтобы привести к кратковременному, по существу немедленному высвобождению активного ингредиента, т.е. композиция предпочтительно не содержит ингредиентов, предназначенных или эффективных для пролонгированного или длительного высвобождения ингредиента.
Введение активного ингредиента по изобретению осуществляется с помощью пригодной для внутреннего употребления пленки. Пленки могут быть пищевыми, и при их расщеплении трипролидин может всасываться через буккальную поверхность или пищеварительный тракт. Предпочтительно трипролидин включается в лекарственное средство таким образом, чтобы он всасывался в пищеварительном тракте. Подходящие композиции раскрыты в WO 00/18365, содержание которого, касающееся композиций, пригодных для внутреннего употребления пленки, в которую можно включать трипролидин гидрохлорид, или способов получения таких композиций включено здесь для сведения.
Для композиции в предпочтительной форме активный ингредиент, как правило, будет объединен с различными наполнителями способом, который известен сам по себе.
Подходящие наполнители для пригодной для внутреннего употребления пленки раскрыты в WO 00/18365, и он включен здесь для сведения.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения обеспечивается пригодная для внутреннего употребления пленка, дающая возможность индивидууму просыпаться бодрым после сна, где данная пленка содержит трипролидин в качестве единственного активного ингредиента в смеси с одним или более наполнителем, где пленка содержит более чем 0,01 мг и менее чем 4,9 мг трипролидина, и пленка в основном не содержит ментол, тимол, метилсалицилат и эвкалиптол.
Пригодная для внутреннего употребления пленка адаптирована для прилипания и растворения в ротовой полости потребителя и содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер. Предпочтительно указанный водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из пеллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, альгината натрия, полиэтиленгликоля, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, аравийской камеди, полиакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата, карбоксивинилового полимера, амилозы, высокоамилозного крахмала, гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала, декстрина, пектина, хитина, хитозана, левана, элсинана, коллагена, желатина, зеина, клейковины, соевого белкового изолята, молочного сывороточного изолята, казеина и их смесей.
Предпочтительно можно использовать другие наполнители, и они могут быть выбраны из воды, антимикробных средств, дополнительных образующих пленку агентов, пластификаторов, вкусовых веществ, серуосаждающих агентов, стимулирующих слюноотделение средств, забуферивающих веществ, холодильных агентов, поверхностно-активных веществ, стабилизаторов, эмульгаторов, загустителей, связующих веществ, красителей, подсластителей, отдушек и тому подобное.
В качестве наполнителей можно добавить стимулирующие слюноотделение средства. Стимулирующие слюноотделение средства включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая и винная кислоты. Предпочтительными пищевыми кислотами являются лимонная, яблочная и аскорбиновая кислоты. Количество стимулирующих слюноотделение средств в пленке равняется примерно от 0,01 до примерно 12 мас.%, предпочтительно примерно от 1 мас.% до примерно 10 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 2,5 мас.% до примерно 6 мас.%.
Забуферивающие вещества включают соли вышеуказанных кислот, такие как соли щелочных металлов пищевых кислот, подробно описанных выше. Особо предпочтительным забуферивающим веществом является цитрат натрия. Количество забуферивающего вещества может быть определено с учетом добавления к стимулирующему слюноотделение средству, но, как правило, составляет 0,01-12 мас.%.
Предпочтительные пластификаторы включают триацетин в количествах в пределах примерно от 0 до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно от 0 до 2 мас.%. Другие подходящие пластификаторы включают моноацетин и диацетин.
Предпочтительные холодильные агенты включают монометилсукцинат в количествах примерно от 0,001 до примерно 2 мас.%, предпочтительно примерно от 0,2 до 0,4 мас.%. Имеется промышленно-доступный холодильный агент на основе монометилсукцината, производства Mane. Inc. Другие подходящие холодильные агенты включают WS3, WS23, Ultracool II и тому подобное.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают моно- и диглицериды жирных кислот и полиоксиэтиленовый эфир сорбита, такие как Atmos 300 и полисорбат 80. Поверхностно-активное вещество можно добавлять в количествах примерно от 0,5 до примерно 15 мас.%, предпочтительно примерно от 1 до примерно 5 мас.% пленки. Другие подходящие поверхностно-активные вещества включают плуроновую кислоту, лаурилсульфат натрия и тому подобное.
Предпочтительные стабилизаторы включают ксантановую камедь, смолу лжеакации и каррагенан в количествах примерно от 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 2 мас.% пленки. Другие подходящие стабилизаторы включают гуаровую камедь и тому подобное.
Предпочтительные эмульгаторы включают триэтаноламин стеарат, производные четвертичного аммония, акацию, желатин, лецитин, бентонит, вигум и тому подобное в количествах примерно от 0 до примерно 3 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 до примерно 0,7 мас.% пленки.
Предпочтительные загустители включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и тому подобное в количествах примерно от 0 до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 до примерно 5 мас.%.
Предпочтительные связующие вещества включают крахмал в количествах примерно от 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 до примерно 2 мас.% пленки.
Подходящие подсластители, которые можно включать, являются хорошо известными в данной области, и аналогично вкусовые вещества и красители, которые можно включать, хорошо известны в данной области. Подходящее определение подсластителей, вкусовых веществ и красителей можно найти в WO 00/18365, страница 12, строка 17 - страница 16, строка 19, содержание которого включено здесь для сведения.
Количество активного ингредиента для введения в разовой дозе может довольно широко варьировать в зависимости, помимо всего прочего, от желаемого эффекта. Однако обычно композиция будет содержать, по меньшей мере, от 0,01 и до 20 мг активного ингредиента, чаще, по меньшей мере, от 0,5 мг и менее 10 мг активного ингредиента, чаще всего не более 5 мг, например 1,25 или 2,5 мг. Предполагается, что быстро плавящиеся композиции будут доставлять активный ингредиент быстрее и эффективнее, и они могут содержать меньшее количество активного ингредиента, например, в пределах от 0,1 до 1,0 мг, например примерно 0,5 мг. Предпочтительно такие композиции содержат активный ингредиент в пределах 0,01-2,5 мг, более предпочтительно 0,05-1,0 мг и наиболее предпочтительно 0,1-0,5 мг.
В основном желаемую дозу (которая может содержать одну или более разовых доз, например одну или две пленки) пользователь будет принимать перед желаемым временем сна, когда желательно получить эффект от композиции. Чаще всего доза будет приниматься в ночное время, т.е. перед сном пользователя в темное время суток. Как правило, дозу, таким образом, можно принимать после 8 часов вечера или позже, например после 9 или после 10 часов вечера. Как правило, можно рекомендовать, чтобы потребитель принимал композицию за 0,5 мин - 2 часа, и лучше за 1 мин - 2 часа до того времени, когда он или она желают лечь спать. Чаще всего композицию можно принимать примерно за 10-30 мин до этого времени. В дополнении, однако, активный ингредиент может быть эффективным, в частности, в более низких дозах для восстановления сна, например, после события, потребовавшего пробуждения в ночное время.
Предпочтительно применение трипролидина в любом аспекте изобретения, определенного здесь, является его применением в качестве активного ингредиента. Предпочтительно трипролидин в любом аспекте изобретения, определенного здесь, находится в виде нетоксичной эффективной дозы, предпочтительно подходящей для данного млекопитающего или человека, и определяется с учетом возраста и массы тела.
Предпочтительно для получения положительных эффектов при пробуждении или иных случаях, как здесь определено, активный ингредиент, трипролидин, вводят перед сном в дозе менее 10 мг, обычно менее 5 мг, более предпочтительно менее 4,5 мг, наиболее предпочтительно менее 4,0 мг. Особенно предпочтительной является доза, как указано выше, менее 3,5 мг, и наиболее предпочтительной является доза менее 3,0 мг. Как правило, доза трипролидина находится в пределах между 0,01 и 10,0 мг, предпочтительно 0,01 и 4,9 мг, более предпочтительно 0,1 и 4,5 мг, наиболее предпочтительно 0,5 и 4 мг. Особенно предпочтительной является доза в пределах от 1 до 3,5 мг и более предпочтительно доза в пределах от 2,0 до 3,0 мг. Наиболее предпочтительной является доза, как указано выше, равная примерно 2,5 мг или 1,25 мг. Предпочтительно вышеуказанные пределы доз указаны для трипролидина гидрохлорида моногидрата, и количество других солей или гидратов необходимо изменять с учетом доставки эквивалентного количества активного ингредиента.
Пригодные для внутреннего употребления пленки по настоящему изобретению могут относиться к буккальным облаткам, независимо от того, всасываются ли они через буккальную поверхность или пищеварительный тракт. В композициях буккальных облаток по настоящему изобретению трипролидин может находиться в любой подходящей форме для высвобождения, такой как с медленным высвобождением, постоянным высвобождением, немедленным высвобождением или неконтролируемым высвобождением.
Предпочтительно дозу трипролидина по изобретению индивидуум может принимать перед тем, как он пожелает идти спать (временем сна), предпочтительно менее чем за 2 ч до сна, более предпочтительно менее чем за 1 ч до сна, наиболее предпочтительно менее чем за 20 мин до сна. Особенно предпочтительно принять дозу трипролидина менее чем за 15 мин до сна.
Предпочтительно суточное потребление трипролидина составляет менее 4 доз, более предпочтительно менее 3 доз в день, наиболее предпочтительно менее 2 доз в день. Особенно предпочтительной является 1 доза в день.
Упаковка по изобретению, определенная здесь, может представлять собой любую подходящую форму, такую как, например, распределительное устройство для пленок. Упаковка по изобретению может быть связана с инструкциями для любого из признаков или предпочтительных признаков изобретения, определенного здесь.
Во избежание сомнений обращение к фразе «применение настоящего изобретения» будет включать «способ по изобретению» и «применение фармацевтической композиции», а также применение настоящего изобретения самого по себе.
Преимущественно применение трипролидина по настоящему изобретению приводит к пониженному эффекту последействия или вялости утром по сравнению с другими средствами для сна или лекарственными препаратами для лечения нарушений сна. Более предпочтительно применение трипролидина по настоящему изобретению обеспечивает повышенную степень бодрости или повышенное ощущение бодрости при пробуждении при оценке по log сна Loughborough или по шкале Karolinska и по сравнению с плацебо.
Во избежание сомнений, обращение к количеству трипролидина следует принимать за количество гидрохлорида моногидрата (HCl·Н2О).
Однако следует понимать, что изобретение распространяется на другие формы, включая все его фармацевтически активные соли и гидраты.
Термин «бодрый», в том смысле, в котором он здесь используется, может заменяться на любой термин, выбранный из терминов: активный, полный энергии, живой, энергичный, насыщенный энергией, восстановившийся, внимательный, бодрствующий или слова, имеющие такой же смысл или одинаковый общий смысл, и термин «бодрость» можно также заменить на его грамматический эквивалент из вышеуказанных слов. Кроме того, термин «активный» в том смысле, в котором он здесь используется, можно заменить на любой из вышеуказанных альтернативных терминов.
Примерами композиций, которые можно использовать в изобретении, являются следующие:
Пример 1
Пример 1 получали согласно следующей рецептуре, и он представляет тестируемую композицию, если в дальнейшем не указано иначе. Пациенты принимали одну таблетку с содержанием активного вещества 2,5 мг, и две таблетки для получения дозы, составляющей 5,0 мг.
Способ
а) Трипролидин гидрохлорид (1) смешивали примерно с половинными количествами компонентов (2)-(5) и тщательно перемешивали. Добавляли остаток компонентов (2)-(5) и перемешивание продолжали для достижения однородного распределения активного ингредиента в смеси.
b) Смесь прессовали с получением таблеток, каждая из которых содержала 2,5 мг активного ингредиента, на устройстве для получения таблеток.
Пример 2
Композиция буккальной облатки
Способ получения
Смешайте последующие наполнители вместе с получением суспензии. Распределите гидроксипропилметилцеллюлозу HPMC в воде до получения однородной массы. Добавьте в смесь ксантановую камедь и каррагенан. Смешайте трипролидин гидрохлорид с водой. Смешайте трипролидин со смесью камедей и добавьте лимонную кислоту и цитрат натрия с последующим добавлением красителя и вкусового вещества.
Заверните суспензию в техническую фольгу и высушите с использованием многостадийной сушки.
После высушивания разрежьте массу на отдельные облатки массой примерно 50 мг и соответствующим образом упакуйте.
Клинические испытания
Эффективность трипролидина в предоставлении возможности пациенту ощущать себя бодрым или активным при пробуждении после приема трипролидина перед сном исследовали на пациентах с нарушениями сна и использованием трипролидина, приготовленного по примеру 1.
В исследовании использовали следующие методы оценки:
а) шкала Karolinska, как представлено в J.Neuroscience 52, 29-37 (1990); и
валидация: Sleep 17 (3), 236-41 (1994).
b) log сна Loughborough, как представлено в Sleep 17 (2), 146-159 (1994); и
Sleep 18 (2), 127-134 (1995).
с) Актиметрия - актиметры AW4 (Cambridge Neurotechnology) постоянно носили в течение всего исследования. Субъект нажимал на кнопку ночью, когда хотел пойти спать и вновь утром при пробуждении. Результаты актиметрического исследования анализировали по Horne et al. (Sleep 17 (2), 146-159).
SDI% определяли следующим образом:
Это является определением:
1) продолжительности времени, необходимого для засыпания;
2) любых пробуждений во время сна.
Выражали в виде % от общего времени, проведенного в постели.
Задачи исследования
Оценить действие трипролидина в двух дозах по сравнению с плацебо.
Схема исследования
Проводили исследование с многократным введением, с использованием плацебо в качестве контроля, при наличии параллельных групп, двойное слепое, рандоминизированное исследование с целью изучения действия трипролидина в дозах 2,5 мг и 5 мг у пациентов с временным нарушением сна.
Кандидатов, мужчин и женщин, достигших 18-летнего возраста и старше, набирали в одном из пяти исследовательских центров посредством местного объявления. Кандидатов опрашивали по телефону и выбранных кандидатов приглашали для опроса в исследовательский центр. Ключевыми критериями для включения в исследование, использованными при отборе кандидатов, были:
регистрация плохого сна, по меньшей мере, в течение 2 ночей в неделю;
регистрация плохого сна, по меньшей мере, в течение 1 недели, но не более чем в течение 3 месяцев;
нарушение сна, не вызванное лежащим в основе заболеванием;
отсутствие избыточного потребления алкоголя или лекарственных препаратов;
нарушение сна, которое оказывало влияние на деятельность в течение дня.
Кандидаты приходили в исследовательский центр в четверг и пятницу, и им на запястье помещали актиметр (AW4 производства Cambridge Technology) для получения фона в целях определения SDI и выдавали дневники для записи субъективных оценок для log сна Loughborough и шкалы сонливости Karolinska. Они возвращались в место проведения исследований в понедельник, и им давали тестируемые композиции (2,5 мг трипролидина, 5 мг трипролидина или плацебо). Исследователь звонил по телефону в центральный центр рандомизации, где субъект был произвольно отнесен к определенной группе лечения с использованием динамического сбалансированного алгоритма рандомизации. Субъекту выдавали три дозы препарата соответственно тому, как они были распределены по виду лечения, и инструктировали в отношении того, что они должны принимать одну дозу из двух таблеток за 20 мин перед сном три вечера подряд, начиная с данного вечера. Их просили при пробуждении заполнить дневники для log сна Loughborough и шкалы сонливости Karolinska.
Кандидаты возвращались в исследовательский центр в следующую пятницу.
Оцениваемые параметры
Кандидатов обязывали заполнить опросник через 15 мин после пробуждения в отношении наличия ощущения бодрости, оцениваемого по 5-балльной шкале, log сна Loughborough.
Также проводили оценку дневной сонливости через 20 мин, 2 ч и 4 ч после пробуждения по 9-балльной шкале Karolinska, т.е. шкале сонливости.
Результаты
198 кандидатов закончили исследование, из которых 178 предоставили оцениваемые данные (61 плацебо, 60 на 2,5 мг трипролидина и 57 на 5 мг трипролидина). Субъекты по группе с 2,5 мг трипролидина принимали одну таблетку и плацебо, те, кто находился в группе с дозой 5 мг, принимали 2 таблетки по 2,5 мг. Субъекты с плацебо принимали дозу для имитации активного лечения (2 таблетки).
Основные результаты были следующими:
имелось доказательство того, что дневная сонливость отсутствовала у пациентов, принимавших любую дозу трипролидина;
SDI снижался для обеих доз по сравнению с плацебо при каждом приеме препарата вечером;
латентный период начала сна снижался при приеме препарата в обеих дозах по сравнению с плацебо при каждом приеме препарата вечером.
У пациентов, принимавших трипролидин в дозе 2,5 мг, были получены следующие результаты. Среднее значение для 3 ночей:
через 15 мин после пробуждения пациенты, принявшие трипролидин, ощущали себя более бодрыми по сравнению с теми, кто находился на плацебо, при оценке по log сна Loughborough (р < 0,05);
имел место более высокий процент людей, кто принимал трипролидин в дозе 2,5 мг и чувствовал себя активным, очень активным или исключительно активным по сравнению с плацебо при оценке по log Karolinska;
имел место более низкий процент людей, кто принял трипролидин в дозе 2,5 мг и чувствовал себя сонливым и ему требовалось сделать некоторое усилие или очень сонливым и ему требовалось сделать большое усилие для пробуждения, по сравнению с плацебо при оценке по log Karolinska;
отсутствовали доказательства наличия остаточного эффекта последействия/утренней вялости, вызванной приемом препарата;
SDI достоверно снижался по сравнению с плацебо (р < 0,01);
латентный период начала сна снижался по сравнению с плацебо (р < 0,05).
Дальнейшие анализы показывали преимущественное влияние трипролидина на степень бодрости при пробуждении.
В схеме исследований использовали 3 группы. В среднем число субъектов в каждой из 3 групп (плацебо, трипролидин в дозе 2,5 мг и трипролидин в дозе 5 мг) составляло 60±10 пациентов.
В испытаниях пациентов тестировали в течение семидневного периода, и результаты обрабатывали для вычисления среднего значения по трем дням в середине данного периода. Данные по действию трипролидина в дозах 2,5 и 5,0 мг по сравнению с плацебо представлены в таблице 1.
Ряды данных (а)-(g) - основные анализы
Статистический анализ
В основном группы по видам лечения были хорошо сбалансированы в отношении демографических данных. Если не указано иначе, то данные по всем группам обрабатывали с использованием программы ANOVA. В двух случаях, а именно при оценке ощущений пациентов через 15 мин после пробуждения при использовании log сна Loughborough и шкалы сонливости Karolinska через 20 мин, две переменные величины анализировали с использованием программы ANCOVA при включении данных за неделю и среднего значения по ночи в пятницу/субботу/воскресенье в качестве ковариата. Метод представлял собой закрытый тест (тест Вильямса). Каждый из тестов проводили с уровнем значимости, равным 5%. Анализ вторичных конечных точек аналогично проводили с использованием t-тестов Стьюдента со значениями параметров, взятых из анализа модели дисперсии, представленной выше.
Последующее представляет собой копию «опросника log сна Loughborough», который использовался для пациентов в исследовании, и обеспечивал ряды данных а и b в таблице 1.
Опросник «log сна Loughborough»
Опрос проводили через 15 мин после пробуждения.
Log времени сна
Я пошел спать в:......... Я выключил свет в:........
Окна были: закрыты........ не закрыты........
Log утром
Ночной дневник
Пожалуйста, отметьте подробности любого пробуждения, которое Вы помните, в таблице, представленной ниже.
В таблице 2 приведены дополнительные данные в связи с рядом данных а), показывающие улучшение в ответных реакциях, проявляющихся в бодрости, при приеме трипролидина гидрохлорида моногидрата в дозе 2,5 мг.
Log сна Loughborough: ответные реакции, проявляющиеся в пробуждении очень бодрым или бодрым
Аналогично в таблице 3 представлены соответствующие дополнительные данные в связи с рядом данных b).
Log сна Loughborough: ответные реакции, проявляющиеся в том, что прошлой ночью я спал исключительно хорошо и очень хорошо
Шкала сонливости Karolinska представлена ниже, и результаты для плацебо, трипролидина в дозах 2,5 мг и 5 мг представлены в таблицах 4 и 5. Данные в таблице 4 относятся к числу индивидуумов с баллами 1, 2 и 3 по шкале Karolinska, и данные в таблице 5 относятся к числу индивидуумов с баллами 8 и 9.
Шкала сонливости Karolinska
Ее заполняли через 20 мин после пробуждения и затем через 2 и 4 ч после первой оценки на 5, 6, 7 и 8 дни.
1. Исключительно активный
2. Очень активный
3. Активный
4. В достаточной мере активный
5. Ни сонный, ни активный
6. Некоторые признаки наличия сонливости
7. Сонный, но пробуждение без усилий
8. Сонный, пробуждение с некоторым усилием
9. Очень сонный, пробуждение с большим усилием, борьба со сном.
9-балльная шкала Karolinska
а) я чувствую себя исключительно активным, очень активным или активным
b) я чувствую себя i) сонным [должен сделать], некоторое усилие или ii) очень сонным, большое усилие для пробуждения
Внимание читателя обращено на все статьи и документы, поданные совместно с или до подачи данного описания, в связи с данной заявкой и которые являются открытыми для общественного контроля с данной заявкой, и содержание всех таких статей и документов включено здесь для сведения.
Все признаки, раскрытые в данном описании (включая сопровождающую формулу изобретения, реферат и фигуры) и/или все стадии любого способа или процесса, раскрытого таким образом, можно объединять в любой комбинации, за исключением комбинаций, где, по меньшей мере, некоторые из таких признаков и/или стадий взаимно исключают друг друга.
Каждый признак, раскрытый в данном описании (включая сопровождающую формулу изобретения, реферат и фигуры), можно заменить на альтернативные признаки, служащие для этой же, эквивалентной или аналогичной цели, если точно не указано иначе. Таким образом, если точно не указано иначе, то каждый раскрытый признак представляет собой только один пример общей группы эквивалентных или аналогичных признаков.
Изобретение не ограничивается деталями вышеприведенных вариантов осуществления(й). Изобретение распространяется на любой новый или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в данном описании (включая сопровождающую формулу изобретения, реферат и фигуры) или на любой новый один или любую новую комбинацию стадий способа или процесса, раскрытого таким образом.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА | 2004 |
|
RU2354374C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА И Т.П. ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ БОДРОСТИ ПОСЛЕ ПРОБУЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ РАЗБИТОСТИ | 2002 |
|
RU2320340C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ | 2002 |
|
RU2560840C2 |
| КОФЕИНСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ | 1995 |
|
RU2144353C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАТНОГО АГОНИСТА H3R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА СНА ПРИ СМЕННОЙ РАБОТЕ | 2018 |
|
RU2768894C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СНА | 2008 |
|
RU2483733C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ | 2015 |
|
RU2703297C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ МИРТАЗАПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ СНА | 2001 |
|
RU2270680C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ УСТАЛОСТИ | 2010 |
|
RU2567801C2 |
| КОМПОЗИЦИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОТИВОЗАСТОЙНЫХ СРЕДСТВ И АНТИГИСТАМИНОВ | 2003 |
|
RU2322262C2 |
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для пробуждения бодрым после сна. Также раскрывается способ лечения или профилактики вялости или сонливости при пробуждении после сна, способ, дающий возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна и способ, способствующий засыпанию индивидуума. Изобретение направлено на создание средства, дающего возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл.
1. Применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для пробуждения бодрым после сна.
2. Применение по п.1, в котором доза трипролидина, вводимого потребителю перед сном, составляет от 2,5 мг до 20 мг.
3. Применение по п.1, в котором доза трипролидина, вводимого потребителю перед сном, составляет до 20 мг.
4. Применение по п.1, в котором трипролидин находится в виде трипролидина гидрохлорида.
5. Применение по п.4, в котором отсутствуют ингредиенты, обеспечивающие длительное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
6. Применение по п.1, в котором композиция представляет собой пищевую пленку.
7. Применение по п.6, в котором отсутствуют ингредиенты, обеспечивающие длительное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
8. Применение по п.1, в котором активное вещество находится в форме, всасываемой в пищеварительном тракте.
9. Применение по п.8, в котором отсутствуют ингредиенты, обеспечивающие длительное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.
10. Применение пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для сна, которое также дает возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна.
11. Способ лечения или профилактики вялости или сонливости при пробуждении после сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата, перед желаемым временем сна.
12. Способ по п.11, в котором доза вводимого активного ингредиента, трипролидина, составляет от 2,5 до 20 мг.
13. Способ по п.11, в котором доза вводимого активного ингредиента, трипролидина, составляет до 20 мг.
14. Способ по п.11, в котором трипролидин находится в виде трипролидина гидрохлорида.
15. Способ по п.11, где человек страдает нарушением сна.
16. Способ по п.11, где человек не страдает нарушением сна, а желает достичь ощущения бодрости при пробуждении.
17. Способ по п.11, в котором активный ингредиент назначают в период времени от 1 мин до 2 ч перед сном.
18. Способ, дающий возможность индивидууму пробуждаться бодрым после сна, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, и перед желаемым временем сна пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата.
19. Способ, способствующий засыпанию индивидуума и также дающий возможность индивидууму затем пробуждаться бодрым после сна, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, и перед желаемым временем сна пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей нетоксичную эффективную дозу трипролидина или его соли, или гидрата.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Is there a rational basis for use?" CNS Drugs, Adis international, Auckland, February 2000, vol.13 no.2, pages 87-96 | |||
| NICHOLSON A.N | |||
| "Histaminergic systems and sleep | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
