МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛОПИРИДИНА Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P29/00 A61P37/00 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L¹ и L² независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С₁-С₅алкилен; А¹ означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А² означает арил или гетероарил; R¹ означает галоген, -OR⁵, -NR⁶R⁷, -C(Z)R⁸, -S(O)_wR⁹, -CN, -NO₂, -S(O)₂NH₂, алкил, арил или гетероарил; X¹ означает -(C(R²)=, -C(R²)(R³)-, -N(R⁴)- или -O-; R² и R³ независимо означают водород, -OR⁵ или алкил; R⁴ означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R⁵ независимо означает водород или алкил; R⁶ и R⁷ независимо означают водород, -S(O)₂R¹¹, алкил или гетероалкил; R¹¹ означает водород или алкил; R⁸ независимо означает водород, -NR¹⁴R¹⁵, -OR¹⁶, гетероалкил или циклоалкил; R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R⁹ независимо означает водород или алкил; и причем R⁶ и R⁷, R¹⁴ и R¹⁵ независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. К способу модуляции активности протеинкиназы, а также к применению соединений по п.1 и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезными для лечения заболеваний, опосредованных киназной активностью. 5 н. и 42 з.п., 40 табл.

1. Соединение формулы:

где L¹ и L² независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный C₁-С₅алкилен;
А¹ означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил;
А² означает арил или гетероарил;
R¹ означает галоген, -OR⁵, -NR⁶R⁷, -C(Z)R⁸, -S(O)_wR⁹, -CN, -NO₂, -S(O)₂NH₂, алкил, арил или гетероарил;
X¹ означает -C(R²)=, -C(R²)(R³)-, -N(R⁴)- или -O-;
R² и R³ независимо означают водород, -OR⁵ или алкил;
R⁴ означает водород или алкил;
Z означает О или NH;
w означает целое число от 0 до 2;
R⁵ независимо означает водород или алкил;
R⁶ и R⁷ независимо означают водород, -S(O)₂R¹¹, алкил или гетероалкил;
R¹¹ означает водород или алкил;
R⁸ независимо означает водород, -NR¹⁴R¹⁵, -OR¹⁶, гетероалкил или циклоалкил;
R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил;
R⁹ независимо означает водород или алкил; и
причем R⁶ и R⁷, R¹⁴ и R¹⁵ независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

где R¹⁹ означает метил, этил, -CH₂CN, CF₃, CH₂OtBu, ОН, Cl, F, SMe, -СОСН₃, CONH₂, ОМе, OCF₃, OEt, O-изопропил или O-пропил, и где х равен целому числу от 1 до 5, или где две группы R¹⁹ соединяются с образованием замещенного или незамещенного кольца, выбранного из индазола, индола, дигидробензофурана, метилендиоксибензола или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола;
А² означает
или ;
R¹ выбран из
(a) Cl, F, ОН, CN, NO₂, OMe, SMe, SO₂NH₂, SO₂Me, NHSO₂Me,
,
-CH₂NMeCH₂CH₂N(Me)₂,
, , , , , , ;
или
(b) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, где NR¹⁴R¹⁵ выбраны из NH₂, NMe₂, NEt₂, NHMe, NHEt, NHCH₂CH₂NMe₂, NHCH(Me)₂, NHCH₂CH(Me)₂, , ,, , , , , , , ,
, , и ; или
(с) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, выбранный из
, , , , , , , , , , , , , и ; или
(d) -C(NH)NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ выбраны из NMe₂, NEt₂, N(Me)iPr, NHiPr, NHCH₂C(H)Me₂, , , , , , ,
, , , , , , , , и ; и
R²⁰ выбран из ОН, ОМе, ОСН₂(C₆H₄OMe), F, Cl, Me, изопропила, NH₂, N(Et)₂, NHCH₂CH₂N(Me)₂, NMeCH₂CH₂N(Me)₂,
, ,
-CH₂CH₂CH₂CO₂H, -CH₂NMeCH₂CH₂N(Ме)₂,
, , , , OCH₂CH₂N(Me)₂, OCH₂CH₂OMe, OCH₂CO₂H, OCH₂CH₂CH₂CO₂H, OCH₂CONH₂,
, , , и ; где у равен целому числу от 0 до 4.

3. Соединение по п.2, где R¹⁹ означает галоген.

4. Соединение по п.2, где R¹⁹ независимо означает метил, этил, -CH₂CN, CF₃ или CH₂OtBu.

5. Соединение по п.2, где R¹⁹ независимо означает ОН, SMe, -СОСН₃, CONH₂, ОМе, OCF₃, OEt, O-изопропил или O-пропил.

6. Соединение по п.2, где R¹⁹ выбран из метила, этила, -CH₂CN, CF₃, CH₂OtBu, ОН, Cl, F, SMe, -СОСН₃, CONH₂, ОМе, OCF₃, OEt, O-изопропил или O-пропил.

7. Соединение по п.2, где группа R¹⁹, присоединенная в положении 1, вместе с группой R¹⁹, присоединенной в положении 2, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол.

8. Соединение по п.2, где группа R¹⁹, присоединенная в положении 2, вместе с группой R¹⁹, присоединенной в положении 3, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол.

9. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R¹⁹ присоединена в положении 1 или 2.

10. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R¹⁹ присоединена в положении 1.

11. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5, и по крайней мере одна группа R¹⁹ присоединена в положении 1.

12. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5 и по крайней мере одна группа R¹⁹ присоединена в положении 2.

13. Соединение по п.2, где А² имеет формулу
.

14. Соединение по п.2, где А² имеет формулу
.

15. Соединение по п.13 или 14, где R²⁰ выбран из F, Cl, Me, iPr, -CH₂CH₂CH₂CO₂H, -CH₂NMeCH₂CH₂N(Me)₂,
, , и .

16. Соединение по п.13 или 14, где R²⁰ выбран из ОН, ОМе, ОСН₂(С₆Н₄ОМе), OCH₂CH₂N(Me)₂, OCH₂CH₂OMe, OCH₂CO₂H, OCH₂CH₂CH₂CO₂H, OCH₂CONH₂,
, , , и .

17. Соединение по п.13 или 14, где R²⁰ выбран из NH₂, N(Et)₂, NHCH₂CH₂N(Me)₂, NMeCH₂CH₂N(Me)₂,
и .

18. Соединение по п.13 или 14, где у равно 1, а группа R²⁰ присоединена в положении 3'.

19. Соединение по п.13, где у равно 2, а группа R²⁰ присоединена в положении 3' и в положении 4'.

20. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R²⁰ присоединена в положении 3'.

21. Соединение по п.13 или 14, где у равно 0.

22. Соединение по п.13 или 14, где R¹ выбран из Cl, F, ОН, CN, NO₂, ОМе, SMe, SO₂NH₂, SO₂Me, NHSO₂Me и .

23. Соединение по п.13 или 14, где R¹ выбран из -CH₂NMeCH₂CH₂N(Me)₂,
, , , , , и .

24. Соединение по п.13 или 14, где R¹ означает -C(O)NR¹⁴R¹⁵.

25. Соединение по п.24, где NR¹⁴R¹⁵ выбран из NH₂, NMe₂, NEt₂, NHMe, NHEt, NHCH₂CH₂NMe₂, NHCH₂CH₂NMe₂, NHCH(Me)₂, NHCH₂CH(Me)₂,
, , , , , , , , , , , и .

26. Соединение по п.24, где у равно 0.

27. Соединение по п.24, где R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, выбранный из
, , , , , , , , , , , , , и .

28. Соединение по п.13 или 14, где R¹ означает -C(NH)NR¹⁴R¹⁵; a R¹⁴ и R¹⁵ выбраны из NMe₂, NEt₂, N(Me)iPr, NHiPr, NHCH₂C(H)Me₂,
, , , , , , , , , , , , , , и .

29. Соединение по п.2, где А² выбран из
, и .

30. Соединение по п.13, где х равно 1 и у равно 0.

31. Соединение по п.30, где группа R¹⁹ присоединена в положении 1.

32. Соединение по п.30, где группа R¹⁹ присоединена в положении 2.

33. Соединение по п.13, где х равен 2, у равно 0, а группа R¹⁹ присоединена в положении 1 и 4.

34. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а группа R¹⁹ присоединена в положении 1 и 5.

35. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 1, группа R¹⁹ присоединена в положении 1, а группа R²⁰ присоединена в положении 3'.

36. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 2, группа R¹⁹ присоединена в положении 1, а группа R²⁰ присоединена в положении 3' и 4'.

37. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а одна группа R¹⁹ присоединена в положении 2.

38. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R²⁰ присоединена в положении 3'.

39. Способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование указанной протеинкиназы с соединением по п.1.

40. Способ по п.39, где протеинкиназа представляет собой тирозинкиназу Абельсона, рецепторную тирозинкиназу Ron, рецепторную тирозинкиназу Met, тирозинкиназу-3 типа Fms, киназы Aurora, p21-активированную киназу-4 и 3-фосфоинозит-зависимую киназу-1.

41. Способ по п.39, где в соединении по п.1 R¹ означает -C(O)NR¹⁴R¹⁵ или -С(NH)NR¹⁴R¹⁵.

42. Способ по п.41, где R¹ означает -C(O)NR¹⁴R¹⁵.

43. Способ по п.40, где протеинкиназа означает Bcr-Ab1 киназу, имеющую мутацию, выбранную из группы, включающую M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, Е255К, E255V, D276G, F311L, T315I, T315N, Т315А, F317V, F317L, М343Т, М351Т, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, Н396Р, H396R, S417Y, Е459К и F486S.

44. Способ по п.43, где протеинкиназа имеет мутацию T315I.

45. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

46. Применение по п.45, где рак представляет собой лейкоз или миелопролиферативное нарушение.

47. Фармацевтическая композиция, обладающая моделирующей активностью в отношении протеинкиназы, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по п.1.