Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему нейротоксин ботулина.
В настоящее время наиболее часто применяемый нейротоксин ботулина - нейротоксин ботулина типа А. Этот нейротоксин получают в процессе брожения в присутствии штаммов Clostridium botulinum. Комплексы нейротоксина ботулина типа А (которые включают нейротоксин ботулина типа А и по меньшей мере один другой нетоксичный белок) широко применяют в современной медицине. Примером фармацевтического состава на основе такого комплекса является продукт Dysport®, в настоящее время выпускаемый компанией заявителя. Среди наиболее распространенных медицинских показаний для применения нейротоксина ботулина можно упомянуть лечение различного рода мышечных нарушений (например, тонического блефароспазма, гемифациального спазма, кривошеи, мышечной спастичности, тензионной головной боли, боли в спине или морщин), а также других заболеваний, таких как мигрень. Кроме того, как описано в международных публикациях WO 96/11699 или WO 97/35604, высокочистый нейротоксин ботулина (то есть нейротоксин ботулина, свободный от формирующих с ним комплекс нетоксичных белков) может заменять соответствующий комплекс токсина ботулина.
В настоящее время присутствующие на рынке составы нейротоксина ботулина содержат человеческий сывороточный альбумин. Однако существуют некоторые опасения относительно применения альбумина (см., например, международную публикацию WO 01/58472). По этой причине фармацевтическая промышленность в настоящее время занимается поиском альтернативных альбумину стабилизирующих агентов для фармацевтических составов.
Возможное решение описано в международной заявке WO 01/58472. В этом документе альбумин заменен полисахаридом, то есть полимером, образованным более чем двумя мономерами молекул сахаридов, который играет роль стабилизатора в составе нейротоксина ботулина.
Альтернативное решение представлено в международной публикации WO 97/35604 или в патентах США №№5512547 и 5756468. В этих документах указывается, что высокочистый нейротоксин ботулина (т.е. нейротоксин ботулина, свободный от формирующих с ним комплекс нетоксичных белков) может быть стабилизирован трегалозой.
Заявитель неожиданно обнаружил, что поверхностно-активное вещество обладает стабилизирующим действием, достаточным для замещения альбумина, полисахарида, описанного в международной публикации WO 01/58472, или трегалозы, описанной в международной публикации WO 97/35604, в составах нейротоксина ботулина.
Таким образом, изобретение относится к применению поверхностно-активного вещества для стабилизации твердого или жидкого фармацевтического состава, содержащего в качестве активного вещества токсин ботулина.
Под токсином ботулина следует понимать природный токсин ботулина или любой рекомбинантно полученный токсин ботулина.
Под природным токсином ботулина следует понимать высокочистый токсин ботулина, получаемый от Clostridium spp, или комплекс нейротоксина ботулина, получаемый от Clostridium spp.
В настоящем описании высокочистый нейротоксин (типа А, В, С, D, Е, F или G) означает нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) вне комплексов, включающих, по меньшей мере, один другой белок. Другими словами, высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) не содержит значительных количеств любого другого полученного из Clostridium spp белка, отличного от нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G).
Предпочтительно согласно настоящему изобретению комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина выбраны из группы, включающей комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа А, комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа В и комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа F. Более предпочтительно комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины выбраны из группы, включающей комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа А и комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа F. Особо предпочтительно комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина представляют собой комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина типа А.
Под нейротоксином ботулина типа А следует понимать любой токсин ботулина типа А, в особенности нейротоксины ботулина типа А1, А2 или A3. С соответствующими изменениями то же касается и других серотипов токсинов.
Высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), применяемый согласно изобретению или содержащийся в вышеописанных фармацевтических составах, может быть легко получен из соответствующего комплекса нейротоксина ботулина, как, например, описано в Current Topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, стр.151-154. Высокочистый токсин Clostridium botulinum (тип А, В, С, D, Е, F или G) получают, например, путем очистки соответствующей ферментативной среды (например, обогащенной питательной среды на мясном бульоне, содержащей Clostridium Botulinum и оставленной для брожения - такого рода бульоны описаны в Current Topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, стр.150 и DasGupta, "Microbial food toxicants. Clostridium botulinum toxins. CRC handbook of foodborne diseases of biological origin", CRC Boca Raton, стр.25-56). При включении высокочистого нейротоксина ботулина в состав согласно данному изобретению степень чистоты токсина должна быть предпочтительно выше, чем 80%, более предпочтительно выше, чем 90 или 95% и особенно предпочтительно выше, чем 98% или 99%. Оценка может быть проведена, например, с помощью способа, описанного в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к твердому или жидкому фармацевтическому составу, включающему:
(а) токсин ботулина, и
(б) поверхностно-активное вещество.
Согласно одному из возможных вариантов осуществления изобретения фармацевтический состав представляет собой твердый фармацевтический состав, по существу состоящий из:
(а) токсина ботулина, и
(б) поверхностно-активного вещества.
Согласно другому варианту осуществления изобретения фармацевтический состав представляет собой жидкий фармацевтический состав и по существу состоит из:
(а) токсина ботулина,
(б) поверхностно-активного вещества, и
(в) воды.
В вышеупомянутых фармацевтических составах поверхностно-активное вещество стабилизирует токсин ботулина.
Твердый фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен, например, путем лиофилизации стерильного водного раствора, содержащего компоненты (а) и (б), как упомянуто выше. Жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен путем смешивания твердой (например, лиофилизированной) смеси компонентов (а) и (б) со стерильной водой.
Согласно изобретению концентрация вышеуказанных компонентов (а) и (б) в растворе, который подлежит лиофилизации, или в жидком фармацевтическом составе предпочтительно является следующей:
раствор содержит от 50 до 10000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, предпочтительно [раствор содержит] от 50 до 3000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, более предпочтительно от 100 до 2500 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора и наиболее предпочтительно от 100 до 2000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора; при этом
концентрация поверхностно-активного вещества может составлять от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до концентрации 1 об.%, и в частности, от примерно 0,005 об.% до 0,02 об.% в случае полисорбата-80.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. Неионогенные поверхностно-активные вещества включают в основном полисорбаты и блок-сополимеры, такие как полоксамеры (т.е. сополимеры полиэтилена и пропиленгликоля). Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения поверхностно-активное вещество является полисорбатом. Более предпочтительно полисорбат, включенный в состав согласно настоящему изобретению, имеет среднюю степень полимеризации от 20 до 100 единиц мономера (предпочтительно примерно 80) и может быть, например, полисорбатом-80. Предпочтительно также, чтобы полисорбат имел растительное происхождение.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения твердый или жидкий фармацевтический состав также содержит кристаллический агент.
Под кристаллическим агентом понимают такой агент, который, среди прочего, должен поддерживать механически прочную структуру лиофилизированного комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G). При включении в твердые составы кристаллические агенты также проявляют эффект увеличения объема. Кристаллические агенты в большинстве включают хлорид натрия. Вопреки тому, что известно из предшествующего уровня техники (см., например, Goodnough M.C. and Johnson E.A. Applied and Environmental Microbiology (1992), 58(10), 3426-3428), использование хлорида натрия для такого типа составов дополнительно повышает стабильность состава токсина ботулина.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения твердый или жидкий фармацевтический состав также содержит буфер для поддержания рН от 5,5 до 7,5.
Буфером может быть любой буфер, способный поддерживать требуемый рН. Предпочтительно буфер для составов согласно изобретению выбран из группы, состоящей из сукцината и аминокислоты, такой как гистидин. Предпочтительно буфер является гистидиновым. Предпочтительно рН может быть равным, по меньшей мере, 5,5 или 5,8, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, равным 6,0 или 6,5. Также предпочтительно рН может быть равным или меньше, чем 7,5 или 7,0, более предпочтительно равным или меньше, чем 6,8.
Предпочтительно твердый или жидкий фармацевтический состав изобретения также содержит дисахарид.
Дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, предпочтительно выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, маннитола и лактозы. Более предпочтительно дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из сахарозы и трегалозы. Особо предпочтительно дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, является сахарозой. Предпочтительно, дисахарид присутствует в фармацевтических составах настоящего изобретения, особенно в составах в твердой форме.
Настоящее изобретение, таким образом, по существу, относится к твердому или жидкому фармацевтическому составу, включающему:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G),
(б) поверхностно-активное вещество,
(в) кристаллический агент,
(г) буфер для поддержания рН 5,5-7,5.
Предпочтительно дисахарид также входит в фармацевтические составы согласно настоящему изобретению, особенно в составы в твердой форме.
Согласно данному варианту осуществления изобретения твердый фармацевтический состав может быть получен путем лиофилизации стерильного водного раствора, содержащего компоненты от (а) до (г), как упомянуто выше. Жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен путем смешивания твердой (например, лиофилизированной) смеси вышеуказанных компонентов от (а) до (г) со стерильной водой.
Согласно изобретению концентрация вышеуказанных компонентов от (а) до (г) в растворе, который подлежит лиофилизации, или в жидком фармацевтическом составе предпочтительно является следующей:
раствор содержит от 50 до 10000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, предпочтительно [раствор содержит] от 50 до 3000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, более предпочтительно от 100 до 2500 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора и наиболее предпочтительно от 100 до 2000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (тип А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора; при этом
концентрация поверхностно-активного вещества может составлять от концентрации, превышающей критическую мицеллярную концентрацию до концентрации 1 об.% и, в основном, примерно от 0,005 до 0,02 об.% в случае полисорбата-80;
концентрация кристаллического агента составляет от 0,1 до 0,5 М, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 М, в основном от 0,15 до 0,3 М; и
концентрация буфера составляет от 1 до 50 мМ, более предпочтительно от 5 до 20 мМ, в особенности примерно 10 мМ.
Как упомянуто ранее, твердый или жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может содержать дисахарид. В этом случае концентрация дисахарида в растворе, который подлежит лиофилизации/ в жидком фармацевтическом составе может составлять, например, от 5 до 50 мМ, предпочтительно от 5 до 25 мМ, более предпочтительно от 10 до 20 мМ, в особенности примерно 11,7 мМ.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения смесь различных компонентов фармацевтического состава (т.е. комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), поверхностно-активного вещества и дополнительных наполнителей, таких как кристаллический агент, буфер или дисахариды) лиофилизируют. Полученные таким образом твердые составы, которые также составляют часть данного изобретения, предпочтительно должны быть стабильными в течение по меньшей мере 12 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и особо предпочтительно по меньшей мере 24 или даже 36 месяцев.
Состав согласно изобретению считается устойчивым в течение некторого периода времени, если в течение указанного периода времени сохраняется по меньшей мере 70% исходной токсичности как установлено определением LD50 на мышах или любым методом, проверенным в отношении тестов LD50 на мышах (т.е. методом, позволяющим преобразовать полученные результаты в единицы LD50), (см. часть, обозначенную "анализ токсичности на мышах", относящуюся к тестам LD50 нa мышах).
Фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, представленных ниже:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм, косоглазие (включая ограничительное или миогенное косоглазие), амблиопию, осциллопсию, защитный птоз, терапевтический птоз для защиты роговицы, нистагм, эзотропию, диплопию, энтропион, ретракцию века, орбитальную миопатию, гетерофорию, сопутствующее смещение осей, несопутствующее смещение осей, первичную или вторичную эзотропию или экзотропию, межъядерную офтальмоплегию, косое отклонение, синдром Дауна и ретракцию верхнего века;
- двигательные нарушения, включающие гемифациальный спазм, кривошею, мышечную спастичность у детей или взрослых (например, при церебральном параличе, постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга), идиопатические фокальные дистонии, мышечную ригидность, спазм Райта, дистонию рук, паралич VI нерва, оромандибулярную дистонию, тремор головы, позднюю дискинезию, позднюю дистонию, профессиональные судороги (включая судорогу у музыкантов), паралич лицевого нерва, спазм сведения челюстей, лицевой спазм, синкинезию, дрожь, первичный писчий тремор, миоклонию, синдром «окоченения», дистонию ступни, лицевой паралич, синдром «болезненности рук и движения пальцев», тиковые расстройства, дистонические судороги, синдром Туретта, нейромиотонию, дрожь подбородка, паралич латеральной прямой мышцы, дистонический выворот ступни, дистонию челюсти, синдром кролика, мозжечковое дрожание, паралич III нерва, небную миоклонию, акастезия, мышечные судороги, паралич IV нерва, «замерзание при ходьбе», дистонию в разгибателях туловища, синкинезию при постлицевом нервном параличе, вторичную дистонию, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, эпилепсию, застойный период дистонии, лицевой столбняк, миокимию и судорожно-фасцикулярный синдром;
- оториноларингологические заболевания, включающие спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, слуховые нарушения, ухудшения слуха, треск в ушах, шум в ушах, головокружение, болезнь Меньера, дисфункцию кохлеарного нерва, заикание, перстнеглоточную дисфагию бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, аспирацию, дистонию протрузии языка, небный тремор, глубокий укус губы и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные заболевания, включающие ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, пуборектальный синдром, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, включающие дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря (например, при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом), спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, включающие гипергидроз (в том числе подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней и синдром Фрея), бромидроз, нарушения пролиферации клеток кожи (включая псориаз), поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, включающие боли в спине (боли в верхней части спины, боли в нижней части спины), миофасциальную боль, тензионную головную боль, фибромиалгию, болевые синдромы, миалгию, мигрень, травму от внезапного резкого движения головы и шеи, боль в суставах, послеоперационную боль, боль, не связанную с мышечным спазмом, и боль, связанную с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, включающие панкреатит, нейрогенные воспалительные нарушения (включая подагру, тендинит, бурсит, дерматомиозит и анкилозирующий спондилит);
- секреторные нарушения, такие как избыточная секреция желез, гиперсекреция слизи и гиперлакримация, дисфункция голокринной железы;
- респираторные заболевания, включающие риниты (в том числе аллергические риниты), ХНЗЛ, астму и туберкулез;
- гипертрофические заболевания, включающие мышечную гипертрофию, гипертрофию жевательной мышцы, акромегалию и нейрогенную переднюю гипертрофию большеберцовой кости с миалгией;
- заболевания суставов, включающие «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- эндокринные заболевания, такие как диабет второго типа, гиперглюкагонизм, гиперинсулинизм, гипоинсулинизм, гиперкальцемия, гипокальцемия, нарушения щитовидной железы (включая болезнь Грейва, тиреоидит, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз и гипотиреоз), нарушения паращитовидной железы (включая гиперпаратиреоз и гипопаратиреоз), синдром Кушинга и ожирение;
- аутоиммунные заболевания, такие как красная системная волчанка;
- пролиферативные заболевания, включающие опухоли параганглиомы, рак простаты и опухоли костей;
- травматические повреждения, включающие спортивные травмы, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
- применение в ветеринарии (например, иммобилизация млекопитающих, колика лошадей, ахалазия животных или мышечные спазмы животных).
Фармацевтические составы согласно изобретению также могут применяться для косметического лечения, в том числе косметического лечения следующих косметических заболеваний:
- дефекты кожи;
- лицевая асимметрия;
- морщины, в том числе глабеллярные морщины и морщины лица;
- опущение уголков рта;
- потеря волос; и
- запахи тела.
Предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, выбранных из следующих:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм, косоглазие (включая ограничительное или миогенное косоглазие), амблиопию, защитный птоз, терапевтический птоз для защиты роговицы и ретракцию верхнего века;
- нарушения движения, выбранные из группы, включающей гемифациальный спазм, кривошею, мышечную спастичность у детей, мышечную спастичность у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга, идиопатические фокальные дистонии, мышечную ригидность, спазм Райта, дистонию рук, паралич VI нерва, оромандибулярную дистонию, тремор головы, позднюю дискинезию, позднюю дистонию, профессиональные судороги (включая судорогу у музыкантов), паралич лицевого нерва, спазм сведения челюстей, лицевой спазм, синкинезию, дрожь, первичный писчий тремор, миоклонию, синдром «окоченения», дистонию ступни, лицевой паралич, синдром «болезненности рук и движения пальцев», тиковые расстройства, дистонические судороги, синдром Туретта, нейромиотонию, дрожь подбородка, паралич латеральной прямой мышцы, дистонический выворот ступни, дистонию челюсти, синдром кролика, мозжечковое дрожание, паралич III нерва, небную миоклонию, акастезию, мышечные судороги, паралич IV нерва, «замерзание при ходьбе», дистонию разгибателя туловища, синкинезию при параличе пост-лицевого нерва, вторичную дистонию, застойный период дистонии, лицевой столбняк, миокимию и судорожно-фасцикулярный синдром;
- оториноларингологические заболевания, выбранные из группы, включающей спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, треск в ушах, шум в ушах, головокружение, болезнь Меньера, дисфункцию кохлеарного нерва, заикание, перстнеглоточную дисфагию, бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, аспирацию, дистонию протрузии языка, небный тремор и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные заболевания, выбранные из группы, включающей ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, пуборектальный синдром, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, выбранные из группы, включающей дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом, спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, выбранные из группы, включающей подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней, синдром Фрея, бромидроз, псориаз, поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, выбранные из группы, включающей боли в верхней части спины, боли в нижней части спины, миофасциальную боль, тензионную головную боль, фибромиалгию, миалгию, мигрень, травму от внезапного резкого движения головы и шеи, боль в суставах, послеоперационную боль и боль, связанную с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, выбранные из группы, включающей панкреатит, подагру, тендинит, бурсит, дерматомиозит и анкилозирующий спондилит;
- секреторные нарушения, выбранные из группы, включающей избыточную секрецию желез, гиперсекрецию слизи и гиперлакримацию, дисфункцию голокринной железы;
- респираторные заболевания, выбранные из группы, включающей неаллергические риниты, аллергические риниты, ХНЗЛ и астму;
- гипертрофические заболевания, выбранные из группы, включающей мышечную гипертрофию, гипертрофию жевательной мышцы, акромегалию и нейрогенную переднюю гипертрофию большеберцовой кости с миалгией;
- заболевания суставов, выбранные из группы, включающей «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- эндокринные заболевания, выбранные из группы, включающей диабет второго типа, гиперкальцемию, гипокальцемию, нарушения щитовидной железы, синдром Кушинга и ожирение;
- рак простаты; и
- травматические повреждения, выбранные из группы, включающей спортивные травмы, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица;
- опущение уголков рта; и
- потерю волос.
Более предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, выбранных из следующих:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм и косоглазие;
- нарушения движения, выбранные из группы, включающей гемифациальный спазм, кривошею, спастичность при церебральном параличе детей и спастичность рук и ног у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга;
- оториноларингологические нарушения, выбранные из группы, включающей спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, перстнеглоточную дисфагию, бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, дистонию протрузии языка, небный тремор, и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные нарушения, выбранные из группы, включающей ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, выбранные из группы, включающей дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом, спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, выбранные из группы, включающей подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней, синдром Фрея, бромидроз, псориаз, поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, выбранные из группы, включающей боли в верхней части спины, боли в нижней части спины, миофасциальной боль, тензионной головной боли, фибромиалгии, миалгии, мигрени, травмы от внезапного резкого движения головы и шеи, боли в суставах, послеоперационной боли, боли, связанной с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, выбранные из группы, включающей панкреатит и подагру;
- гиперлакримация;
- респираторные заболевания, выбранные из группы, включающей неаллергические риниты, аллергические риниты, ХНЗЛ и астму;
- гипертрофия жевательной мышцы;
- заболевания суставов, выбранные из группы, включающей «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- ожирение;
- травматические повреждения, выбранные из группы, включающей мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица;
- опущение уголков рта; и
- потерю волос.
Особо предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения болезни / состояния / синдрома, выбранных из следующих: тонический блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошея, спастичность при церебральном параличе детей и спастичность рук и ног у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга, подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней и синдром Фрея, бромидроз, поранения кожи, акне, боль в верхней части спины, боль в нижней части спины, миофасциальная боль, мигрень, тензионная головная боль, боль в суставах, «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патология головки мускула-вращателя плеча, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица.
Доза комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), необходимая для лечения болезней / нарушений, упомянутых выше, различается в зависимости от болезни / нарушения, которые подлежат лечению, способа введения, возраста и веса тела пациента, который подлежит лечению и состояния здоровья последнего, решение, в конечном счете, принимает лечащий врач или ветеринар. Количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, обозначено здесь как "терапевтически эффективное количество".
Для комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), эту терапевтически эффективную дозу часто выражают как функцию соответствующей LD50. В настоящем описании под LD50 следует понимать среднюю внутрибрюшинную дозу для мышей, инъецированных комплексом нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистым нейротоксином ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), которая вызывает смерть половины вышеуказанных мышей в пределах 96 часов.
Термин "примерно" обозначает интервал около рассчитанной величины. В данном описании на патент, "примерно X" означает интервал от Х минус 10% от Х до плюс 10% от X, и предпочтительно интервал от Х минус 5% от Х до Х плюс 5% от X.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается средним специалистом в области, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично, все публикации, заявки на патент, все патенты и все другие источники, упомянутые здесь, полностью включены посредством ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют, но ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Смесь, содержащую номинально 2000 LD50 единиц токсина ботулина на мл, лиофилизировали в стерилизованном флаконе, который затем герметизировали. Полученный твердый состав стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при температуре 2-8°С и по меньшей мере 6 месяцев при 23-27°С.
Пример 2. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Жидкий состав, полученный таким образом, поместили в шприц без раздела жидкой и газообразной фаз. При хранении в этих условиях он стабилен в течение по меньшей мере шести месяцев при 23-27°С и по меньшей мере двенадцати месяцев при 2-8°С.
Пример 3. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Жидкий состав, полученный таким образом, поместили в шприц без раздела жидкой и газообразной фаз. При хранении в этих условиях он сохраняет стабильность в течение по меньшей мере шести месяцев при 23-27°С и по меньшей мере двенадцати месяцев при 2-8°С.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Анализ токсичности на мышах
Анализ токсичности на мышах может применяться для измерения токсичности комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G). При анализе для получения диапазона разведения при или около предполагаемого значения LD50 применяется стандартный растворитель. Диапазон и масштаб разведения составлены так, чтобы установить точное значение LD50.
Мышам вводят внутрибрюшинно известный и стандартизированный объем разбавленного токсина. После 96 часов регистрируют количество умерших и выживших в каждой группе при определенном разведении. Значением LD50 является средняя доза, которая убивает половину инъецированных животных в течение 96 часов.
Состав согласно изобретению считают стабильным в течение некторого периода времени, если в течение указанного периода сохраняется по меньшей мере 70% исходной токсичности относительно контрольного препарата.
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой твердый фармацевтический состав, содержащий: (а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора, (б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин; (в) хлорид натрия в качестве кристаллического агента в концентрации от 0,1 до 0,5 М; (г) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ; (д) буфер для поддержания рН 5,5-7,5 или жидкий фармацевтический состав, содержащий помимо вышеперечисленного еще воду. Изобретение обеспечивает стабилизацию заявленного состава. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.
1. Твердый фармацевтический состав, содержащий:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора,
(б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин;
(в) хлорид натрия в качестве кристаллического агента в концентрации от 0,1 до 0,5 М;
(г) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ;
(д) буфер для поддержания рН 5,5-7,5.
2. Твердый фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН в пределах 5,8-7,0.
3. Твердый фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой гистидин.
4. Твердый фармацевтический состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что дисахарид выбран из группы, включающей сахарозу, трегалозу, лактозу и маннитол.
5. Фармацевтический состав по пп.1-3, отличающийся тем, что содержит высокочистый нейротоксин ботулина типа А.
6. Фармацевтический состав по пп.1-3, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
7. Фармацевтический состав по п.6, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.
8. Жидкий фармацевтический состав, содержащий:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора,
(б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин;
(в) хлорид натрия в концентрации от 0,1 до 0,5 М;
(г) буфер для поддержания рН 5,5-7,5;
(д) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ; и
(е) воду.
9. Жидкий фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН в пределах 5,8-7,0.
10. Жидкий фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой гистидин.
11. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что дисахарид выбран из группы, включающей сахарозу, трегалозу, лактозу и маннитол.
12. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что содержит высокочистый нейротоксин ботулина типа А.
13. Жидкий фармацевтический состав по п.8-10, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
14. Жидкий фармацевтический состав по п.13, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.
15. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10 и 14, заключенный в шприцевом устройстве.
16. Жидкий фармацевтический состав, полученный разбавлением твердого фармацевтического состава по любому из пп.1-7 в стерильной воде, возможно содержащий хлорид натрия.
17. Жидкий фармацевтический состав по п.16, заключенный в шприцевом устройстве.
| WO 9735604 А1, 02.10.1997 | |||
| WO 2004043430 А2, 27.05.2004 | |||
| US 2004033241 А1, 19.02.2004 | |||
| ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНЫХ ДИСТОНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2002 |
|
RU2206337C1 |
