N-ДИГИДРОКСИАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ОКСОИМИДАЗОЛА Российский патент 2011 года по МПК C07D235/26 C07D401/04 A61K31/454 A61K31/4184 A61P3/04 A61P9/00 A61P25/00 A61P25/14 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/28 A61P29/00 

Область техники

Данное изобретение относится к веществам, которые проявляют антагонизм к связыванию ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1 (рецептор, подобный опиоидному рецептору типа 1).

Соединения, которые ингибируют связывание ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1, применимы в качестве аналгетика при заболеваниях, сопровождаемых болью, такой как раковая боль, послеоперационная боль, мигрень, подагра, хронический ревматизм, хроническая боль и невралгия; средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, представленных морфином; средств, ослабляющих зависимость от наркотического аналгетика, представленного морфином, или против наркомании; усилителей аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; лечебных или профилактических средств при снижении познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозговых заболеваниях и болезни Альцгеймера; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебного средства при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; и лечебного средства при гипотензии и тому подобное.

Описание предшествующего уровня

Ноцицептин (то же самое вещество в виде орфанина FQ) представляет собой пептид, состоящий из 17 аминокислотных фрагментов, причем имеет структуру, одинаковую со структурой опиоидного пептида. Ноцицептин влияет на реакционную способность в отношении ноцицептивной стимуляции, обладает аппетит стимулирующей активностью, активностью при снижении способности пространственного усвоения, антагонизмом в отношении аналгезирующего действия классических опиатных агонистов, ингибирующим действием в отношении высвобождения дофамина, действием в отношении водного диуреза, сосудорасширяющим действием и системным действием по снижению кровяного давления, и, как полагают, он принимает участие во внутримозговом контролировании боли, аппетита и формирования памяти посредством ноцицептинового рецептора ORL1 [cм. Nature, 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, 22, 455 (1996); NeuroReport, 8, 423 (1997); Eur. J. Neuroscience, 9, 194 (1997); Neuroscience, 75, 1 (1996); ibid., 333 (1996); Life Science, 60, PL15 (1997); ibid., PL141 (1997); Proceeding for National Academy of Sciences, 94, 14858 (1997)].

Кроме того, известно, что у пораженной мыши, в случае ингибирования экспрессии ноцицептинового рецептора снижается толерантность к морфину или память и способность к усвоению повышаются [см. Neuroscience Letters, 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998)].

Также было опубликовано, что ноцицептин сам по себе вызывает симптомы, схожие с симптомами абстиненции, наблюдаемыми при привыкании к чрезмерному употреблению морфина, и что непептидный антагонист ноцицептинового рецептора повышает толерантность к морфину, зависимость и симптомы, схожие с симптомами абстиненции [см. Psychopharmacology, 151, 344-350 (2000); Journal of Neuroscience, 20, 7640 (2000)].

C другой стороны, сообщают, что дефектные мыши по белковому предшественнику ноцицептина демонстрируют поведения, схожие с состоянием тревоги, и изменения в ответе на стресс [см. Proceeding for National Academy of Sciences, 96, 10444 (1999)].

Следовательно, вещества, которые особенно ингибируют связывание ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1, применимы в качестве аналгетика в отношении заболеваний, сопровождаемых болью, такой как раковая боль, послеоперационная боль, мигрень, подагра, хронический ревматизм, хроническая боль и невралгия; средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, представленных морфином; средств, облегчающих зависимость от наркотического аналгетика, представленного морфином, или против наркомании; усилителей аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; лечебных или профилактических средств при снижении познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозговых заболеваниях и болезни Альцгеймера; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебных средств при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; и лечебных средств при гипотензии и тому подобное.

Международная публикация WO98/54168 или J. Med. Chem. 5061-5063 (1999) раскрывают соединения, проявляющие антагонизм к связыванию ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1. В частности, раскрыто соединение следующей формулы (А):

(в дальнейшем обозначенное как “cоединение А”) в качестве соединения с отличным селективным антагонизмом к связыванию ноцицептина с ноцицептиновым рецептором.

Международная публикация WO98/54168.

J. Med. Chem. 5061-5063 (1999).

Раскрытие изобретения

Заявители исследовали соединения со структурами, аналогичными структуре соединения А, для создания соединений, которые проявляют антагонистическую активность к связыванию ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1, чтобы открыть, что данные соединения, имеющие би- или трициклическую алифатическую карбоциклическую группу с определенными числами атомов углерода вместо циклооктильной группы и также имеющие дигидроксиалкильный заместитель на атоме азота, обладают хорошо сбалансированными активностями, заключающимися не только в селективном ингибировании связывания ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1, но также в проявлении отличных метаболических свойств in vivo, и могут быть соединениями, особенно пригодными для человека. Данное изобретение выполнено, основываясь на этом открытии.

Таким образом, данное изобретение относится к

(1) производным 2-оксоимидазола формулы (I):

в которой R означает дигидроксизамещенную С₁-С₆алкильную группу, и Су означает необязательно замещенную С₆-С₁₀-би- или трициклическую алифатическую карбоциклическую группу, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к

(2) фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый адъювант и соединение, описанное выше в (1), или его фармацевтически приемлемую соль; и к

(3) способу получения лекарственного средства для применения в качестве аналгетика; средства, улучшающего переносимость наркотических аналгетиков; средства, облегчающего зависимость от наркотических аналгетиков или против наркомании; усилителя аналгетиков; средства против ожирения или средства для подавления аппетита; средства для лечения снижения познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозгового заболевания и болезни Альцгеймера; средства для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебного средства при шизофрении; средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантного или лечебного средства при аффективном расстройстве; лечебного или профилактического средства при несахарном диабете; лечебного или профилактического средства при полиурии; и лечебного средства при гипотензии, который включает смешивание соединения, описанного выше в (1), или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого адъюванта.

Наилучший путь осуществления изобретения

Ниже изобретение рассмотрено в деталях со ссылкой к определенным примерам.

В формуле (I) R означает С₁-С₆алкильную группу, содержащую две гидроксильных группы, причем определенные примеры включают: 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил, 2,3-дигидроксипропил, 2,3-дигидрокси-2-метилпропил, 2,3-дигидроксибутил, 2,4-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2,3-дигидрокси-1-метилпропил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил, 3-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил, 2,3-дигидроксипентил, 2,4-дигидроксипентил, 2,5-дигидроксипентил, 3,4-дигидроксипентил, 3,5-дигидроксипентил, 4,5-дигидроксипентил, 2,3-дигидрокси-1-метилбутил, 2,4-дигидрокси-1-метилбутил, 3,4-дигидрокси-1-метилбутил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)бутил, 3-гидрокси-1-(гидроксиметил)бутил, 4-гидрокси-1-(гидроксиметил)бутил, 2,3-дигидрокси-2-метилбутил, 2,4-дигидрокси-2-метилбутил, 3,4-дигидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-2-(гидроксиметил)бутил, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)бутил, 4-гидрокси-2-(гидроксиметил)бутил, 2,3-дигидрокси-3-метилбутил, 2,4-дигидрокси-3-метилбутил, 3,4-дигидрокси-3-метилбутил, 4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил, 2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил, 3-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил, 1,1-бис(гидроксиметил)пропил, 2,3-дигидрокси-1,2-диметилпропил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2,3-дигидрокси-1-этилпропил, 2-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропил, 2-гидрокси-1-(1-гидроксиэтил)пропил, 3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропил, 2,3-дигидроксигексил, 2,4-дигидроксигексил, 2,5-дигидроксигексил, 2,6-дигидроксигексил, 3,4-дигидроксигексил, 3,5-дигидроксигексил, 3,6-дигидроксигексил, 4,5-дигидроксигексил и 4,6-дигидроксигексил. Предпочтительные примеры представляют собой С₃-С₄алкильные группы, содержащие две гидроксильные группы и, в частности, рекомендуются 2,3-дигидроксипропильная, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильная и 2,3-дигидрокси-2-метилпропильная группы.

Су означает необязательно замещенную С₆-С₁₀-би- или трициклическую алифатическую карбоциклическую группу.

В качестве “заместителя” в “необязательно замещенной С₆-С₁₀-би- или трициклической алифатической карбоциклической группе” можно назвать, например, галоген, такой как фтор, хлор и тому подобное, и С₁-С₆алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил и тому подобное. Предпочтительно рекомендуются С₁-С₄алкильные группы.

“С₆-С₁₀-би- или трициклические алифатические карбоциклические группы” означают насыщенные алифатические карбоциклические группы, которые представляют собой би- или трициклические группы. Например, приведены спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[2.5]окт-5-ил, спиро[2.5]окт-6-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, спиро[3.5]нон-6-ил, спиро[3.5]нон-7-ил, спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[4.5]дец-7-ил, спиро[4.5]дец-8-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, бицикло[2.2.2]окт-2-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-5-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-6-ил и тому подобное.

В качестве конкретных примеров заместителя Су можно назвать спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[2.5]окт-5-ил, спиро[2.5]окт-6-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, спиро[3.5]нон-6-ил, спиро[3.5]нон-7-ил, спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[4.5]дец-7-ил, спиро[4.5]дец-8-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-6-ил, бицикло[2.2.2]окт-2-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-5-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-6-ил и тому подобное. Предпочтительно рекомендуются спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил и тому подобное.

Согласно изобретению производные 2-оксоимидазола, имеющие на атоме азота в положении 1 дигидроксиалкильную группу и, кроме того, имеющие в качестве заместителя Су необязательно замещенную С₆-С₁₀-би- или трициклическую алифатическую карбоциклическую группу обладают очень хорошей сбалансированной физиологической активностью с высоким антагонизмом к ноцицептиновому рецептору и также высокой метаболической стабильностью.

В качестве конкретных примеров соединений формулы (I) могут быть названы следующие:

1) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[4.5]дец-6-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

2) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6S)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

3) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

4) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6S)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

5) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

6) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[3.5]нон-5-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

7) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(5S)-спиро[3.5]нон-5-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

8) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(5R)-спиро[3.5]нон-5-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

9) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(5S)-спиро[3.5]нон-5-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

10) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(5R)-спиро[3.5]нон-5-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

11) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-{1-[(3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

12) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

13) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

14) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1R,2R,4S)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

15) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1R,2S,4S)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

16) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

17) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

18) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1R,2R,4S)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

19) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-(1-{[(1R,2S,4S)-3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

20) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

21) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

22) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4R)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

23) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

24) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4R)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

25) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

26) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

27) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

28) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1S,3R,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

29) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1S,3S,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

30) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

31) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

32) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1S,3R,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

33) 1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1S,3S,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

34) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

35) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(4R)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

36) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

37) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

38) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

39) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1R,3R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

40) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1S,3R,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

41) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1S,3S,4R)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

42) 1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

43) 1-[(2R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

44) 1-[(2R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4R)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

45) 1-[(2S)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

46) 1-[(2S)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4R)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Предпочтительно рекомендуются:

1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

1-[(2S или 2R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и

1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6S или 6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Способы получения соединений формулы (I)

Эти соединения формулы (I) можно получать следующими способами или также способами, описанными в WO98/54168.

Способ получения 1

Способ получения 1 использует 1,3-дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-он, который представляет собой известное соединение, и обеспечивает получение соединения формулы (I) посредством трех- или четырехступенчатых стадий.

Схема реакций 1

в которой R^p означает низшую алкильную группу, имеющую две защищенные гидроксильные группы, L означает удаляемую группу, Су^∗ означает оптически активную группу Су, и Су и R имеют те же значения, описанные ранее.

Соединение формулы (II) и соединение формулы (III) подвергают реакции восстановительного алкилирования в органическом растворителе в присутствии восстановителя для получения соединения формулы (IV).

Что касается количества используемых соединений формул (II) и (III), соответственно, то они обычно используются в эквимолярных количествах, или либо один из них используется в небольшом молярном избытке.

В качестве восстановителя, например, можно назвать цианоборогидрид натрия, триацетоборогидрид натрия, бисцианоборогидрид цинка, бисцианоборогидрид никеля и тому подобное.

Количество восстановителя составляет от моля до молярного избытка, предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (II).

Реакцию обычно проводят в органическом растворителе. Примеры используемого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ/”THF”) и диоксан; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, хлорбензол и ксилол; и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА/”DMF”), ацетонитрил и гексаметилтриамид фосфорной кислоты, или смеси растворителей.

Примерная температура реакции обычно находится в интервале -20°С-100°С, предпочтительно 0°С-комнатная температура, и продолжительность реакции обычно составляет от 5 минут до 7 суток, предпочтительно 1-6 часов.

В качестве соединений формулы (III) могут быть использованы, например, следующие соединения.

Затем соединение формулы (IV) конденсируют с соединением формулы (V) в органическом растворителе в присутствии основания для получения соединения формулы (VI).

Соединение формулы (V) используют в количестве от моля до молярного избытка, предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (IV).

Примеры используемого основания включают гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид литий, гексаметилдисилазид натрий, гексаметилдисилазид калий, карбонат калия и карбонат натрия. Предпочтительно рекомендуются гидрид натрия и гидрид калия.

Количество используемого основания составляет от моля до молярного избытка, предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (V).

Для ускорения реакции в реакционную систему может быть добавлен галогенид щелочного металла, такой как иодид натрия, иодид калия или тому подобное. При этом может быть использован, например, 0,1 моль - молярный избыток галогенида щелочного металла на моль соединения формулы (IV).

В качестве органического растворителя, например, можно назвать ДМФА, ТГФ, гексаметилтриамид фосфорной кислоты и тому подобное.

Примерная температура реакции обычно находится в интервале -0°С-150°С, причем предпочтительно рекомендуется интервал комнатная температура-130°С. Продолжительность реакции обычно находится в интервале от 5 минут до 7 суток, предпочтительно от часа до 12 часов.

В соединении формулы (V) L означает удаляемую группу, которая может представлять собой, например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси группу, фтор или бром.

Конкретные примеры соединений формулы (V) включают следующие соединения:

Для получения оптически активного соединения формулы (Ia), когда необходимо соединение формулы (VI) последовательно разделяют на оптические изомеры с помощью оптически активной колонки, и снимают защиту с гидроксильных групп соединения формулы (Ia) с получением соединения формулы (I).

Такие гидроксил-защитные группы не ограничены, пока они обладают требуемой функцией. Например, можно назвать такие группы, как трет-бутил; алкилсилил, например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил; метоксиметил; тетрагидропиранил; триметилсилилэтоксиметил; аралкил, например, бензил, п-метоксибензил, 2,3-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил и тритил; и ацил, например, формил и ацетил, среди которых особенно предпочитают метоксиметил, тетрагидропиранил, тритил, триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил и ацетил.

В частности, в качестве защитных групп 1,2- или 1,3-диолов, например, можно назвать метиленкеталь, этилиденацеталь, фенилэтилиденацеталь, 4-метоксифенилэтилиденацеталь, изопропилиденкеталь и бензилиденацеталь.

Способы удаления защитных групп различаются в зависимости от вида защитной группы и стабильности отдельных соединений, изображенных формулой [Ia]. Например, удаление осуществляют способами, описанными в литературе [см. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons Co., (1981)], или способами, аналогичными им, сольволизом при использовании кислоты или основания, т.е., способом, например, в котором кислота, количество которой составляет от 0,01 моля до большого молярного избытка, предпочтительно трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, хлористо-водородной кислоты или тому подобное; или в котором основание, количество которого составляет от эквимолярного до большого молярного избытка, предпочтительно гидроксида натрия, гидроксида кальция или тому подобное, взаимодействует на целевое соединение; химическим восстановлением, при этом используют гидрированный комплекс металла, или каталитическим восстановлением, при этом используют катализатор палладий-на-угле или катализатор никель Ренея.

В случае диол-защитных групп, таких как кеталь, ацеталь и тому подобное, удаление защиты может быть осуществлено гидролизом соединения формулы (VI) с использованием хлористо-водородной кислоты, в растворителе, таком как ТГФ, диоксане или тому подобное, при температурах от комнатной температуры до 100°С.

При необходимости, соединение формулы (VI) можно оптически разделять методами хроматографии с использованием оптически активной колонки с получением оптически активного соединения формулы (Ia).

В качестве оптически активной колонки можно назвать, например, CHIRALPAK^® AD, CHIRALPAK^® AD-H, CHIRAL CELL^® OD и CHIRAL CELL® OD-H (Daicel C., Ltd.).

В качестве элюента-растворителя в данном случае можно назвать смешанные растворители, такие как гексан/2-пропанол/диэтиламин = 1900/100/2 - 800/200/1 по объему, или гексан/этанол/диэтиламин = 1900/100/2 - 800/200/1 по объему.

В качестве способов обнаружения соединений в таком случае можно применять, например, ультрафиолетовые лучи в диапазоне длин волн вблизи 280 нм.

Способ получения 2

Способ получения 2 представляет собой способ для получения соединений формулы (I), используя соединения формулы (IV) в качестве исходного продукта.

Схема реакций 2

в которой Ms означает метансульфонильную группу, ТЕА означает триэтиламин, и Су, Су∗, R^p, L и R имеют те же самые значения, которые определены выше.

В соединение формулы (IV) вводят мезильную группу известными способами, предназначенными для превращения его в соединение формулы (VII), которое успешно разделяют на оптические изомеры согласно способу получения 1 с получением соединения формулы (VIIа). Затем мезильную группу (метилсульфонильную группу) в соединении формулы (VIIа) удаляют, используя фторид тетра-н-бутиламмония (ТВАF) для получения соединения формулы (VIIb), которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) согласно способу получения 1 для получения соединения формулы (Iа), которое затем превращают в соединение формулы (I) путем удаления защиты.

Соединение формулы (I), полученное таким образом, может быть легко выделено и очищено обычными способами выделения, например, экстракцией растворителем, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, препаративной тонкослойной хроматографией или тому подобное.

Данные соединения могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли согласно принятой практике. Наоборот, соли могут быть переведены в свободные соединения обычно используемыми способами.

В качестве солей соединений формулы (I) можно назвать аддитивные соли кислот при пиперидинильной группе.

В качестве примеров таких аддитивных солей кислот можно назвать соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, перхлорат и тому подобное; соли карбоновых кислот, такие как малеат, фумарат, тартрат, цитрат, аскорбат, трифторацетат и тому подобное; и сульфонаты, такие как метансульфонат, изэтионат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и тому подобное.

Действие соединений данного изобретения как антагонистов ноцицептинового рецептора показано в следующих фармакологических тестовых примерах.

Фармакологический тестовый пример 1 (количественный анализ ингибирования связывания ноцицептинового рецептора)

кДНК, которая кодирует ген человеческого рецептора ноцицептина, объединяли с вектором экспрессии pCR3 (Invitrogen) для приготовления pCR3/ORL1. Затем pCR3/ORL1 подвергали трансфекции в СНО клетки, используя трансфектам (Nippongene) для получения линии с устойчивой экспрессией (CНО/ORL1 клетки), имеющей устойчивость против 1 мг/мл G418. Мембранные фракции готовили из данной линии с устойчивой экспрессией для выполнения количественного анализа по связыванию рецептора. Мембранную пробу, составляющую 11 мкг, 50 пМ [¹²⁵I] Tyr¹⁴-ноцицептина (Amersham Pharmacia), 1 мг SPA гранул агглютинина проростков пшеницы (на основе PVT; Amersham Pharmacia) и каждое тестируемое соединение суспендировали в NC буфере (50 мМ Hepes, 10 мМ хлорид натрия, 1 мМ хлорид магния, 2,5 мМ хлорид кальция, 0,1% BSA, 0,025% бацитрацин, рН 7,4) и инкубировали при 37°С в течение 60 минут, и затем определяли радиоактивность. Активность связывания с ноцицептиновым рецептором обозначали концентрацией 50%-ного ингибирования (IC₅₀ величина) [¹²⁵I] Tyr¹⁴-ноцицептинового связывания каждого тестированного соединения. Результаты были, как показано в таблице 1.

Таблица 1 Соединение IC₅₀ величина (нМ) Пример 1 1,6 Пример 2 5,1 Пример 3 8,7 Пример 4 1,9 Пример 5 2,8

Фармакологический тестовый пример 2 (антагонизм против активации G белков, вызванной ноцицептином)

СНО клетки, которые стабильно представляли ноцицептиновый рецептор ORL1, применяли для исследования действия каждого тестируемого соединения против активации G белков, вызванной ноцицептином. Мембранную пробу, приготовленную из СНО/ORL1 клеток, 50 нМ ноцицептина, 200 пМ GTPy[³⁵S] (NEN), 1,5 мг SPA гранул агглютинина проростков пшеницы (Amersham Pharmacia) и каждое из тестируемых соединений смешивали в GDР буфере (20 мМ Hepes, 100 мМ хлорид натрия, 10 мМ хлорид магния, 1 мМ EDTA, 5 мкМ GDP, рН 7,4) и инкубировали при 25°С в течение 150 минут, и затем определяли радиоактивность. Антагонизм против активации G белков, вызванной ноцицептином, обозначали концентрацией 50%-ного ингибирования (IC₅₀ величина) для каждого тестированного соединения против GTPy[³⁵S] связывания. Результаты были, как показано в таблице 2.

Таблица 2 Соединение IC₅₀ величина (нМ) Пример 1 3,9 Пример 2 8,6 Пример 3 18,0 Пример 4 6,0 Пример 5 4,5

Фармакологический тестовый пример 3 (оценка метаболической стабильности)

Метаболическую активность тестовых соединений исследовали, используя микросому печени человека. Готовили 100 мМ буфер фосфата калия (рН 7,4), содержащий 10 мМ G-6-Р, 1,0 мМ НАДФ⁺(NADP⁺), 10 единицы/мл G-6-P DH, 3,0 мМ MgCl₂ и 0,25 мг протеин/мл микросомы печени человека, каждую порцию которого в 392 мкл выливали во множество сосудов и предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 минут. Затем 8 мкл каждого 50 мкМ тестируемого соединения (50% раствор в ацетонитриле) добавляли для инициирования реакции (конечная концентрация тестируемого соединения: 1 мкМ). В период инициирования и через 30 мин после реакции 150 мкл каждого реакционного раствора добавляли к 450 мкл этанола для суспендирования реакции с последующим разделением центрифугированием (12000 g, 12 минут, 4°C). Полученный супернатант анализировали с помощью ЖХ/МС/МС(LC/MS/MS). Основываясь на площади пиков тестируемого соединения в каждом образце в начальный период реакции, принятой за 100%, вычисляли остаточное отношение тестируемого соединения в образце после 30-минутной реакции. Результаты были, как показано в таблице 3.

Остаточное отношение (%) =

[площадь пиков (после 30-минутной реакции)/

площадь пиков (после 0-минутной реакции)] × 100.

Таблица 3 Соединение Остаточное отношение (%) Пример 2 82 Пример 4 72 Пример 5 65

Фармацевтические препаративные формы, содержащие соединения формулы (I)

Соединения данного изобретения могут быть введены перорально или парентерально и, в виде готовых препаративных форм, пригодных для таких путей введения, могут быть использованы в качестве аналгетика против заболеваний, сопровождаемых болью, такой как раковая боль, послеоперационная боль, мигрень, подагра, хронический ревматизм, хроническая боль и невралгия; средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, представленных морфином; средств, облегчающих зависимость от наркотических аналгетиков, представленных морфином или против наркомании; усилителей аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; лечебных или профилактических средств при снижении познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозговых заболеваниях и болезни Альцгеймера; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебного средства при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; и лечебного средства при гипотензии и тому подобное.

Фактически при применении соединений данного изобретения они могут быть приготовлены в различных препаративных формах, подходящих для индивидуального пути введения, с фармацевтически приемлемыми адъювантами. В качестве адъювантов можно использовать различные добавки, обычно применяемые в области медицинских препаратов, примеры которых включают желатин, лактозу, сахарозу, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, мелкокристаллический воск, белый вазелин, магния алюминат метасиликат, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрий цитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложный эфир сорбитана и карбоновой кислоты, полисорбат, сложный эфир сахарозы и карбоновой кислоты, полиоксиэтилен, отвержденное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, кремневый ангидрид, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, аравийскую камедь, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин или гидроксипропилциклодекстрин и тому подобное.

В качестве препаративных форм, приготовленных в виде фармацевтических композиций, используя данные адъюванты, можно назвать твердые препаративные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и суппозитории; жидкие препаративные формы, такие как сиропы, элексиры и препараты для инъекций. Данные препаративные формы могут быть приготовлены традиционными способами, применяемым в области фармации. Жидкие препараты могут представлять собой форму, которую растворяют или суспендируют в воде или другой подходящей среде непосредственно перед применением. В частности, препараты для инъекций могут быть в форме раствора или суспензии в физиологическом растворе или растворе глюкозы, к которому может быть добавлен буферный агент, консервант и тому подобное.

Данные препаративные формы могут содержать соединение или соединения данного изобретения в соотношениях 1-100 мас.%, предпочтительно 1-60 мас.% в расчете на общую фармацевтическую препаративную форму. Данные препаративные формы могут содержать еще другие терапевтически активные соединения.

В тех случаях, когда соединения данного изобретения применяются в качестве аналгетика в отношении заболеваний, сопровождаемых болью, такой как раковая боль, послеоперационная боль, мигрень, подагра, хронический ревматизм, хроническая боль и невралгия; средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, представленных морфином; средств, облегчающих зависимость от наркотического аналгетика, представленного морфином, или против наркомании; усилителя аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; лечебных или профилактических средств при снижении познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозговых заболеваниях и болезни Альцгеймера; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебного средства при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантов или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; или лечебного средства при гипотензии; доза их введения или частота могут меняться в зависимости от пола, возраста, массы тела, тяжести симптомов отдельных пациентов и вида и степени предполагаемого терапевтического эффекта. В общем, доза может находиться в интервале от 0,001 до 50 мг в сутки на килограмм массы тела, которая может быть введена однократно или многократно. Предпочтительно доза находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг в сутки, в частности, от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в сутки.

Примеры

Ниже данное изобретение рассмотрено более конкретно со ссылкой на рабочие примеры, причем подразумевается, что изобретение не ограничено данными рабочими примерами. Если не оговорено особо, данные различные реагенты, примененные в рабочих примерах, представляли собой реагенты, доступные на рынке, и величины Н-ЯМР измеряли, используя тетраметилсилан в качестве эталонного продукта, применяя AL-400-2(400 MГц, JEOL Co). Также масс-спектры измеряли прибором Micromass ZQ (Waters Co.) методом ионизации электрораспылением (ESI) или методом химической ионизации при атмосферном давлении (APCI).

Пример получения 1

Получение спиро[4.5]декан-6-карбальдегида

1) Спиро[4.5]декан-6-он

Циклогексанон (3,0 мл) растворяли в толуоле (60 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Трет-бутоксид калия (6,86 г) добавляли к реакционной жидкости при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной суспензии добавляли 1,4-дибромметан (3,65 мл), и затем реакционную жидкость перемешивали при 150°С в течение 6 часов. Охлаждая реакционную жидкость до комнатной температуры, к ней добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 50/1), получая 690,0 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

2) Спиро[4.5]декан-6-карбальдегид

Раствор диэтил(изоцианометил)фосфоната (410 мкл) в диэтиловом эфире (5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. После добавления 1,54 М раствора н-бутиллития в гексане (1,7 мл) к реакционной жидкости при -78°С температуру поднимали до 0°С и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученному раствору добавляли при 0°С спиро[4.5]декан-6-он (300 мг), и температуру поднимали до комнатной температуры при перемешивании. Через час концентрированную хлористо-водородную кислоту (5 мл) добавляли к реакционной жидкости при комнатной температуре, после чего смесь перемешивали еще в течение 10 часов. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, из которого отгоняли растворитель, получая указанное в заголовке соединение в сырой неочищенной форме в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 2

Получение спиро[3.5]нонан-5-карбальдегида

1) Этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-карбоксилат

Этил 2-оксоциклогексанкарбоксилат (11,3 г) и этиленгликоль (11 мл) растворяли в толуоле (100 мл). К реакционной жидкости добавляли камфорсульфоновую кислоту (1,03 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов с аппаратом Дина-Старка. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, из которого отгоняли растворитель, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения.

2) 1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-6-илметанол

Соединение, полученное в 1), растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли литийалюминийгидрид (3,06 г) при 0°С, и затем температуру поднимали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную жидкость снова охлаждали до 0°С, к которой добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение часа с последующим высушиванием добавлением безводного сульфата натрия и фильтрованием нерастворимого вещества. Отгоняли из фильтрата растворитель, получали 9,80 г сырого продукта указанного в заголовке соединения.

3) 6-[(Бензилокси)метил]-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

Соединение (9,80 г), полученное в 2), растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости при 0°С добавляли 60-72% гидрид натрия (в форме дисперсии в масле) (3,34 г) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К полученной реакционной жидкости добавляли при 0°С бензилбромид (8,4 мл), температуру поднимали до комнатной температуры и систему перемешивали в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляли диэтиловым эфиром и промывали сначала водой и подряд насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 19/1), получая 7,24 г указанного в заголовке соединения.

4) 2-[(Бензилокси)метил]циклогексанон

Соединение (3,37 г), полученное в 3), растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), к раствору добавляли 10% хлористо-водородную кислоту (10 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляли диэтиловым эфиром и промывали сначала водой, последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли и получали 2,94 г сырого продукта указанного в заголовке соединения.

5) 2-[(Бензилокси)метил]-1-[1-(фенилтио)циклопропил]-циклогексанол

Раствор циклопропилфенилсульфида (2,33 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости при 0°С добавляли 1,0 М гексановый раствор н-бутиллития (16 мл) с последующим часовым перемешиванием. Реакционную жидкость охлаждали до -78°С, и к ней добавляли тетрагидрофурановый раствор (10 мл) соединения (2,94 г), полученного в 4), с последующим перемешиванием при -78°С в течение 30 минут и затем при 0°С в течение часа. Воду добавляли к реакционной жидкости, которую затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали сначала водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 19/1), получая 3,04 г указанного в заголовке соединения.

6) 5-[(Бензилокси)метил]спиро[3.5]нонан-1-он

Соединение (3,04 г), полученное в 5), растворяли в толуоле (40 мл), к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,60 г) и воду (0,15 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Реакционную жидкость разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, 10% водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 19/1), получая 670 мг указанного в заголовке соединения.

7) 5-[(Бензилокси)метил]спиро[3.5]нонан

Соединение (670 мг), полученное в 6), растворяли в диэтиленгликоле (3 мл), к раствору добавляли моногидрат гидразина (1,5 мл) и карбонат калия (838 мг) с последующим перемешиванием при нагревании при 150°С в течение 3 часов и при 200°С в течение 5 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и затем промывали 10% хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли дистилляцией, получая 224 мг сырого указанного в заголовке соединения.

8) Спиро[3.5]нон-5-илметанол

Соединение (224 мг), полученное в 7), растворяли в метаноле (5 мл), к раствору добавляли каталитическое количество гидроксида палладия, нанесенного на активированный уголь, и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода при давлении одна атмосфера. Фильтруя нерастворимое вещество через целит(Celite®), фильтрат сгущали, получая 151 мг сырого указанного в заголовке соединения.

9) Спиро[3.5]нонан-5-карбальдегид

Соединение (151 мг), полученное в 8), растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (2 мл) и безводный комплекс сульфуриловая кислота-пиридин (1,17 г) с последующим часовым перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали водой, 10% хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель, получая 120 мг сырого указанного в заголовке соединения.

Пример получения 3

Получение спиро[2.5]октан-4-карбальдегида

1) Этил 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-илацетат

Этил (2-оксоциклогексил)ацетат (50,05 г) и этиленгликоль (45,5 мл) растворяли в толуоле (200 мл). Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (7,75 г) добавляли к реакционной жидкости, которую затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, применяя аппарат Дина-Старка. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель дистилляцией, получая 76,54 г сырого указанного в заголовке соединения в виде светлого желтовато-коричневого маслянистого вещества.

2) 2-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-6-ил)этанол

Соединение (76,54 г), полученное в 1), растворяли в тетрагидрофуране (350 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли литийалюминийгидрид (10,36 г) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К полученной реакционной жидкости добавляли декагидрат сульфата натрия (51,85 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое в растворе вещество отфильтровывали через целит(Celite®), и фильтрат сгущали, получая сырое указанное в заголовке соединение (63,77 г) в виде светлого желтого маслянистого вещества.

3) 2-(2-Хлорэтил)циклогексанон

Соединение (63,77 г), полученное в 2), растворяли в ацетонитриле (40 мл) и добавляли к концентрированной хлористо-водородной кислоте (250 мл), которая была охлаждена до 0°С. Температуру реакционной жидкости поднимали до комнатной температуры с последующим 1,5-часовым нагреванием при кипении с обратным холодильником. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали гексаном. Экстракт последовательно промывали водой и затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель дистилляцией, получая сырое указанное в заголовке соединение (46,15 г) в виде светлого желтого маслянистого вещества.

4) Спиро[2.5]октан-4-он

Соединение (46,15 г), полученное в 3), растворяли в этаноле (100 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной жидкости добавляли порошковый гидроксид калия (19,97 г) при 0°С и температуру поднимали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Осажденный хлорид калия отфильтровывали, и фильтрат использовали в последующей реакции в виде этанольного раствора указанного в заголовке соединения.

5) Спиро[2.5]октан-4-карбонитрил

Трет-бутоксид калия (158,0 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (370 мл), и к суспензии добавляли п-толуолсульфонилметилизоцианид (60,60 г) при охлаждении льдом с последующим 15-минутным перемешиванием при 0°С. В полученную реакционную жидкость коричневого цвета добавляли при 0°С этанольный раствор спиро[2.5]октан-4-она, полученного в 4), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (300 мл) и гексан (300 мл) с последующим добавлением 10% хлористо-водородной кислоты (400 мл). Реакционную жидкость экстрагировали гексаном, и экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, из которого отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 3/1), получая 39,95 г указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого маслянистого вещества.

6) Спиро[2.5]октан-4-карбальдегид

Соединение (39,95 г), полученное в 5), растворяли в гексане (250 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли по каплям 0,95 М раствор диизобутилалюминийгидрида в гексане (400 мл) при 0°С. После окончания капельного добавления реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Полученную реакционную жидкость снова охлаждали до 0°С и к ней добавляли по каплям 10% хлористо-водородную кислоту (300 мл) с последующим часовым перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную жидкость экстрагировали гексаном, и к гексановому экстракту сначала добавляли воду (1,5 л) и затем гидросульфит натрия (500 г) с последующим сильным перемешиванием при комнатной температуре для экстракции указанного в заголовке соединения в виде его гидросульфитного аддукта в водном слое. Водный слой с проэкстрагированным продуктом отделяли и к нему добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1 л) с последующим добавлением гидроксида натрия (280 г) и сильным перемешиванием при комнатной температуре. Отделяя эфирный слой, водный слой снова экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Полученные эфирные слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, из которых отгоняли растворитель, получая 20,04 г указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

Пример получения 4

Получение спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-карбальдегида

1) Спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-он

Цинковый порошок (15,10 г) суспендировали в диэтиловом эфире (70 мл) и к нему добавляли хлорид меди(I) (2,29 г) при комнатной температуре с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 30 минут в атмосфере азота. Суспензию охлаждали до 0°С и к ней добавляли 3-метиленбицикло[2.2.1]гептан-2-он (7,0 мл) при 0°С. В реакционную жидкость медленно по каплям добавляли метандииодид (7,0 мл) при 0°С и после окончания добавления по каплям реакционную жидкость кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в атмосфере азота. Охлаждая реакционную жидкость до комнатной температуры, отфильтровывали через целит(Celite®) нерастворимое вещество, и фильтрат промывали дважды 5% водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли дистилляцией, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 100/1 - 7/1), получая 4,89 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

2) Спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-карбальдегид

Хлорид метоксиметилтрифенилфосфония (6,41 г) суспендировали в тетрагидрофуране (80 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. После добавления 1,56 М раствора н-бутиллития в гексане (36,2 мл) при 0°С реакционную жидкость перемешивали в течение часа. В полученный раствор темно-красного цвета добавляли по каплям раствор спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-она (6,41 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, и после этого температуру поднимали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение ночи. В реакционную жидкость при комнатной температуре добавляли 5 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь перемешивали в течение еще 3 часов. Реакционную жидкость разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 99/1 - 97/3), получая 5,04 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 5

Получение 2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил метансульфоната

1) 2,2-Диметил-1,3-диоксолан-5-ол

Раствор 2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-она (930 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли литийалюминийгидрид (293 мг) при 0°С с последующим 30-минутным перемешиванием. После добавления к реакционной смеси декагидрата сульфата натрия (3 г) при 0°С температуру поднимали до комнатной температуры с последующим дополнительным перемешиванием в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат сгущали. Полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 3/2), получая 743 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

2) 2,2-Диметил-1,3-диоксолан-5-ил метансульфонат

Раствор 2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ола (743 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной жидкости последовательно добавляли триэтиламин (1,87 мл) и метансульфонилхлорид (520 мкл) при 0°С с последующим 30-минутным перемешиванием. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель дистилляцией, получая 837 мг сырого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 6

Получение [(4R или 4S)-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил-4-метилбензолсульфоната

Два вида оптических изомеров (2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (976 мг), который представляет собой в чистом виде известное вещество, выделяли при применении CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd., 2 смϕ × 25 см; гексан/этанол = 9/1), получая в виде первого элюата 478 мг (4S или 4R) основы указанного в заголовке соединения и в качестве второго элюата 477 мг (4S или 4R) основы указанного в заголовке соединения.

Пример 1

Получение 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6S или 6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она

1) 3-[1-(спиро[4.5]дец-6-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

К раствору 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (360 мг) в дихлорметане (15 мл) добавляли при комнатной температуре соединение (250 мг), полученное в примере получения 1, с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (380 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, к нему добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия и реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 50/1 - 30/1), получая 179,5 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

2) 1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-[1-(спиро[4.5]дец-6-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (90 мг), полученное в 1), растворяли в диметилформамиде (3 мл), и к раствору добавляли 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (20 мг) при комнатной температуре с последующим 30-минутным перемешиванием. После добавления [(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (140 мг) и иодида калия реакционную жидкость перемешивали при 60°С в течение 14 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией, и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 5/1 - 2/1), получая 100,2 мг указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

3) 1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-{1-[(6S или 6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Два вида диастереомеров соединения (100,2 мг), полученного в 2), выделяли при применении CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd., 2 смϕ × 25 см; гексан/2-пропанол/диэтиламин = 6/1/0,007), получая в виде первого элюата 44,1 мг (6S или 6R) основы указанного в заголовке соединения.

4) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(6S или 6R)-спиро[4.5]дец-6-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (44 мг), полученное в 3), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), к раствору добавляли 5 М хлористо-водородную кислоту (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение часа. Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С, нейтрализовали 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле тонкослойной хроматографией (хлороформ/метанол = 20/1), получая 28,8 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ= 1,14-1,85 (19H, м), 1,88-1,99 (1Н, м), 2,14-2,55 (5Н, м), 2,90-2,99 (1Н, м), 3,05-3,14 (1Н, м), 3,55-3,62 (2Н, м), 3,96-4,10 (3Н, м), 4,26-4,40 (1Н, м), 7,07-7,15 (3Н, м), 7,28-7,34 (1Н, м).

ESI-MS (+20eV) m/z 442,2

Пример 2

Получение 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она

1) 3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

К раствору 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (4,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли при комнатной температуре соединение (3,02 г), полученное в примере получения 3, и затем триацетоксиборогидрид натрия (4,68 г) при комнатной температуре. Смесевой раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов с последующим добавлением 1,5 М водного раствора гидроксида натрия и экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель дистилляцией, получая 4,98 г сырого указанного в заголовке соединения в виде cветлого желтовато-коричневого твердого вещества.

2) 1-(Метилсульфонил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (4,98г), полученное в 1), растворяли в хлороформе (150 мл). К раствору добавляли триэтиламин (7 мл) и метансульфонилхлорид (1,94 мл) при комнатной температуре с последующим 2-часовым перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 100/1 - 15/1), получая 5,47 г указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

3) 1-(Метилсульфонил)-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Два вида диастереомеров соединения (5,47 г), полученного в 2), выделяли при применении CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 смϕ × 25 см; гексан/этанол/диэтиламин = 4/1/0,005), получая в виде первого элюата 2,15 г (4S) основы указанного в заголовке соединения.

4) 3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (2,15 г), полученное в 3), растворяли в тетрагидрофуране (70 мл), к раствору добавляли 1 М раствор фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (9,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной жидкости, которую затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на N основном силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 1/1 - 1/2), получая 1,56 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

5) 1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (2,94 г) растворяли в диметилформамиде (60 мл), и к раствору добавляли 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (706,6 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли [(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил-4-метилбензолсульфонат (7,25 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 7 часов. После охлаждения реакционной жидкости до комнатной температуры добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 2/1 - 1/2), получая 3,43 г указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

6) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он гидрохлорид

Соединение (2,71 г), полученное в 5), растворяли в метаноле (15 мл), к раствору добавляли 10% раствор хлористого водорода в метаноле (65 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость сгущали, и полученное твердое вещество промывали этанолом, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ= 0,31-0,42 (2H, м), 0,42-0,58 (2Н, м), 0,76-0,86 (1Н, м), 1,40-1,75 (4Н, м), 1,75-2,10 (4Н, м), 2,72-3,00 (4Н, м), 3,22-3,42 (3Н, м), 3,52-3,64 (3Н, м), 3,65-3,78 (2Н, м), 4,00-4,08 (3Н, м), 4,65-4,80 (1Н, м), 7,10-7,20 (3Н, м), 8,02-8,08 (1Н, м), 12,60 (1Н, уш.с).

ESI-MS (+20eV) m/z 414,4

Пример 3

Получение 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она

1) 3-[1-(Спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

К раствору 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,5 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли при комнатной температуре соединение (1,2 г), полученное в примере получения 4, и последовательно добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,0 г) и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняли и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 100/1 - 10/1), получая 1,53 г указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.

2) 1-(Метилсульфонил)-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (1,53г), полученное в 1), растворяли в хлороформе (15 мл) и охлаждали до 0°С. К раствору сначала добавляли триэтиламин (1,2 мл) и затем метансульфонилхлорид (512 мкл) при 0°С с последующим часовым перемешиванием при 0°С. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель дистилляцией. Полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 200/1 - 20/1), получая 1,90 г указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

3) 1-(Метилсульфонил)-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]-гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Четыре вида оптических изомеров соединения (1,90 г), полученного в 2), выделяли при применении CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 смϕ × 25 см; гексан/этанол/диэтиламин = 9/1/0,01), получая в виде третьего элюата 420 мг (1R,3S,4S) основ указанного в заголовке соединения.

4) 3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Третий элюат (420 мг), полученный в 3), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), и к раствору добавляли 1 М раствор фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (1,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. После отгонки растворителя из реакционной жидкости полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 100/1 - 10/1), получая 294 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

5) 1-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-5-ил)-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединение (294 мг), полученное выше в 4), растворяли в диметилформамиде (5 мл), и к раствору добавляли 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (100 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной жидкости добавляли соединение (353 мг), полученное в примере получения 5, и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После этого 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (100 мг) и соединение (353 мг), полученное в примере получения 5, добавляли к реакционной жидкости дважды с часовым интервалом. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 400/1 - 20/1), получая 132 мг указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

6) 1-[2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он. гидрохлорид

Соединение (132 мг), полученное в 5), растворяли в метаноле (5 мл), к раствору добавляли 6 М хлористо-водородную кислоту (100 мкл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 часов. Отгоняя растворитель из реакционной жидкости, образовавшееся твердое вещество промывали этилацетатом, получая 128 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CD₃OD)δ= 0,29-0,39 (2H, м), 0,46-0,55 (1Н, м), 0,66-0,74 (1Н, м), 1,46-1,68 (6Н, м), 1,79-1,86 (1Н, м), 2,00-2,12 (2Н, м), 2,28-2,37 (1Н, м), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,74-3,26 (5Н, м), 3,49-3,62 (1Н, м), 3,71-3,82 (2Н, м), 3,94 (2Н, дд, J=5,3, 11,6 Гц), 4,08 (2Н, дд, J=8,1, 11,6 Гц), 4,45-4,65 (2Н, м), 7,06-7,14 (2Н, м), 7,28-7,41 (2Н, м)

ESI-MS (+20eV) m/z 426,2

Пример 4

Получение соли 1-[(2S или 2R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и (2R,3R)-3-карбокси-2,3-дигидроксипропионовой кислоты

1) 1-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-3-{[(4S или 4R)-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (753 мг), полученный в 4) примера 2, и иодид калия (372 мг) растворяли в диметилформамиде (100 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляли 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (428 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной жидкости при комнатной температуре добавляли раствор [(4R или 4S)-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (1,99 г), полученного в примере получения 6 в виде второго элюата, в диметилформамиде (30 мл) и смесь перемешивали при 120°С в продолжение ночи. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на основном силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 10/1 - 5/1), получая 1,27 г указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого маслянистого вещества.

2) Соль 1-[(2S или 2R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил]-3-{1-[(4S)-спиро[2.5]окт-4-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и (2R,3R)-3-карбокси-2,3-дигидроксипропионовая кислота

Соединение (1,27 г), полученное в 1), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и к раствору добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 30/1 - 4/1), получая 1,09 г свободной аминной основы указанного в заголовке соединения. Свободную аминную основу (33,2 мг) и (2R,3R)-винную кислоту (11,6 мг) растворяли в метаноле (3 мл), и растворитель отгоняли. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, получая 44,8 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CD₃OD)δ= 0,35 (2H, уш.с), 0,45 (2Н, уш.с), 0,84 (1Н, м), 1,14 (1Н, д, J=6,2 Гц), 1,20 (3Н, с), 1,41-1,82 (8Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,78-3,25 (5Н, м), 3,30-3,51 (2Н, м), 3,69 (2Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,43 (2Н, с), 4,60 (1Н, м), 7,12 (2Н, м), 7,36 (2Н, м).

ESI-MS (+20eV) m/z 428,3

Пример 5

Получение гидрохлорида 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она

1) 1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (1,47 г), полученный в 4) примера 3, растворяли в диметилформамиде (25 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляли 60-72% гидрид натрия (дисперсия в масле) (418 мг) и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученной реакционной жидкости при комнатной температуре добавляли раствор [(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (2,39 г) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли фосфатный буфер (рН 6,5) с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 9/1 - 1/1), получая 1,80 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

2) 1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-3-{1-[(1R,3S,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он. гидрохлорид

Соединение (1,75 г), полученное в 1), растворяли в тетрагидрофуране (57 мл), к раствору добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (19 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 часов. Реакционную жидкость нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, удаляли растворитель дистилляцией и полученный остаток очищали на силикагеле колоночной хроматографией (хлороформ/метанол = 1/0 - 95/5), получая 1,42 г свободного амина соединения указанного в заголовке. Амин растворяли в диэтиловом эфире, к раствору при комнатной температуре добавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (0,92 мл). Отгоняя растворитель из полученной суспензии, остающееся твердое вещество промывали смесью этанол/этилацетат (1/1), получая 1,06 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CD₃OD)δ= 0,27-0,38 (2Н, м), 0,43-0,57 (1Н, м), 0,63-0,73 (1Н, м), 1,40-1,69 (6Н, м), 1,78-1,87 (1Н, м), 1,96-2,09 (2Н, м), 2,27-2,37 (1Н, м), 2,52-2,60 (1Н, м), 2,70-3,27 (6Н, м), 3,51-3,60 (2Н, м), 3,65-3,80 (2Н, м), 3,87-4,03 (3Н, м), 4,52-4,67 (1Н, м), 7,08-7,16 (2Н, м), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,32-7,41 (1Н, м).

ESI-MS (+20eV) m/z 426,2

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения обладают действием по ингибированию связывания ноцицептина с ноцицептиновым рецептором ORL1 и применимы в качестве аналгетика против заболеваний, сопровождаемых болью, такой как раковая боль, послеоперационная боль, мигрень, подагра, хронический ревматизм, хроническая боль и невралгия; средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, представленных морфином; средств, облегчающих зависимость от наркотического аналгетика, представленного морфином; усилителей аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; лечебных или профилактических средств при снижении познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозговых заболеваниях и болезни Альцгеймера; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лечебного средства при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; и лечебного средства при гипотензии и тому подобное.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой R означает дигидроксизамещенную С₂-С₆алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу. Данные соединения действуют как антагонисты ноцицептинового рецептора и применимы, например, в качестве средств, улучшающих переносимость наркотических аналгетиков, облегчающих зависимость от наркотического аналгетика или наркомании; в качестве усилителей аналгетиков; средств против ожирения или средств для подавления аппетита; средств для лечения снижения познавательной способности и возрастной деменции/амнезии; средств для лечения развивающегося нарушения познавательной способности; лечебных средств при шизофрении; средств для лечения нейродегенеративных заболеваний; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебных или профилактических средств при несахарном диабете; лечебных или профилактических средств при полиурии; и лечебных средств при гипотензии и тому подобное. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы (I):

в которой R означает дигидроксизамещенную С₂-С₆алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R представляет собой дигидроксилзамещенную С₃-С₄алкильную группу.

3. Соединение по п.2, в котором R представляет собой 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил или 2,3-дигидрокси-2-метилпропил.

4. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I), выбрано из группы, состоящей из
1) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[4.5]дец-6-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3 -дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,
2) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,
3) 1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,
4) 1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и
5) 1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]-гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), представляющее собой
1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[4.5]дец-6-илметил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он или
его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), представляющее собой
1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он или
его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), представляющее собой
1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-3-[1-(спиро[бицикло-[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
или
его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), представляющее собой
1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3-[1-(спиро[2.5]окт-4-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он или
его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), представляющее собой
1-(2,3-дигидроксипропил)-3-[1-(спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан]-3-илметил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он или
его фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая связывание ноцицептина с ноцицептиновым рецептором, содержащая фармацевтически приемлемый адъювант и соединение по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ получения лекарственного средства для применения в качестве аналгетика; средства, улучшающего переносимость наркотических аналгетиков; средства, облегчающего зависимость от наркотических аналгетиков или против наркомании; усилителя аналгетиков; средства против ожирения или средства для подавления аппетита; средства для лечения снижения познавательной способности и возрастной деменции/амнезии, сосудисто-мозгового заболевания и болезни Альцгеймера; средства для лечения развивающегося нарушения познавательной способности с дефицитом внимания, гиперфункционального расстройства и неполноценности усвоения; лекарственного средства при шизофрении; средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, представленных паркинсонизмом и хореей; антидепрессантных или лечебных средств при аффективном расстройстве; лечебного или профилактического средства при несахарном диабете; лечебного или профилактического средства при полиурии; и лечебного средства при гипотензии, который включает смешивание соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого адъюванта.