ПРИМЕНЕНИЕ МИРТАЗАПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ СНА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/551 A61P25/20 

Изобретение относится к применению миртазапина для изготовления лекарственного препарата для нового способа лечения расстройства сна у субъекта.

Нарушения сна являются важной причиной применения лекарственных препаратов. Наиболее часто выбираемые препараты представляют собой средства, взаимодействующие с системой рецепторов ГАМК нейротрансмиттеров в головном мозге, так называемые малые транквилизаторы, классическим примером которых является группа бензодиазепиновых препаратов. Недостатками имеющихся в настоящее время снотворных средств являются возможные неблагоприятные реакции, остающееся сниженное качество сна, эффекты абстиненции, возможность зависимости, эффекты отмены и нежелательные воздействия на когнитивное функционирование. Качество сна не может быть определено только эффектом сна, например, от того, был ли сон освежающим и оказывает ли он положительное воздействие на сонливость в дневное время и бодрость на следующее утро, но также зависит от объективных показателей, определяемых ЭЭГ, которые описывают стадии и архитектуру сна.

Открытие различных типов бензодиазепиновых рецепторов используется для поиска новых путей фармакотерапии бессонницы (обзор см. в публикации C.K.Kirkwood; Management of insomnia; J Am Pharmaceut. Ass. Vol.39, pp.688-696; 1999). Для индуцирования сна используются также другие механизмы. Препараты, подобные опиатам, барбитураты и антигистаминные препараты представляют собой классы лекарственных средств, которые несколько десятилетий тому назад применялись в качестве индукторов сна, но их применение стало предаваться забвению ввиду нежелательных побочных эффектов и/или низкой эффективности. Такие препараты еще применяются по поводу других расстройств и поэтому основными их воздействиями остаются побочные эффекты при использовании для лечения расстройств сна. В частности, препараты, обладающие антагонистическим действием на гистаминовые рецепторы, оказывают седативное и снотворное действие, но они больше регулярно не применяются для лечения расстройств сна ввиду более низкой избирательности, более низкой активности и более низкой безопасности в сравнении с бензодиазепинами и их современными преемниками.

Миртазапин известен как антидепрессант. При таком назначении он активен при суточных дозах от 15 до 45 мг на человека. Хорошо известно, что доза играет ключевую роль для эффективного лечения, в частности для лечения депрессии. По сообщениям миртазапин обладает некоторыми исходными седативными эффектами и ввиду этого были исследованы его воздействия на сон. По имеющимся данным, в диапазоне доз от 5 до 30 мг на человека в сутки обнаруживается уменьшение транзиторной или ситуационной бессонницы, причем, по имеющимся данным, доза 15 мг предпочтительнее дозы 5 мг (Sorensen et al. Acta Psychiatr Scand. 71:339-346; 1985). Winokur (Biological Psychiatry 1998; 45(8S): p106S) также рассматривает дозы 15 и 30 мг миртазапина у пациентов с депрессией, предъявляющих значительные жалобы, связанные с нарушениями сна, и рекомендует дальнейшую оценку этих дозировок для лечения расстройств сна.

В настоящее время было обнаружено, что миртазапин может применяться для получения лекарственного препарата для лечения расстройства сна у субъекта, причем лечение включает введение миртазапина в стандартной лечебной дозе, включающей более чем 0,1 и менее чем 5 мг миртазапина, которая, другими словами, представляет собой стандартную лечебную дозу (в диапазоне) от 0,1 до 5 мг миртазапина.

В целом, для среднего человека это составляет лечебную дозу от 0,005 до 0,07 мг/кг.

В отличие от ожиданий благоприятные результаты, которые делают это соединение доступным в качестве реальной альтернативы известным препаратам, выбираемым для лечения расстройств сна, были получены при лечебных дозах ниже диапазона доз, изученного и рекомендованного Sorensen et al. and Winokur (ссылки даны выше). По меньшей мере, для отдельных пациентов миртазапин в указанном выше диапазоне доз может быть лучшим выбором, чем выбор одного из известных препаратов, улучшающих сон, с точки зрения лучшего качества сна после лечения.

Количества миртазапина, определенные в данном описании, относятся к количеству свободного основания миртазапина. Миртазапин содержит центр хиральности и может существовать в виде стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены упомянутые выше стереоизомеры и каждый из отдельных (R) и (S) энантиомеров и их соли, по существу свободные, т.е. связанные менее чем с 5%, предпочтительно менее чем с 2%, в частности менее чем с 1%, другого энантиомера и смеси таких энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров.

Субъектом, подлежащим лечению, которое сделало доступным данное изобретение, может быть животное или человек. Данное изобретение предпочтительно предназначено для применения у млекопитающего, предпочтительно у человека. Мужчины и женщины часто по-разному реагируют на медикаментозное лечение и по-разному страдают от расстройств сна с точки зрения их природы, частоты и тяжести. Существуют также различия способов лечения для лиц с проблемами сна среди различных возрастных групп. У пожилых, подростковых или постклимактерических возрастных групп имеются различные потребности в лечении. Для различных возрастных групп или полов или при различных расстройствах сна определенные аспекты улучшения качества сна являются более важными. Такие отличительные факторы следует учитывать при выборе лечения по данному изобретению и при выборе точной дозы миртазапина для лечения. Сама точная доза и схема введения миртазапина обязательно будут зависеть от потребностей отдельного субъекта, которому он вводится в форме лекарственного препарата, и от природы и потребностей расстройства сна и суждения практикующего врача. В целом, парентеральное введение требует более низких дозировок, чем другие способы введения, которые более зависимы от всасывания. Однако суточные дозировки составляют от 0,005 до 0,07 мг/кг массы тела реципиента. Реципиент представляет собой субъект, получающий дозу миртазапина для лечения расстройства сна.

Существует несколько типов расстройств сна у человека, из которых первичная бессонница является наиболее часто встречающимся расстройством и предпочтительно выбираемым для лечения низкой дозой миртазапина в соответствии с данным изобретением. Другими расстройствами сна являются, например, транзиторные расстройства сна и вторичные расстройства сна. Расстройства сна можно диагностировать в соответствии с критериями и способами, указанными в 4-ом издании руководства Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV), опубликованном Американской психиатрической ассоциацией, Washington, D.C. (1994).

Хотя можно ввести миртазапин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или сольват отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции, адаптированной для лечения расстройств сна, включающей миртазапин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или сольват, смешанный с одним или более фармацевтически приемлемыми добавочными ингредиентами.

Лекарственный препарат, содержащий миртазапин, может быть введен энтерально (например, перорально, ректально или местно) или парентерально (например, посредством внутримышечной, подкожной, внутривенной или внутрибрюшинной инъекции).

Стандартная лечебная доза (= единице дозировки) представляет собой количество миртазапина в виде фармацевтического состава для введения субъекту в определенную точку времени. Суточная лечебная доза может вводиться в виде одной или нескольких единиц дозировки, подходящих, например, для перорального, ректального, сублингвального или интраназального пути введения или через кожу (например, в виде трансдермальных систем или в виде крема).

Изобретение, кроме того, включает упаковку для пациента, предназначенную для лечения расстройств сна и включающую стандартные дозы в комбинации с упаковочным материалом, подходящим для указанных стандартных доз, причем стандартные дозы включают фармацевтические добавочные ингредиенты и миртазапин в количестве от 0,1 до 5 мг и, необязательно, указанный упаковочный материал включает средства помощи реципиенту для наиболее подходящего использования стандартных доз для лечения расстройства сна. Такие средства помощи реципиенту для наиболее подходящего использования стандартных доз для лечения, как описано здесь выше, представляют собой, например, инструкции по применению композиции. В такой упаковке для пациента предполагаемое применение композиции, включающей миртазапин, для лечения расстройств сна может быть представлено в виде инструкций, средств обеспечения, условий применения, приспособлений и/или других средств для помощи в наиболее подходящем использовании для лечения. Такие меры делают упаковку для пациента особенно подходящей и приспособленной для применения в лечении расстройства сна.

Для изготовления средств введения, таких как пилюли, таблетки, суппозитории, (микро)капсулы, порошки, эмульсии, кремы, мази, имплантаты, пластырь, гель и любой другой препарат для пролонгированного высвобождения, спреи, инъекционные препараты в форме раствора или суспензии, можно использовать подходящие дополнительные ингредиенты, такие как носители, наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, эмульгаторы, стабилизаторы, сурфактанты, антиоксиданты, красящие вещества, консерванты и им подобные, например, как описано в стандартном справочнике - Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990 (см., в частности, часть 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). В целом, можно использовать любой фармацевтически приемлемый дополнительный ингредиент, который не препятствует функции активных соединений.

Подходящие наполнители или носители, с которыми могут вводиться композиции, включают агар, спирт, жиры, лактозу, крахмал, производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, кремнезем, стерильный солевой раствор и им подобные вещества или их смеси, используемые в подходящих количествах.

Связующие вещества представляют собой агенты, используемые для придания фармацевтической композиции связующих свойств, что приводит к минимальной потере из фармацевтической композиции во время производства и манипуляций. Связующими веществами являются, например, целлюлоза, крахмалы, поливинилпирролидон и им подобные вещества.

Подходящее смазывающее вещество, с которым может вводиться активный агент изобретения, представляет собой, например, стеарат магния.

Сурфактанты представляют собой агенты, способствующие контакту и миграции соединений в различных физических средах, таких как гидрофильная и гидрофобная среды. Многие сурфактанты известны в области изготовления фармацевтических композиций, как, например, описано в главе 19 Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th edition Editor A.R.Gennaro; Mack Publishing Company Easton, Pennsylvania). Сурфактанты, которые могут применяться в процессе получения фармацевтической композиции, представляют собой, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и ему подобные вещества.

Миртазапин может быть получен с использованием способа, описанного в патенте США №4062848, который включен сюда в качестве ссылки.

Следующий пример представляет собой иллюстрацию применения миртазапина в соответствии с изобретением.

Пример

Композицию миртазапина составляют в стандартных дозах, содержащих 0,5 мг, 1,5 мг и 4,5 мг миртазапина.

Стандартные дозы, содержащие 0,5 мг (в виде таблеток), имеют состав, как показано в таблице 1:

Таблица 1 На 1 таблеткуНа партиюНаполнители таблеткив мгв гМиртазапин0,57,7Кукурузный крахмал6,5100,0Гидроксипропилцеллюлоза1,320,0Стеарат магния0,48757,5Аэросил0,97515,0Лактоза 200 Мдо 65 мгдо 1000 г

Для получения таблеток 1000 г гранулированной партии состава, указанного в таблице 1, получают предварительным смешиванием всего количества миртазапина (основания) со 100 г лактозы 200 М в 1-литровом стеклянном контейнере в течение 10 мин на мешалке Turbula при 22 об/мин. Смесь просеивают через сетчатый фильтр с размером отверстий 150 мкм, до и после чего добавляют еще 20 г лактозы 200 М. Гранулирование проводят в мешалке-грануляторе с высоким сдвигом с остальным количеством лактозы, кукурузного крахмала и гидроксипропилцеллюлозы. Гранулированный материал сушат в лоточном вакуумном шкафу, сортируют с использованием конической мельницы с сетчатым фильтром и смешивают с аэросилом и стеаратом магния. Прессуют таблетки по 65 мг с диаметром 5 мм и радиусом выпуклости 7,5 мм. Таблетки, содержащие 1,5 и 4,5 мг миртазапина, получают аналогичным образом, причем количество лактозы адаптируют для компенсации увеличенного количества миртазапина.

Стандартные дозы, содержащие 1,5 и 4,5 мг миртазапина, получают аналогичным способом с компенсаторным уменьшением количества лактозы 200 меш.

Воздействия низкой дозы миртазапина на сон у пациентов с первичной бессонницей: параллельное двойное слепое сравнение с плацебо и темазепамом.

Исследование представляет собой многоцентровое исследование с участием центров в нескольких различных странах Европы.

Пациенты с первичной бессонницей отбираются по диагностическим критериям в соответствии с руководством DSM IV. Кроме того, пациенты должны иметь 2 из следующих трех объективных характеристик: пациенты с латентностью сна ≥30 мин, количеством пробуждений ≥3 за ночь, общим временем сна ≤6,5 из 8 ч.

Основными критериями исключения являются: вторичная бессонница, синдром апноэ во сне, несвязанное тяжелое заболевание или злоупотребление наркотическими средствами.

Структура исследования представляет собой параллельное двойное слепое исследование с плацебо и активным контролем.

Пациенты получают лечение в течение 14 дней при введении 1 раз в сутки 0,5 мг миртазапина, или 1,5 мг миртазапина, или 4,5 мг миртазапина, или 20 мг темазепама, или плацебо. Наблюдения, оценки и измерения регистрируются, начиная с одной недели лечения плацебо (период очистки) перед началом лечения и заканчивая одной неделей лечения плацебо после лечения для оценки синдрома "отдачи"/отмены.

Способы оценки представляют собой полисомно-графические (ПСГ) регистрации в течение ночей для суток -2, -1, 1, 13, 14, 15, причем ночь -1 определена как ночь непосредственно перед первым днем лечения. Субъективные рейтинги с помощью рейтинговых шкал для сна и функций в дневное время (вопросник оценки сна Leeds, шкала рейтинга сна MOS, шкала клинического общего впечатления, рейтинговая шкала настроения Bastani, рейтинговая шкала настроения Lader Bond, профиль состояний настроения) выполняются с помощью вечерних и утренних вопросников в течение периода исследования. Психометрические оценки выполняются по утрам на 1-й, 2-ой и 15-й день, причем день 1 определяется как 1-й день, в который препарат или плацебо вводится вечером. Кровь берут по утрам в 1-й и 15-й дни и вечером 15-го дня и оценки проводят с регистрацией жизненно важных симптомов, врачебным обследованием и лабораторными определениями. Улучшение качества, включая эффективность сна и безопасность, неблагоприятные эффекты и возникновение синдрома "отдачи"/отмены в результате лечения препаратами, наблюдается по изменениям различных параметров, определяемых указанными способами, до и после лечения. В частности, оценки с помощью ПСГ, а также субъективная и объективная оценки сна и функционирования на утро после сна выявляют информацию по показателям сна, таким как функциональные характеристики ЭЭГ, время засыпания, общее время сна, частота и длительность пробуждений в ночное время, время раннего утреннего пробуждения, фрагментация сна, чувствительность к прерывающим раздражителям, ощущения свежести, беспокойство или усталость после пробуждения, чувство уравновешенности и координации после подъема, гигиена сна в дневное время (такая, как возникновение дремоты в дневное время), функциональное состояние в дневное время, отражающееся в ощущении усталости, беспокойства при бодрствовании в течение дня, выполнение когнитивных тестов, таких как время простой реакции, задание на выявление двигательной активности пальцев, время реакции выбора, быстрая обработка зрительной информации, слежение, рабочая память на числа, распознавание слов и ощущения подавленного настроения, тревоги, спутанного сознания, гнева, раздражительности в дневное время и эффекты абстиненции. Рейтинговая шкала настроения Lader Bond обеспечивает дневные оценки отдельно по показателям бодрствование/сонливость, спокойствие/возбуждение, сила/немощность, оглушенность/ясная голова, хорошая координация/неуклюжесть, летаргическое состояние/прилив энергии, чувство удовлетворения/неудовлетворенность, замедленное мышление/сообразительность, напряжение/расслабленность, внимательность/мечтательность, некомпетентность/опытность, счастье/грусть, антагонизм/дружеское расположение, заинтересованность/скука, отшельничество/общительность, обеспокоенность/беззаботность, депрессия/приподнятое настроение и эгоцентризм/экстравертность. Зрительная аналоговая шкала Bastani обеспечивает отдельные оценки в дневное время ощущений сонливости, отвращения, головокружения, спокойствия, активности, тревоги, раздражения, депрессии, общего хорошего состояния, беспокойства, холодности, возбуждения и мягкости.

Предложено: Применение миртазапина производства лекарственного средства для лечения первичной бессонницы и соответствующий способ лечения. Лекарственное средство содержит от 0,1 до 5 мг миртазапина (в частности, S-миртазапина) в стандартной дозе. Изобретение отличает низкая доза миртазапина для индуцирования и улучшения качества сна при первичной бессоннице. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения первичной бессонницы, отличающийся тем, что пациенту вводят миртазапин в стандартной лечебной дозе 0,1 до 5 мг.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят миртазапин в стандартной лечебной дозе от 1,5 до 4,5 мг.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что вводят миртазапин в стандартной лечебной дозе 4,5 мг.4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что миртазапин представляет собой S-миртазапин.5. Применение миртазапина для производства лекарственного средства для лечения первичной бессонницы, отличающееся тем, что указанное средство предназначено для энтерального введения в стандартной лечебной дозе, содержащей от 0,1 до 5 мг миртазапина.6. Применение по п.5, отличающееся тем, что миртазапин представляет собой S-миртазапин.