РЕГУЛИРОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЖИРА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/47 A61P3/04 A61P3/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается регулирования содержания жира в организме. Для этого осуществляют стабилизацию альфа субъединицы индуцируемого гипоксией факторного белка (HIFα). Для стабилизации HIFα вводят эффективные количества соединения, ингибирующего активность HIF гидроксилазы, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат-диоксигеназы. Изобретения обеспечивают уменьшение образования и отложения жира за счет регулирования его метаболизма. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 11 ил.

1. Способ регулирования метаболизма жира или процесса метаболизма жира у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс метаболизма жира выбирают из группы, состоящей из поглощения жира, транспорта жира, накопления жира, процессинга жира, синтеза жира и утилизации жира.

5. Способ достижения гомеостаза жира у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

8. Способ лечения или профилактики ожирения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

11. Способ регулирования веса тела у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксуcной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

14. Способ уменьшения содержания телесного жира, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10] фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2- карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира ((7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

17. Способ по п.14, отличающийся тем, что телесный жира у субъекта представляет собой висцеральный жир.

18. Способ по п.14, отличающийся тем, что телесный жира у субъекта представляет собой абдоминальный жир.

19. Способ индуцирования потери веса у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

21. Способ по п.19, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси~хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокcи-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

22. Способ увеличения экспрессии регуляторного фактора жира у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксидата, пиримидина и β-карболина.

24. Способ по п.22, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

25. Способ по п.22, отличающийся тем, что регуляторный фактор жира выбирают из группы, состоящей из лептина, аполипопротеина A-IV, цитозольной ацил-СоА-тиоэстеразы-1, связующего белка инсулиноподобного фактора роста (IGFBP-1), карнитин-ацетилтрансферазы, PAI-1, DEC1/Stra13 и рраr-γ.

26. Способ уменьшения потребления кислорода у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

29. Способ индуцирования метаболического сдвига в утилизации жира у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, представляющего собой миметик 2-оксоглутарат.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что миметик 2-оксоглутарат представляет собой замещенный гетероциклический карбоксамид, выбранный из группы, состоящей из хинолин-2-карбоксамида, изохинолин-3-карбоксамида, фенантролина, 3-метоксипиридин карбонилглицина, 3-гидроксипиридин карбонилглицина, 5-сульфонамидокарбонил пиридинкарбоксилата, пиримидина и β-карболина.

31. Способ по п.29, отличающийся тем, что соединение, которое ингибирует HIF гидроксилазную активность, выбрано из группы, состоящей из [(7-хлор-3-гидрокси-хинолин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, [(4-гидрокси-7-фенокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой уксусной кислоты, 4-оксо-1,4-дигидро-[1,10]фенантролин-3-карбоновой кислоты, [1-хлор-4-гидрокси-7-метокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]- уксусной кислоты, [(3-гидрокси-6-изопропокси-хинолин-2-карбонил)амино]-уксусной кислоты, [(3-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-уксусной кислоты и метилового эфира [(7-бензилокси-1-хлор-4-гидрокси-изохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.