Способ лечения и профилактики расстройств мочеиспускания Российский патент 2019 года по МПК A61M1/00 A61K35/16 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано при комплексном лечении и профилактики расстройств мочеиспускания, сопровождающихся хроническим рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей и/или неотложными позывами к мочеиспусканию, обогащенной тромбоцитами аутоплазмой, приготовленной по новому способу.

Хронические рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей представляют собой одну из самых актуальных проблем современной медицины, и урологии, в частности. Количество публикуемых научных работ в сфере лечения указанной патологии в мировой литературе с каждым годом растет, это говорит о важности вопроса и его нерешенности.

Почти половина женщин на протяжении жизни хотя бы раз испытывали эпизод острого цистита, при этом каждая третья представительница женского пола имела обострение цистита в возрасте до 24 лет. С возрастом количество осложняющих развитие хронического цистита факторов растет: половой акт, использование спермицидов, смена полового партнера, недержание мочи, атрофический вагинит из-за дефицита эстрогенов, увеличенный объем остаточной мочи, катетеризация мочевого пузыря. (Bonkat G., Pickard R., Bartoletti R. et al. EAU guidelines on urological infection / European Association of Urology, 2017 // https://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_2017_web.pdf).

Согласно определению, хронический цистит (ХЦ) - это длительно существующая воспалительная реакция стенки мочевого пузыря.

Современные рекомендации лечения и профилактики ХЦ включают лечение рецидивов антибактериальными препаратами, поведенческую терапию (например, мочеиспускание после полового акта, соблюдение гигиены, уменьшение приема жидкости и пр.), гормонозаместительную терапию у женщин в постменопаузе, профилактику иммуноактивными препаратами и пробиотиками, препаратами клюквы, внутрипузырные инсталляции гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата. (Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей // Урология. Российские клинические рекомендации с современными данными ведущих российских специалистов. - 2013. - №3. - С. 65-76).

Указанные мероприятия направлены не только на купирование острого воспалительного процесса, но и на восстановление естественных защитных механизмов мочеполовой системы.

Известен способ лечения лучевых повреждений мочевого пузыря (http://www1.fips.ru/wps/portal/IPS_Ru#docNumber=57&docId=aefc0d20dfee052625fb6b5dff1ed114) с использованием аутоплазмы. Различные лекарственные препараты в терапевтических дозах, инкубированные в течение 30 минут при 37°С с аутоплазмой, вводят 2 раза в неделю, повторяя манипуляции 4 раза на курс лечения. Способ осуществляется следующим образом. Из периферической (локтевой) вены больной осуществляют забор 150 мл крови в стандартный стерильный флакон с глюгициром, который центрифугируют в течение 15 минут при 1500 об/мин. Плазму крови отбирают, клеточную взвесь реинфузируют больным внутривенно, капельно. В плазму крови добавляют необходимые лекарственные препараты в зависимости от установленного заболевания и клинической ситуации и инкубируют при 37°С в течение 30 минут. Затем аутоплазму с лекарственным препаратом вводят больным при заболеваниях мочевого пузыря для депонирования препаратов в превезикальной клетчатке, как вариант введения, непосредственно отступя по 0,5 см справа и слева от наружного отверстия уретры параллельно катетеру, введенному в уретру. В этом варианте пунктирования объем вводимой жидкости не должен превышать 10 см³. Несомненно, данный способ способствует купированию воспалительного процесса в паравезикальной клетчатке, повышению местной концентрации химиопрепаратов или антибиотиков, на фоне сниженных показателей общего токсического их действия, а также удлинения сроков нахождения лекарственных веществ в организме больных, конкретно в зоне патологического процесса, что позволяет вводить препараты реже, чем при системном применении. При этом аутоплазму в данном способе не вводят непосредственно в стенку мочевого пузыря, что, соответственно, не оказывает прямого патогенетического или симптоматического действия на процессы, протекающие в стенке мочевого пузыря при расстройствах мочеиспускания, сопровождающихся хроническим рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей и/или неотложными позывами к мочеиспусканию.

Техническая проблема настоящего изобретения заключается в том, что необходимо разработать способ лечения и профилактики рецидивов ХЦ.

Проблема решается за счет действия факторов роста обогащенной тромбоцитами плазмы, вводимой в толщу стенки мочевого пузыря. В частности, купированию хронического воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря, а также восстановлению ее защитных механизмов, способствуют следующих факторы: эпидермальный фактор роста (EGF) - стимулирует рост и дифференцировку эпителиальных клеток; факторы роста фибробластов (FGFs), является стимулятором ангиогенеза и роста эндотелиальных клеток, фибробластов; фактор роста тромбоцитов (PDGF), активируюет фибробласты и миоциты гладкомышечной ткани, клеточный рост, стимулирует синтез коллагена и гликозаминогликанов, усиливает образование грануляционной ткани, также стимулирует ангиогенез. (Применение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, в клинической практике / Е.Е. Ачкасов [и др.] // Биомедицина. - 2013. - №4. - С. 46-59).

Обогащенная тромбоцитами плазма, в среднем, содержит в 5000 раз большую, чем в периферической крови, концентрацию тромбоцитов, а, следовательно, и указанных выше факторов роста, при введении которых в стенку мочевого пузыря, запускаются механизмы ее репарации.

Изобретение поясняется чертежом: фиг. - схематическое изображение расположения внутристеночных инъекций в мочевом пузыре.

Способ реализуют следующим образом.

Традиционно считалось, что рецидивирующие ИМП возникают вследствие повторной колонизации уропатогенов, однако новые данные свидетельствуют о способности их образования микробных ассоциаций в уротелии, защищенных биопленками. Такие колонии могут содержать несколько десятков видов микроорганизмов. Будучи защищенными, они не вызывают иммунного ответа и сохраняются после лечения острой инфекции. Регенеративные процессы эпителия способствуют к высвобождению этих бактерий, потенциально приводящих к рецидивирующей инфекции (Davis С., Rantell A. Lower urinary tract infections in women // Br J Nurs. 2017. V. 26. №9. - P. 12-19).

Дефицит эстрогена сопровождается снижением кровообращения в органах малого таза, что приводит к ишемии тканей мочеполовой системы. Диаметр артерий уменьшается, количество мелких сосудов уменьшается, а их стенки становятся тоньше. Аналогичные изменения наблюдаются в венах и венозных сплетениях, расположенных субэпителиально.

Эстрогенный дефицит ведет к снижению кровообращения в органах малого таза, что, в свою очередь, способствует ишемии тканей мочеполовой системы. Происходит уменьшение диаметра артерий и вен, истончения их стенок, снижение количество мелких сосудов. (Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2010. - Т4, №1. - С. 21-36.

Внутрипузырная терапия, направленная на восстановление гликозаминогликанового слоя уротелия, имеет эффективность, но решает проблему не полностью.

Не смотря на большое количество работ, посвященных лечению расстройств мочеиспускании у женщин, страдающих рецидивирующими инфекциями нижних мочевыводящих путей, решение проблемы до сих пор не найдено.

Для лечения и профилактики расстройств мочеиспускания используют аутоплазму, обогащенную тромбоцитами (PRP) и приготовленную следующим образом.

Кровь забирают из локтевой вены в асептических условиях процедурного кабинета в пробирки, содержащие 0,5 мл цитрата натрия. Общий объем забираемой крови - 40 мл. Затем пробирки медленно переворачивают 6 раз.

Цетрифугирование проводят в 2 этапа на центрифуге с охлаждением Hettich Zentrifugen.

Первое центрифугирование выполняют в течение 5 мин при RCF 300 и t=12 С. Полученная в результате плазма полностью собирается в стерильную пробирку, без разрушения слоя лейкоцитов и тромбоцитов, и далее подвергается второму этапу центрифугирования 17 мин при RCF 700 и t=12 С. (Amable et al. Stem Cell Research & Therapy 2013, 4:67. Perez A.G. at al. Relevant Aspects of Centrifugation Step in the Preparation of Platelet-Rich Plasma. ISRN Hematol. 2014 Mar 25; 2014:176060.)

Далее нижний слой плазмы из каждой пробирки собирают в стерильный 10 мл шприц. В итоге получается 10-12 мл обогащенной тромбоцитами плазмы. Затем сразу помещают ее на хранение в течение не менее 1 часа в холодильник при t=4 С.

Непосредственно перед введением проводят ее температурную активацию путем инкубирования при t=37 С в течение 15 мин.

Для активации тромбоцитов с последующим высвобождением факторов роста используют, как правило, тромбин, кальция хлорид, коллаген или их сочетание. Концентрация факторов роста в активированной PRP напрямую зависит от дозы активатора. (Lacoste Е, Martineau I, Gagnon G. Platelet concentrates: effects of calcium and thrombin on endothelial cell proliferation and growth factor release. J Periodontol. 2003; 74: 1498-507). Идеальная концентрация активаторов тромбоцитов, ведущая к оптимальному высвобождению факторов роста при активации PRP, в настоящее время не существует. (Dawood A.S., Salem Н.А. Current clinical applications of platelet-rich plasma in various gynecological disorders: An appraisal of theory and practice. Clin Exp Reprod Med. 2018 Jun; 45(2):67-74. Jo C.H. et al. Optimizing platelet-rich plasma gel formation by varying time and gravitational forces during centrifugation. J Oral Implantol 2013; 39:525-32).

В процессе активации образуется достаточно густой гель, введение которого крайне затруднительно через иглу, что требует извлечение сгустка, центрифугирование, дилюцию. Самым оптимальным вариантом в случае введения PRP через иглу 23 G в стенку мочевого пузыря, на наш взгляд, является активация тромбоцитов в естественных условиях под действием содержащихся в собственных тканях активаторов.

В то время, как PRP инкубируется при температуре тела (37 С), пациентка должна находиться в условиях операционной или цистоскопического кабинета в зависимости от вида анестезии.

Затем осуществляют введение местного анестетика в уретру посредством внутриуретрального введения геля лидокаина для облегчения введения цистоскопа. За 10 мин до процедуры вводят 3 мл геля, содержащего лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина дигидрохлорид. Выполнение местной анестезии стенок мочевого пузыря осуществляется путем инстилляции 1-2%-ного раствора лидокаина для снижения ощущений при проведении инъекций в стенку мочевого пузыря; инсталляцию проводят непосредственно перед процедурой, и анестетик должен находиться в мочевом пузыре в течение приблизительно 15-30 минут, чтобы обеспечить достаточный уровень обезболивания; перед проведением процедуры раствор лидокаина необходимо удалить из мочевого пузыря, затем ввести в мочевой пузырь физиологический раствор (промыть) и снова удалить его.

После проведения местной анестезии, по показаниям возможна седация при помощи внутривенных седативных препаратов.

При проведении процедуры лечения вид анестезии определяется лечащим врачом и/или анестезиологом, чтобы обеспечить должный уровень безопасности и комфорта пациента.

Через цистоскоп мочевой пузырь наполняют 150 мл раствора натрия хлорида 0,9%, выполняют цистоскопию, в процессе которой в стенку мочевого пузыря на глубину 1-2 мм под углом 30-45 градусов вводят непосредственно из инкубатора плазму. При этом необходимо избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря, чтобы минимизировать истончение его стенки. После производят осмотр всей поверхности мочевого пузыря и его просвет до введения препарата, далее вставляют инъекционную иглу в цистоскоп. Мы использовали цистоскопические иглы injeTAK® Laborie с регулируемой длиной иглы глубиной введения 2-5 мм и диаметром иглы 23G.

В условиях непосредственной визуализации систематически выполняют 20-25 инъекций в стенку мочевого пузыря, каждый раз вводя 0,5 мл аутоплазмы в зависимости от количества полученной PRP. Глубина инъекции составляет приблизительно 1-2 мм. Точки введения препарата должны быть равномерно распределены, в том числе в области треугольника Льето (фиг. 1). Верхушка мочевого пузыря часто бывает тонкой, поэтому инъекции в данной зоне не выполняют вообще. Шприцы с PRP меняют по мере опустошения. При введении последних 0,5 мл используют шприц с физиологическим раствором, чтобы ввести оставшуюся аутоплазму.

После введения PRP мочевой пузырь опорожняют, цистоскоп вместе с иглой извлекают из уретры. После процедуры в связи с гематурией может быть введен постоянный катетер, который следует удалить через 24 часа. В наших клинических случаях гематурии не наблюдалось, поэтому установка катетера не требовалась.

Процедура выполняют как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Важно! Прием лекарственных препаратов, действующих как антикоагулянты (варфарин и другие производные кумадина; ацетилсалициловая кислота (включая аспирин в низких дозах); клопидогрел/тиклопидин) должен быть прекращен не позднее чем за 3 дня до введения аутоплазмы, и может быть возобновлен только на следующий день после процедуры.

Обязательным условием для проведения процедуры является отсутствие обострения цистита.

Примеры практической реализации.

Указанным выше способом пролечено 6 пациенток, подписавших информированное согласие. У всех пациенток был установлен диагноз хронического рецидивирующего цистита. У трех менопауза более 4 лет, у одной из них также пролапс гениталий II ст. по POP-Q, у другой пациентки при цистоскопии выявлена лейкоплакия мочевого пузыря.

Три пациентки репродуктивного возраста: у одной выявлена гипотония детрузора в ходе цистометрии (остаточной мочи 60, 80 мл при объеме выделенной мочи 150, 180 мл, соответственно), у другой - клинически сухой гиперактивный мочевой пузырь, по этому поводу в течение 6 мес. получает лечение солифенацином 5 мг 1 раз в день, с переменным успехом).

Положительный эффект от лечения отмечен у всех шести. Следует отметить, что при наличии гиперактивного мочевого пузыря в результате лечения отмечалось урежение частоты мочеиспусканий и императивных позывов увеличение функциональной емкости мочевого пузыря; при наличии гипотонии детрузора - улучшение скорости потока мочи и уменьшение объема остаточной мочи.

Безрецидивный период составляет от 5 до 11 мес. Осложнений не зарегистрировано.

Следовательно, предложенный способ лечения путем введения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, в стенку мочевого пузыря достаточно эффективен в отношении лечения хронического цистита, в том числе и в сочетании с гиперактивным мочевым пузырем, гипотонией детрузора, менопаузой, лейкоплакией мочевого пузыря или без них.

Преимуществами способа является его высокая эффективность, низкая стоимость, отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость.

Больная Б., 54 лет, находилась на лечении урологического отделения с диагнозом хронического рецидивирующего цистита. Менопауза с 2010 г. Предъявляла жалобы на частые обострения хронического цистита, периодически дискомфорт, жжение при наполнении мочевого пузыря, после его опорожнения.

Диагноз установлен на основании жалоб, данных анамнеза, осмотра, лабораторных и инструментальных данных (УЗИ мочевого пузыря, цистоскопии, урофлоуметрии). Анализы мочи (общий и бактериологический анализы, анализ мочи по Нечипоренко), крови (общий развернутый и биохимический (мочевина, креатинин, билирубин, общий белок, глюкоза) анализы), протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген в норме. При осмотре пролапса гениталий не выявлено, наружное отверстие уретры расположено обычно. Дневник мочеиспусканий: дневное мочеиспускание объемом 70-230 мл 8 раз, диурез дневной 1280 мл, ночной 300 мл. Ночных мочеиспусканий не отмечено. Качество жизни оценивалось при помощи опросников EQ-5D-5L, версия на русском языке, OAB-q, Brief Pain Inventory (BPI).

Рецидивы наблюдались каждые 1.5-2-3 мес. в течение последних 5 лет.

В связи с этим назначалась антибактериальная, противовоспалительная, гормонозаместительная тепария (эстриол 0,5 мг в виде вагинальных свечей), профилактикое лечение иммуноактивными препаратами и пробиотиками, а также инсталляции раствора гиалуроната натрия по стандартной схеме (4-6 недель по одной инсталляции каждые 7 дней, затем один раз в четыре недели 2-4 раза). Лечение приводило к ремиссии хронического цистита длительностью от 1 до 6 мес. максимально.

Первым этапом в асептических условиях процедурного кабинета из локтевой вены пациентки в пробирки, содержащие 0,5 мл цитрата натрия, забрано общим объемом 40 мл венозной крови. Пробирки медленно переворачивались 6 раз, затем проводилось в два этапа цетрифугирование на центрифуге с охлаждением Hettich Zentrifugen.

Первое центрифугирование выполнялось в течение 5 мин при RCF 300 и t=12 С. Полученная в результате плазма полностью собиралась в стерильную пробирку, без разрушения слоя лейкоцитов и тромбоцитов, и далее подвергалась второму этапу центрифугирования 17 мин при RCF 700 и t=12 С.

Далее нижний слой плазмы из каждой пробирки собирался в стерильный 10 мл шприц. В итоге получилось 10,5 мл плазмы.

Непосредственно перед введением проводилась ее температурная активация путем инкубирования при t=37 С в течение 15 мин.

Вторым этапом в стерильных условиях пациентке выполнено введение 10,5 мл предварительно подготовленной аутоплазмы под местной анестезией (внутриуретрально 3.0 мл геля с содержанием лидокаина гидрохлорида, внутрипузырно 50 мл 1% раствор лидокаина гидрохлорида - экспозиция 15 мин).

Через цистоскоп мочевой пузырь был наполнен 150 мл раствора натрия хлорида 0,9%, выполняется цистоскопия, в процессе которой в стенку мочевого пузыря на глубину 1-2 мм под углом вводится непосредственно из инкубатора плазма.

В условиях непосредственной визуализации выполнено последовательно 21 инъекции, 0,5 мл аутоплазмы в область мочепузырного треугольника и тела мочевого пузыря.

В завершении процедуры установлен катетер Фолея №18 (Ch, Fr) на 24 часа. Гематурии не отмечено.

Процедуру проводили с интервалом 3 мес. (у данной пациентки, в общей сложности, трижды). Период наблюдения на настоящий момент составил 11 мес., обострений хронического цистита не отмечено. Другого лечения по поводу хронического цистита пациентка не получала. При обследовании через 3 мес. нормализовалась цистоскопиическая картина. Дневник мочеиспусканий: дневное мочеиспускание объемом 150-300 мл 5 раз, диурез дневной 1200 мл, ночной 380 мл. Отмечено улучшение показателей всех опросников и шкал. Кроме того, субъективно пациентка отметила увеличение объема мочи при мочеиспускании, увеличение скорости потока мочи. Наблюдается стойкая положительная динамика.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии. Забирают 40 мл крови из локтевой вены в пробирки, содержащие 0,5 мл цитрата натрия. Затем пробирки медленно переворачивают 6 раз, осуществляют цетрифугирование в 2 этапа с охлаждением. Первый этап центрифугирования выполняют в течение 5 минут при RCF 300 и t=12°C, полученную в результате плазму полностью собирают без разрушения слоя лейкоцитов и тромбоцитов. Далее подвергают второму этапу центрифугирования в течение 17 мин при RCF 700 и t=12°С. Затем нижний слой плазмы из каждой пробирки собирают в стерильный 10 мл шприц. Непосредственно перед введением проводят ее температурную активацию путем инкубирования при t=37°С в течение 15 мин. Проводят анестезию. Через цистоскоп мочевой пузырь наполняют 150 мл раствора натрия хлорида 0,9%. Выполняют цистоскопию, в процессе которой в цистоскоп устанавливают инъекционную иглу, а в стенку мочевого пузыря на глубину 1-2 мм под углом 30-45 градусов в условиях непосредственной визуализации выполняют 20-25 инъекций, каждый раз вводя по 0,5 мл аутоплазмы. При этом точки введения препарата равномерно распределяют по всей поверхности слизистой мочевого пузыря, в том числе в области треугольника Льето. При введении последних 0,5 мл используют шприц с физиологическим раствором, чтобы ввести оставшуюся аутоплазму. После введения PRP мочевой пузырь опорожняют, цистоскоп вместе с иглой извлекают из уретры. Способ позволяет успешно лечить и осуществлять профилактику расстройств мочеиспускания, увеличить объем мочи при мочеиспускании, увеличить скорость потока мочи у пациентов. 1 ил., 1 пр.

Способ лечения и профилактики расстройств мочеиспускания, включающий использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), для этого 40 мл крови забирают из локтевой вены в пробирки, содержащие 0,5 мл цитрата натрия, затем пробирки медленно переворачивают 6 раз, осуществляют цетрифугирование в 2 этапа с охлаждением: первый этап центрифугирования выполняют в течение 5 минут при RCF 300 и t=12°C, полученную в результате плазму полностью собирают без разрушения слоя лейкоцитов и тромбоцитов, и далее подвергают второму этапу центрифугирования в течение 17 мин при RCF 700 и t=12°С, затем нижний слой плазмы из каждой пробирки собирают в стерильный 10 мл шприц, непосредственно перед введением проводят ее температурную активацию путем инкубирования при t=37°С в течение 15 мин; затем проводят анестезию; далее через цистоскоп мочевой пузырь наполняют 150 мл раствора натрия хлорида 0,9%, выполняют цистоскопию, в процессе которой в цистоскоп устанавливают инъекционную иглу, а в стенку мочевого пузыря на глубину 1-2 мм под углом 30-45 градусов в условиях непосредственной визуализации выполняют 20-25 инъекций, каждый раз вводя по 0,5 мл аутоплазмы, при этом точки введения препарата равномерно распределяют по всей поверхности слизистой мочевого пузыря, в том числе в области треугольника Льето; при введении последних 0,5 мл используют шприц с физиологическим раствором, чтобы ввести оставшуюся аутоплазму; после введения PRP мочевой пузырь опорожняют, цистоскоп вместе с иглой извлекают из уретры.