КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ПИРИТИОНА ЦИНКА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K8/27 A61Q19/00 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины и косметики, конкретно, касается наружной композиции в форме крема, содержащего в качестве действующего вещества пиритион цинка. Данная композиция показана для наружного применения в различных косметических и дерматологических целях, связанных с защитой и восстановлением кожи при псориазе, а также сопутствующих псориаз дерматитах.

В последнее время растет число дерматологических заболеваний различной этиологии, связанных с нарушением естественных функций кожи (псориаз, атопический дерматит). Достаточно сказать, что в разных странах псориазом страдают от 1 до 3% населения, причем окончательно вылечить данное заболевание полностью удается лишь в редких случаях. Соответственно в течение жизни псориаз многократно появляется в разной степени выраженности, под воздействием внутренних и внешних факторов, действующих на организм человека. Обычно псориаз проявляется в виде красных пятен розового или красного цвета, покрытых характерного вида сухими чешуйками. В начале заболевания - это отдельные маленькие пятна округлой формы, иногда расположенные симметрично на коже, чаще разгибательной поверхности рук или ног, туловища, на волосистой части головы. При отделении чешуек обнажается красноватая блестящая поверхность. Постепенно высыпания увеличиваются, сливаются между собой, образуя разной величины бляшки, которые при длительном существовании резко утолщаются. Бляшки состоят из группы недоразвившихся клеток, недостаточно снабженных кератином. Они не отшелушиваются, как все другие клетки кожи с нормальным процессом ороговения, а остаются на коже, вызывая сильный зуд. Краснота, жжение и зуд в области бляшек при псориазе связаны с активным притоком крови, необходимым для питания быстро делящихся клеток кожи. Развивается так называемая псориатическая артропатия (или псориатический артрит). Артрит может возникнуть в любом суставе, наиболее часто он наблюдается в суставах пальцев рук. Псориаз является одним из самых распространенных дерматозов.

Для лечения больных распространенным псориазом используют огромное разнообразие подходов, включая ПУВА-терапию (ультрафиолетовое облучение в эритемных и субэритемных дозах, обладающее слабым цитостатическим и антимитотическим эффектом), циклоспорин А, подавляющий развитие реакций клеточного типа, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Пациентам с тяжелыми и атипичными формами заболевания показано назначение цитостатических препаратов (метотрексата). Синтетические ретиноиды также являются одним из наиболее эффективных средств в лечении тяжелых форм псориаза. Однако данные методы и средства не представляется возможным использовать в лечении пациентов со сниженной функцией печени, почек, гипертонической болезнью, у больных с отягощенным онкологическим анамнезом и т.д.

Часто при лечении псориаза используют гидратирующие средства, смягчающие шелушащуюся поверхность псориатических элементов, например кремы на основе ланолина с витаминными добавками. Мази, содержащие салициловую кислоту, наиболее широко применяются в качестве кератолитического средства, хотя они не всегда удобны из-за зачастую избыточно маслянистой консистенции, пачкающей одежду и создающей ощущение жирной пленки. Они используются как самостоятельно, так и в комбинации с угольной смолой, дегтем. Использование последних средств ограничено из-за неприятного запаха и из-за того, что иногда даже в низких концентрациях они могут вызвать раздражение или угревидные высыпания на коже.

Достаточно эффективны в использовании местные средства, содержащие кортикостероиды. Однако при длительном применении они могут вызвать существенные побочные эффекты. Нерациональная терапия кортикостероидными мазями может привести к переходу псориатической болезни в более тяжелую форму, плохо поддающуюся терапии (в пустулезную форму, псориатическую эритродермию), вызвать истончение кожи, появление участков атрофии, вялотекущие местные инфекции, гипопигментацию и тахифилаксию (снижение эффекта).

Очевидно, что совершенствование существующих методов терапии псориаза и поиск новых, эффективных и безопасных средств не утратили своей актуальности и до настоящего времени. Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. Особое внимание в терапии таких поражений кожи заслуживают средства на основе негормональных активных веществ. В частности, средства, содержащие в своем составе цинка пиритион. Данное вещество в терапевтически приемлемых и безопасных концентрациях оказывает противовоспалительное, а также ингибирующее действие на клетки кожи, находящиеся в стадии гиперпролиферации, и не производит подобного действия на нормально делящиеся клетки. При правильно подобранной концентрации и составе основы препарат с пиритионом цинка способен обеспечить высокий лечебный результат, хорошую переносимость и не обладает рядом негативных эффектов, как, например, препараты с кортикостероидами.

Цинк пиритионат представляет собой комплексное соединение, состоящее из двух остатков окси-пиридин тиола и иона цинка, обладает антипролиферативным действием на эпителиальные клетки и высокой антибактериальной и противогрибковой активностью против ряда патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Цинка пиритион практически не растворим ни в воде, ни в органических растворителях или растворах ПАВ - это свойство может быть проблематичным для создания рецептур с данным веществом. Он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет pH среды. Это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании нового продукта на его основе.

Известны продукты испанской фирмы Хеминова серии Скин-Кап в форме аэрозоля и крема, содержащие пиритион цинка и предназначенные для лечения псориаза [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007 г., с.1003].

В патенте РФ №2162688, 1997 г. описана композиция, содержащая действующее вещество, гликоль, предпочтительно пропиленгликоль, полимерный эмульгатор - анионный амфифильный полимер на основе акрилата и алкилакрйлата, соэмульгатор - ПЭГ 6-изостеарат, жидкий парафин, загуститель/агент гелеобразования (оксипропилметилцеллюлоза), регулятор pH (гидроксид натрия) и воду. Активный агент может быть выбран из очень большой группы соединений с различными типами активности, однако, примеры с пиритиона цинком отсутствуют. Композиция характеризуется чрезвычайно высоким содержанием гликоля и требует наличия в составе загустителя/агента гелеобразования и регулятора pH.

В американской заявке US 2005/0064047 предложена композиция, которая содержит пиритион цинка, серу, необязательно другие активные агенты как кетоконазол и сульфид селена и носитель, который выбирают из вазелина или лярда. К недостаткам композиции следует отнести неудовлетворительные потребительские свойства, в частности проблемы с удалением состав после применения.

В международной заявке WO 2004/082649 описана композиция, которая содержит пиритиона цинк, карбонат цинка, гидрофильную (водную) фазу, эмульгатор (полисорбат), минеральное масло, консервант и ароматизатор.

Указанная композиция выполняется в виде мягкой формы - крема типа масло/вода. Однако известный состав характеризуется низкой стабильностью.

Задача данного изобретения заключается в создании новой лечебно-профилактической композиции наружного применения на основе пиритиона цинка с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ в форме крема, а также в разработке способа получения композиции.

Для решения поставленной задачи предлагается композиция, включающая цинк пиритион в качестве действующего вещества, гидрофобную фазу (эмоленты), гидрофильную фазу, эмульгатор и консервант при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Цинк пиритион 0,1-0,4 Гидрофобная фаза 10-20 Гидрофильная фаза 65-85 Эмульгатор 4,3-9,5 Консервант 0,05-0,85

Заявляемое соотношение действующего и вспомогательных веществ найдено экспериментально и является оптимальным.

Данная композиция является физически/химически стабильной эмульсией первого рода (м/в), которая представляет собой полутвердую дисперсную систему и у которой в сопряженной гидрофильной фазе диспергирована и стабилизирована эмульгатором липофильная фаза (гидрофобная). Состав хорошо смывается, проявляет слабый охлаждающий эффект, легко впитывается.

В соответствии с изобретением в качестве действующего вещества предлагается использовать пиритиона цинк (другое наименование - пиритионат цинка). Предпочтительно применять микронизированный пиритион цинка, основной размер частиц которого составляет не более 5 мкм (80-95%). Пиритиона цинк вводится в композицию преимущественно в виде 48-50% водной суспензии либо в виде сухого порошка (100%).

Особое значение для достижения оптимального эффекта имеет выбор целесообразных с технологической точки зрения, но биологически инертных вспомогательных веществ. Вспомогательные ингредиенты обеспечивают постоянство качества готового продукта, особенно физической и химической стабильности, что является обязательным условием вывода нового продукта на рынок и гарантией безопасности для потребителя.

В качестве гидрофобной фазы предпочтительно используют комбинацию веществ: изопропилмиристат или изопропилпальмитат; цетостеарил изонаноат (допускается использование вместо или в сочетании с цетостеарил изонаноатом следующих вспомогательных веществ: октил додеканол, этилгексил октаноат, кокоил каприлокапрат, олеил олеат); диметикон (либо другое силиконовое соединение, например циклометикон). Предпочтительное соотношение веществ составляет, г/100 г композиции:

Изопропилмиристат 2-10 Цетостеарил изонаноат 1-10 Диметикон 1-9

В качестве гидрофильной фазы используют воду и глицерин. Предпочтительное соотношение воды и глицерина составляет, г/100 г композиции:

Вода 64,5-80 Глицерин 0,5-10

Вместо глицерина можно использовать также другие многоатомные спирты, например пропиленгликоль либо сорбитол.

В качестве эмульгатора используют эмульгирующую систему, которая представляет собой дистеарат полиглицерил метилглюкозы и соэмульгатор. Дистеарат полиглицерил метилглюкозы служит основным эмульгатором системы масло/вода, позволяющим добиться получения эмульсии первого рода при использовании вспомогательных веществ в указанных пределах. В качестве соэмульгатора преимущественно применяют стеариловый спирт и, или глицерил моностеарат, например глицерил моностеарат 40-55. Предпочтительное соотношение указанных веществ составляет, г/100 г:

Дистеарат полиглицерил метилглюкозы 2,5-5,0 Глицерил моностеарат 1,0-4,5 Стеариловый спирт 0,8-4,5

Вместо стеарилового спирта допускается использование цетилового спирта или смеси цетилового и стеарилового спиртов (цетостеарилового спирта). Данный компонент служит структурообразователем, создающим в креме совместно с другими вспомогательными веществами ламеллярные гелевые структуры.

В качестве консерванта предпочтительно используют метилпарабен, либо комбинацию метил- и пропилпарабена в суммарной концентрации от 0,05 г до 0,9 г на 100 г композиции. Также допускается использовать консерванты из следующей группы: смеси метил-, этил- и пропилпарабенов; феноксиэтанол, сорбиновая кислота, диазолидиилмочевина, имидазолидинилмочевина.

Благодаря изобретению достигается кремообразная консистенция композиции, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования потребителем. Заявленный качественный и количественный состав ингредиентов обеспечивает устойчивость мягкой формы к коалесценции и слиянию частиц, а в дальнейшем предотвращает расслоение при хранении.

Предлагаемая лечебно-профилактическая композиция изготавливается в форме крема и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией и суспензией (по отношению действующему веществу).

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц пиритиона цинка. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в готовой форме. При этом размер частиц цинка пиритиона в креме составляет не более 15-20 мкм, а основная масса до 10 мкм. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению эмульсии становятся нестабильными, склонны к расслоению в процессе хранения, не гарантируется равномерное распределение пиритиона цинка и указанный выше размер частиц.

pH водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 6,0-8,0, т.е. является практически нейтральным. В крем не вводится специальных добавок, регулирующих pH, т.к. разработанная композиция является химически стабильной и не имеет в составе веществ с выраженной кислой или щелочной природой. Наиболее характерный pH данной композиции соответствует pH используемой при приготовлении воды очищенной. Указанный интервал pH безопасен для кожи и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.

Известно, что на эффективность косметических препаратов в большой степени влияет применяемая в зависимости от конкретных обстоятельств дисперсионная среда и товарная форма препарата. Нередко сама основа уже может положительно влиять на состояние кожи.

Разработанная композиция в рамках данного изобретения не только представляет собой эффективный продукт на основе цинка пиритиона для профилактики псориаза. В одних случаях наружная терапия может быть направлена на патогенетические звенья заболевания, в других - на защиту пораженных участков кожи от внешних раздражающих влияний. Однако применение "классических" местных лекарственных форм не всегда удобно для пациента. После нанесения мази или крема в течение нескольких часов остаются жиры и лекарственные добавки, что вынуждает использовать их только в свободное от работы время.

Применение удобного и простого в использовании, легкого и нежирного по консистенции крема дает по сравнению с классическими мазевыми композициями массу функциональных преимуществ: удобство повседневного нанесения и использования, отсутствие липкости и жирности после нанесения, возможность применять вне дома, в любое время суток. Отсутствуют ограничения, которые часто связаны с возрастом, родом занятий, полом или психотипом страдающего псориазом.

Заявленная композиция позволяет смягчить и защитить кожу, способствует восстановлению барьерно-защитной функции. Создавая невидимую масляную пленку, крем позволяет не только активно «работать» действующему веществу, но и предотвращает избыточную потерю влаги кожей, способствует восстановлению эпидермиса и не дает проникать внутрь частицам грязи, способным спровоцировать воспаление.

При повреждении рогового слоя и нарушении целостности кожного барьера вследствие действия внешних или внутренних факторов возникает адаптивная реакция в виде увеличения количества роговых клеток. Однако, если повреждение слишком велико или постоянно, ответная реакция приводит к развитию патологических процессов - кожа становится сухой, шелушащейся, а в ряде случаев и воспаленной. Разработанная кремовая композиция позволяет осуществлять профилактику нарушения барьерных функций кожи и тем самым предотвращать обострение псориаза и сопутствующих дерматитов.

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияют на способ получения композиции.

Способ получения заявленной композиции включает приготовление основы композиции, которая состоит из гидрофобной фазы, гидрофильной фазы, эмульгатора и консерванта, и последующее введение в основу пиритион цинка.

Согласно предпочтительному варианту способа получения предварительно готовят расплав эмульгатора в гидрофобной фазе и вводят его при нагревании в раствор консерванта в гидрофильной фазе, охлаждают полученную смесь и вводят пиритион цинка. Более предпочтительно вводить действующее вещество в виде суспензии. Отличительной особенностью в данном случае является введение цинка пиритиона в готовую эмульсию после образования гелеобразных ламеллярных слоев, а именно при температуре ниже температуры плавления входящих эмульгаторов. За счет этого достигается введение действующего вещества в основу с сохранением размера частиц (не образуются агломераты) и без изменения свойств поверхности частиц цинка пиритиона. Изменение порядка загрузки цинка пиритиона, а именно введение цинка пиритиона на начальном этапе в момент эмульгирования, либо до окончания процесса структурообразования может приводить к осаждению на частицах цинка пиритиона кристаллизующихся эмульгаторов и тем самым - изменению активности действующего вещества. В предложенном в изобретении способе достигается минимальное воздействие на частицы пиритиона цинка, его равномерное распределение по объему при гомогенизации и перераспределение в гидрофобной фазе крема.

Нахождение цинка пиритиона в гидрофобной фазе позволяет гарантировать отсутствие реакции трансхелатирования, зачастую приводящей к замене цинка в комплексе пиритиона на другие ионы металлов, которые могут содержаться в воде (дисперсионной среде крема).

Таким образом, применение заявленного способа получения указанной композиции позволяет эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие внешних факторов на активный ингредиент в процессе производства. При этом сохраняется однородное распределение по всему объему действующего вещества, находящегося в виде мелких твердых частиц в основе крема.

Типовой пример. Растворяют консервант (метилпарабен) при нагревании до 70-75°С в водно-глицериновой смеси. В отдельной емкости получают расплав эмульгаторов (полиглицерил диизостеарата метилглюкозы, глицерил моностеарата и стеарилового спирта) в гидрофобной фазе (смеси изопропилмиристата, цетостеарил изонаноата и диметикона). В раствор консерванта в гидрофильной фазе загружают расплав эмульгаторов при температуре 70°С и эмульгируют при интенсивном перемешивании. После чего охлаждают основу крема. Готовят суспензию цинка пиритиона в воде в соотношении от 1:8 до 1:10, тщательно перемешивая. Загружают суспензию цинка пиритиона в воде к основе крема при температуре ниже 30°С и гомогенизируют массу. Получают однородный крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Полученный крем на основе пиритиона цинка отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту (по ГФ XI, вып.2, стр.187, изм. №3) и однородность (соответствие с требованиями ГОСТ Р 52343-2005 Крема косметические), устойчив к стрессовому испытанию в соответствии с ОСТ 18-304-7, раздел «Термостабильность при резко меняющихся температурных условиях». Крем обладает хорошей сенсорикой, легко наносится и распределяется по коже. Крем является стабильным (имеет срок годности) в течение не менее 2 лет при температуре хранения не ниже 4°С и не выше 30°С.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Компонент Примеры композиций, г/100 г   1 2 3 4 5 6 Цинк пиритион 0.1 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 Гидрофобная фаза 10 12 14 16 18 25 Гидрофильная фаза 85 82.9 79 76 73.4 65 Эмульгатор 4.5 4.3 5.9 7.5 8.2 9.5 Консервант 0.4 0.6 0.85 0.2 0.05 0.1

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой композицию для защиты кожи или лечения кожных болезней, включающую цинк пиритион в качестве действующего вещества, гидрофобную фазу, представляющую собой изопропилмиристат, цетостеарил изонаноат и диметикон, гидрофильную фазу, представляющую собой воду и многоатомный спирт, эмульгатор и консервант, при определенном соотношении компонентов в г/100 г композиции. Изобретение обеспечивает химическую и физическую стабильность, удобство в повседневном применении, отсутствие липкости и жирности после нанесения, предотвращает избыточную потерю влаги кожей, обеспечивает восстановление эпидермиса, улучшенную экструзию готовой формы из упаковки. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция для защиты кожи или лечения кожных болезней, включающая цинк пиритион в качестве действующего вещества, гидрофобную фазу, представляющую собой изопропилмиристат, цетостеарил изонаноат и диметикон, гидрофильную фазу, представляющую собой воду и многоатомный спирт, эмульгатор и консервант при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
Цинк пиритион 0,1-0,4 Изопропилмиристат 2-10 Цетостеарил изонаноат 1-10 Диметикон 1-9 Вода и многоатомный спирт   (гидрофильная фаза) 65-85 Эмульгатор 4,3-9,5 Консервант 0,05-0,85

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве многоатомного спирта она содержит глицерин при следующем соотношении воды и глицерина, г/100 г композиции:
Вода 64,5-80 Глицерин 0,5-10

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве эмульгатора комбинацию дистеарата полиглицерилметилглюкозы и соэмульгатора.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве соэмульгатора глицерил моностеарат и/или стеариловый спирт.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит дистеарат полиглицерилметилглюкозы, глицерил моностеарат и стеариловый спирт при следующем соотношении, г/100 г композиции:
Дистеарат полиглицерил метилглюкозы 2,5-5,0 Глицерил моностеарат 1,0-4,5 Стеариловый спирт 0,8-4,5

6. Способ получения композиции, охарактеризованной в пп.1-5, включающий введение раствора консерванта в гидрофильной фазе в предварительно приготовленный расплав эмульгатора в гидрофобной фазе при нагревании, охлаждение полученной смеси до температуры ниже температуры плавления эмульгаторов и последующее введение в охлажденную основу пиритион цинка при температуре ниже температуры плавления входящих в состав эмульгаторов.

7. Способ получения по п.6, по которому пиритион цинка вводят в виде суспензии.