СПОСОБ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕЙКОПЛАКИИ (ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ МЕТАПЛАЗИИ) МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/727 A61K31/167 A61K33/14 A61P13/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается консервативного лечения лейкоплакии (плоскоклеточной метаплазии) мочевого пузыря.

Лейкоплакией принято называть белесоватые пятна на видимых слизистых оболочках (полости рта, мочевых органов, шейки матки и др). При морфологическом исследовании участков лейкоплакии обнаруживается метаплазия переходного эпителия в многослойный плоский иногда с ороговением. В свете современных исследований лейкоплакия представляет собой патологический процесс, который характеризуется нарушением основных функций многослойного плоского эпителия: отсутствием гликогенообразования и возникновением ороговения - которые в норме отсутствуют.

В последние годы стала очевидной роль урогенитальных инфекций (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N.gonorrhoeae, M.genitalium, T.vaginalis, Herpes simplex I, II) в этиологии уретритов, циститов у женщин. Vitoratos et al (Vitoratos N, Gregoriou O, Papadias C, Liapis A, Zourlas PA. «Sexually transmitted diseases in women with urethral syndrome» Int J Gynaecol Obstet. 1988 Oct; 27 (2): 177-80) обнаружили, что из обследованных 237 женщин с уретральным синдромом у 57% (131) имелись учащенное мочеиспускание и дизурия. Оказалось, что Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and Chlamydia trachomatis были основными возбудителями, связанными с уретральным синдромом (38.41%, 28.14% и 11.11%, соответственно). Всего у 4 пациенток в посеве обнаружен рост Escherichia coli, у 5 пациенток выделены Herpes genitalis и Neisseria gonorrhoea. Очень часто встречалась микст инфекция. У 31 пациентки из 131 были выделены два микроорганизма, у 27 - три возбудителя, у 4 пациенток - 4 возбудителя. Сопутствующий вагинит, Gardnerella vaginalis, Candida spp. и Trichomonas vaginalis был обнаружен у 52 (39%) из 135 пациенток.

Под воздействием урогенитальных инфекций происходит повреждение уротелия мочевого пузыря с формированием плоскоклеточной метаплазии. В работе Murakami показано, что у пациенток со стойкой дизурией и ургентностью с или без бактериурии при цистоскопии с биопсией выявлялась плоскоклеточная метаплазия с разной выраженностью подслизистого фиброза. Интересно, что при выраженной степени морфологических изменений бактерии отсутствовали. На основании этого автор делает вывод, что инфекция является причинным фактором повреждения уротелия и формированием метаплазии, в то время как дальнейшая альтерация происходит вне зависимости от инфекции, приводя к длительному, рецидивирующему течению болезни.

В работе Sideri et al. (Sideri M, De Virgiliis G, Rainoldi R, Ferrari A, Remotti G. Junctional pattern in the squamous metaplasia of the female trigone. A freeze-fracture study J Urol. 1983 Feb; 129 (2): 280-3) подтверждено, что у пациенток с плоскоклеточной метаплазией имеется повышенная проницаемость уротелия, невозможна адаптивная перестройка уротелия при физиологическом растяжении мочевого пузыря.

Уротелий вырабатывает и выделяет на поверхность мукополисахаридную субстанцию, покрывающую поверхность клетки и образующую защитный слой, который является антиадгезивным фактором. Разрушение нормального гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря под воздействием урогенитальных инфекций (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N.gonorrhoeae, M.genitalium, T.vaginalis, Herpes simplex I, II) с последующей метаплазией переходного эпителия в многослойный плоский является основополагающим этапом патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря. Даже в условиях избавления пациентки от возбудителя после правильного курса специфической антибактериальной терапии, сохраняется стойкая дизурия из-за повышенной проницаемости уротелия для компонентов мочи. В ответ на урогенитальные инфекции в уротелии постоянно обнаруживаются различные формы дистрофического повреждения: вакуольная, баллонирующая и ретикулярная дистрофия клеток шиповатого слоя, а также отек интерстиция и расстройства микроциркуляции.

Повреждение гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря при хроническом воспалении, в т.ч. под воздействием урогенитальных инфекций подтверждено в ряде работ: Загребина О.С. Этиологическое значение Ureaplasma urealyticum в развитии воспалительных процессов половых и мочевых органов у женщин, дисс.… к.м.н., М., 2001; Астапов А.И. Трансуретральная электровапоризация в комплексном лечении женщин, страдающих хроническим циститом, дисс.… к.м.н., М., 2003; Косова И.В. Роль урогенитальных инфекций в этиологии циститов и необструкутивных пиелонефритов у женщин: Дисс.… канд. мед. наук - М., 2005.

В последние годы значительно возросло число пациенток, длительно страдающих стойкой дизурией и/или с хронической тазовой болью. Вероятно, это вызвано значительным увеличением распространенности урогенитальных инфекций в последние годы, отсутствием единых подходов к их диагностике и лечению инфекций мочевых путей врачами разных специальностей.

По данным литературы при цистоскопии у 63.6 -100% пациенток со стойкой дизурией, хронической тазовой болью обнаруживается лейкоплакия с расположением в шейке мочевого пузыря и мочепузырном треугольнике (Burkhard FC, Blick N, Studer UE "Urinary urgency, and chronic urethral and/or pelvic pain in females. Can doxycycline help?" J Urology 2004).

Данные клиники урологии и хирургической андрологии РМАПО подтверждают большую распространенность лейкоплакии мочевого пузыря у женщин с рецидивирующими циститами и уретритами.

В клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО за период 2003-2007 года было обследовано 120 пациенток с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте 16-53 года. У всех пациенток исследовался общий анализ мочи, посев мочи. Для диагностики инфекций, передающихся половым путем (ИППП), проводилась полимеразная цепная реакция (ПЦР) в двух биотопах: цервикальном канале и уретре; серологическая диагностика. Пациенткам с длительностью заболевания более 2 лет была произведена цистоскопия. Для оценки жалоб пациенток, влияния заболевания на качество жизни использовался опросник "Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Score", разработанный L. Parsons. Рост E.coli в посеве мочи был выявлен у 55,1% пациенток. У 84,2% пациенток были обнаружены урогенитальные инфекции: Ureaplasma urealyticum у 34,5%, Chlamydia trachomatis у 20%, Herpes simplex I, II тип у 25,2%, в 20% случаев была зарегистрирована микст-инфекция.

У 82% пациенток, которым была выполнена цистоскопия, была обнаружена лейкоплакия, с расположением в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, у 4% пациенток обнаружен псевдополипоз шейки мочевого пузыря. Диагноз подтверждался данными эндоскопического исследования и морфологическим исследованием биоптата, полученного из зоны лейкоплакии.

Поллакиурия до 11-14 раз в сутки и ургентность вне периода обострения отмечалась у 31,6% пациенток. У 96% (115) пациенток имелась диспареуния, 92% (110) пациенток из-за боли избегали половой жизни. Умеренную или выраженную боль в области мочевого пузыря, влагалища, промежности, уретры отмечали 86% (103) пациентки. Ургентность и учащенное мочеиспускание после полового акта развивались у 88% (105) пациенток. Сумма баллов по шкале "Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Score" у 8% пациенток была менее 10, у 28% пациенток составила 10-14 баллов, у 36% - 15-19 баллов и у 28% пациенток - более 20 баллов. Эти данные подтверждают, что лейкоплакия мочевого пузыря приводит к выраженной сексуальной и социальной дезадаптации пациенток. Это делает чрезвычайно актуальным поиск эффективных и безопасных методов лечения лейкоплакии мочевого пузыря.

В настоящее время предложены следующие методы лечения лейкоплакии мочевого пузыря: инстилляции в мочевой пузырь растворов нитрата серебра, растворов антисептиков, применение физиотерапевтических методик. Предложенные методы консервативного лечения обладают недостаточной эффективностью. Используются хирургические методики для деструкции лейкоплакии мочевого пузыря: трансуретральная резекция, вапоризация, аргонокоагуляция лейкоплакии. Смирнов Д.С. Особенности диагностики и лечения больных с лейкоплакией мочевого пузыря, дисс.… к.м.н., С-Пб., 2007. Хирургические методики обладают рядом недостатков: инвазивность вмешательства, необходимость стационарного лечения, большой процент рецидивов после хирургического лечения, необходимость использования дорогостоящего оборудования, высококвалифицированного медицинского персонала.

Поиск по источникам патентной информации выявил известность следующих консервативных способов лечения лейкоплакии.

Известен способ лечения лейкоплакии вульвы, включающий комплексное гормональное обследование и назначение лекарственных средств, в том числе гормональных, растительных, накома, феназепама, в зависимости от уровня того или иного гормона (RU 2084220 С1, 20.07.1997).

Известен способ лечения заболеваний, в том числе связанных с нарушением мукозального слоя внутренних органов, в частности - лейкоплакии, включающий местное или системное использование диарилзамещенных гетероциклических соединений (СА 2009604 С, 08.02.1990).

Известен способ лечения заболеваний с нарушением мукозального слоя, в частности лейкоплакии, включающий использование композиции, содержащей комбинацию лактобактерий. Композиция может быть в форме для местного использования - мазь, спрей, суппозиторий (NL 516022, 31.10.2003).

Известен способ лечения лейкоплакии, в частности мочевых путей, включающий местное введение стабильного раствора, содержащего диоксид хлора 0,005% - 2,0% и фосфаты 0,02% - 3,0% (WO 1995/001774 A1, 19.01.1995).

Однако достаточная эффективность таких способов в клинике не подтверждена.

На кафедре урологии и хирургической андрологии РМАПО был разработан высокоэффективный способ консервативного лечения лейкоплакии мочевого пузыря, исходя из патогенеза развития плоскоклеточной метаплазии. Способ заключается в введении в мочевой пузырь аналогов гликозаминогликанов, которые восстанавливают разрушенный муциновый слой, приводят к регрессу плоскоклеточной метаплазии. Данная методика широко применяется при лечении пациентов с интерстициальным циститом/синдромом болезненного мочевого пузыря, в патогенезе которого также доказано разрушение гликозаминогликанового слоя с формированием повышенной проницаемости уротелия (Karsenty G., AlTaweel W., Hajebrahimi S., Corcos J. Efficiacy of interstitial Cystitis treatment: a review. EAU-EBU update series 4 (2006) 47-61, Parsons CL., Benson G, Childs SJ et al. A quantitatively controlled method to study prospectively interstitial cystitis and demonstrate the efficacy of pentosanpolysulfate. J Urol 1993; 150:845-8, Kuo HC. Urodynamic results of intravesical heparin therapy for women with frequency urgency syndrome and interstitial cystitis. J Formos Med Assoc 2001; 100:309-14.)

Несмотря на доказанное разрушение муцинового слоя под воздействием урогенитальных инфекций при лейкоплакии мочевого пузыря, ранее не было предложено методик консервативного лечения лейкоплакии мочевого пузыря с помощью восстановления гликозаминогликанового слоя.

Ближайший аналог изобретения: Mueller SC, Thueroff JW, Rumpelt HJ в 1987 году опубликовали работу «Urothelial leukoplakia: new aspects of etiology and therapy» (J Urol. 1987 May; 137 (5): 979-83). Ученые описали эффективное лечение лейкоплакии с помощью перорального назначения пентозанполисульфата в течение 6 месяцев. Пентозанполисульфат - синтетический гликозоаминогликан, разработанный для лечения интерстициального цистита (в России не зарегистрирован). В работе опубликованы данные о том, что на фоне лечения регрессировали клинические симптомы лейкоплакии (учащенное мочеиспускание, ургентность), исчезла плоскоклеточная метаплазия уротелия. Не описано методик внутрипузырного использования аналогов гликозаминогликанов для лечения лейкоплакии мочевого пузыря.

В клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО проведено лечение 50 пациенток с морфологически подтвержденной лейкоплакией (плоскоклеточной метаплазией) мочевого пузыря. При сочетании лейкоплакии с псевдополипами в шейке мочевого пузыря (4 пациентки) применялось хирургическое лечение - трансуретральная резекция псевдополипов и лейкоплакии. Остальным пациенткам проводились инстилляции в мочевой пузырь следующего состава: раствор гепарина 25 тысяч единиц (5 мл), раствор лидокаина 2% - 2 мл, раствор натрия хлорида 0,9% - 13 мл. Гепарин - один из гликозаминогликанов, представленных в мочевом пузыре; гепарин применяется как структура, восстанавливающая разрушенный мукополисахаридный слой. Кроме того, гепарин обладает противовоспалительным эффектом, ингибирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов и гладкой мускулатуры. Лидокаин применяется в качестве местно-анестезирующего средства, делая инстилляцию лучше переносимой пациенткой. Раствор натрия хлорида использован в качестве растворителя.

Методика использования такова: пациентка самостоятельно опорожняет мочевой пузырь. Раствор для инстилляции готовится непосредственно перед процедурой путем смешивания вышеуказанных компонентов в шприце для инъекций (20 мл). Врачом-урологом после обработки наружных половых органов раствором антисептика производится введение в уретру анестезирующего геля «Катеджель» или «Инстиллагель», затем катетеризация мочевого пузыря одноразовым стерильным уретральным катетером. Приготовленный раствор вводится по катетеру в мочевой пузырь, катетер удаляется. Время экспозиции раствора - до естественного наполнения мочевого пузыря и позыва к мочеиспусканию. Инстилляции проводятся 2-3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Отмечено, что для достижения стойкого эффекта оптимальная длительность инстилляций составляет 3 месяца. У многих пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря выявлены факторы риска рецидивирования уретрита, цистита, такие как вагинализация наружного отверстия уретры, уретрогименальные спайки. Для профилактики обострения циститов на время инстилляций назначался прием растительных уроантисептиков (Канефрон).

Большинство пациенток (38) отмечали очень хорошую переносимость лечения, отсутствие побочных эффектов, обострения циститов на фоне лечения. Эффективность лечения оценивалась клинически, эндоскопически и морфологически. На фоне лечения пациентки отметили значительное улучшение самочувствия: прекратились боли за лоном, исчезли ургентные позывы к мочеиспусканию, поллакиурия. При контрольной цистоскопии с биопсией наблюдалась регрессия лейкоплакии и плоскоклеточной метаплазии.

Клинические примеры:

1. Пациентка И., 53 года. Обратилась с жалобами на учащенное мочеиспускание до 13 раз в сутки, ургентные позывы к мочеиспусканию, периодически возникающую резь при мочеиспускании. Со слов вышеуказанные жалобы отмечает в течение 2 лет. В анамнезе у пациентки уреаплазменная инфекция.

При обследовании в общем анализе мочи без воспалительных изменений. По данным УЗИ патологических изменений органов мочеполовой системы не обнаружено. В посеве мочи нет роста флоры. Выполнена цистоскопия - в зоне мочепузырного треугольника характерная эндоскопическая картина лейкоплакии, остальная слизистая мочевого пузыря не изменена. При морфологическом исследовании биоптата - плоскоклеточная метаплазия без ороговения.

Пациентке проведено консервативное лечение: 2-3 раза в неделю в течение 3 месяцев выполнялись инстилляции в составе - раствор гепарина 25 тысяч единиц (5 мл), раствор лидокаина 2% - 2 мл, раствор натрия хлорида 0,9% - 13 мл.

Уже через 2 недели после начала лечения пациентка отметила значительное улучшение самочувствия. При контрольной цистоскопии - регресс лейкоплакии.

2. Пациентка Г., 33 лет. Обратилась с жалобами на выраженную резь в уретре, постоянную боль за лоном, очень частые эпизоды острого цистита (раз в 2-3 недели), диспареунию. Со слов болеет в течение 6 лет после смены полового партнера, после чего была выявлена уреаплазменная инфекция. Пациентка проходила неоднократное лечение антибактериальными препаратами, в т.ч. проведена эрадикация Ureaplasma urealiticum. Амбулаторно проводились неоднократные малоэффективные курсы внутрипузырной терапии растворами нитрата серебра, диоксидина, циклоферона.

При обследовании в клинике в общем анализе мочи 3-5 лейкоцитов в поле зрения, эритроцитов 1-2 в поле зрения, бактерий, солей - нет. В посеве мочи нет роста флоры. Выполнена цистоскопия - в зоне шейки мочевого пузыря определяется участок лейкоплакии (морфологически плоскоклеточная метаплазия эпителия без ороговения), незначительная гиперемия мочепузырного треугольника).

Проведен 3-месячный курс инстилляции по 2-3 раза в неделю вышеуказанным составом. После проведенного курса лечения отмечен полный регресс клинических симптомов. Пациентка наблюдается в клинике в течение 3 лет после лечения - не отмечено ни одного эпизода цистита.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается консервативного лечения лейкоплакии (плоскоклеточной метаплазии) мочевого пузыря. Для этого осуществляют внутрипузырные инсталляции раствором следующего состава: гепарин - 25 тысяч единиц, 2% раствор лидокаина - 2 мл, 0,9% раствор натрия хлорида - 13 мл. Инсталляции проводят 2-3 раза в неделю. Способ, за счет местного воздействия указанного раствора, обеспечивает восстановление разрушенного мукополисахаридного слоя, быструю нормализацию клинико-морфологической картины заболевания, длительный безрецидивный период при отсутствии побочных эффектов.

Способ лечения лейкоплакии мочевого пузыря, включающий введение аналога гликозаминогликана, отличающийся тем, что в качестве такого аналога используют гепарин, который вводят внутрипузырно в виде раствора: гепарин - 25 тысяч единиц, 2%-ный раствор лидокаина - 2 мл, 0,9%-ный раствор натрия хлорида - 13 мл, инстилляции проводят 2-3 раза в неделю.