СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ КОНТРАСТ-ИНДУЦИРОВАННОЙ НЕФРОПАТИИ ПРИ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/194 A61K31/455 A61K31/525 A61K31/5375 A61P13/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской радиологии и нефрологии, и может быть использовано для профилактики контраст-индуцированной нефропатии (КИН) перед проведением рентгеноконтрастного исследования у детей.

Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) - серьезное, но потенциально предотвратимое осложнение, которое развивается при применении контрастных йодсодержащих веществ. Предрасполагающими к развитию КИН факторами считаются пожилой или ранний возраст, наличие нефропатии со сниженной функцией почек, сахарный диабет, дегидратация, анемия, прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

В последние годы увеличивается число исследований, посвященных изучению механизмов развития контраст-индуцируемой нефропатии (КИН) и способов ее профилактики и лечения. Появление новых данных по этому вопросу позволяет сделать более обоснованные рекомендации о выборе наиболее безопасного рентгеноконтрастного средства (РКС) и дать практические советы по проведению исследования с применением КС.

Экскреторная урография как способ рентгеноконтрастного исследования у детей, помимо определения функционального состояния почек, лоханки и мочеточников, позволяет получить представление и о морфологическом их состоянии. Однако морфологическое состояние мочевых путей может быть выявлено на урограмме только в том случае, если почка удовлетворительно функционирует. По мере снижения почечной функции плотность тени контрастного вещества на рентгенограмме соответственно уменьшается.

Современные методы медицинской визуализации предусматривают большое количество модификаций контрастных исследований, требующих применения рентгеноконтрастных средств (РКС). Эти средства совершенствуются компаниями-производителями и претерпели эволюцию от высокоосмолярных до изо- и низкоосмолярных. С использованием высокоосмолярных средств связано описание многочисленных случаев контраст-индуцированной нефропатии (КИН), проявляющейся падением скорости клубочковой фильтрации различной степени выраженности, вплоть до острой почечной недостаточности. Развитие КИН тяжелой степени не только ставит под угрозу жизнь больного, но и требует применения дорогостоящих средств лечения - диализа и интенсивной терапии.

Поскольку нефротоксический эффект РКС дозозависим, рекомендовано использовать минимально возможные их дозы, при этом важен выбор подходящего РКС. Было показано, что частота КИН у больных с почечной недостаточностью и сахарным диабетом ниже при использовании изоосмолярных РКС (йодиксанол), чем при использовании низкоосмолярных (иопромид, йогексол, иобитридол). Показано, что назначение блокаторов кальциевых каналов, допамина и N-ацетилцистеина, снижает частоту КИН (Norbert H. Lameire. Contrast-induced nephropathy - prevention and risk reduction. Nephrology Dialysis Transplantation 2006, 21 (Supplement 1):pp.11-23).

Из различных медицинских литературных источников известны следующие способы профилактики КИН.

Известен способ активной гидратации пациента (нагрузка жидкостью до 5% от массы тела) (Trivedi H.S., Moore H., Nasr S., et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephropathy. Nephron Clin Pract 2003; 93:C29-C34).

Этот способ влияет только на преренальные механизмы КИН.

Недостатком способа являются нежелательные эффекты у больных с застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и гипонатремией.

Известен способ ощелачивания организма введением растворов бикарбоната натрия (Merten G.J., Burgess W.P., Gray L.V., et al. Prevention of contrast induced nephropathy with sodium bicarbonate-A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2328-2334), что также сопряжено с объемной экспансией.

Недостатком способа является активная алкалинизация, что может вызвать гипокалиемию за счет транспорта калия внутрь клеток и сопровождается мышечной гипотонией и нарушениями ритма сердца.

Известен способ, заключающийся в профилактическом назначении теофиллина, антагониста аденозина, способствующего стимуляции почечного кровотока, но также не является клинически эффективным средством. Более того, при его применении возможны побочные эффекты: тахиаритмия, эпилептические приступы, диспепсия и шоковые реакции (Bagshaw S.M., Ghali W.A. Theophylline for prevention of contrast-induced nephropathy: A systemic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2005; 165:1087-1093).

Таким образом, известные на сегодняшний день способы профилактики КИН не обладают достаточной эффективностью, а спектр их побочных реакций не дает возможности применять их, особенно в педиатрической практике.

Известно использование для профилактики КИН ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными и ципротективным свойствами. Препарат представляет собой тиолсодержащий антиоксидант, выступающий в роли потенциального элиминатора свободнорадикальных субстанций, а также стимулятора синтеза оксида азота, потенциального вазодилататора, противостоящего ишемическим и токсическим воздействиям. Хотя применение ацетилцистеина и представляется относительно безопасным, его эффективность в клинических исследованиях не доказана (Nallamothu B.K., Shojania K.G., Saint S., et al. Is acetyicysteine effective in preventing contrast-related nephropathy? A meta-analisis. Am J Med 2004; 117:938-947). Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

Техническим результатом является предотвращение токсических воздействий рентгеноконтрастного вещества на клеточный энергетический обмен и, как следствие, снижения риска контраст-индуцированной нефропатии.

Сущность изобретения заключается в применении цитофлавина для профилактически КИН при рентгеноконтрастных исследованиях. Препарат назначают по 1 таблетке 3 раза в день за 2-5 суток до проведения рентгеноконтрастного исследования, что обеспечивает улучшение энергетических процессов в клетках и тканях посредством регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включения пировиноградной кислоты - окисление ее до ацетил КоА и окислительное декарбоксилирование α-кетоглутаровой кислоты.

Цитофлавин - комплексный препарат, в состав которого входят известные лекарственные вещества, широко применяемые при различных заболеваниях в изолированном виде: рибоксин 200 мг, янтарная кислота 1000 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 100 мг. Фармакологические эффекты препарата представлены суммой эффектов входящих в него компонентов. Метаболическая роль янтарной кислоты рассмотрена выше. Рибоксин - агонист пуринергических рецепторов, которые являются частью лигандконтролируемых ионных каналов. При возбуждении пуринергических рецепторов возникает гиперполяризация клеточной мембраны. Метаболотропный компонент в действии этих рецепторов приводит к образованию дополнительного количества энергии независимо от гликолитического пути. При этом за счет метаболитов аденозина может происходить активация гликолиза. Рибофлавин и никотинамид - компоненты окислительно-восстановительных коферментов, обеспечивающих сохранение и поддержание множества обменных реакций, участвующих в переносе протонов из цикла Кребса (в т.ч. на митохондриальный каскад окислительного фосфорилирования), принимающих участие в восстановлении пула глутатиона (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 2009).

Цитофлавин относится к группе метаболических средств и обладает выраженными антиоксидантным и нейротропным эффектами, нормализуя процессы утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, а также улучшает гемореологию и повышает иммунобиологическую резистентность организма (Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей. СПб.: ВМедА, 2005, с.36).

Группе из 22 детей с различными вариантами обструктивных и необструктивных нефропатий назначали применение цитофлавина, которое начинали за 2-5 дней до проведения экскреторной урографии в дозе 1 таблетка 3 раза в день.

Достоверно было выявлено уменьшение угнетения активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови через сутки после введения РКС по сравнению с контрольной группой из 37 детей, не получавших цитофлавин.

При этом у испытуемой группы не наблюдали признаков снижения скорости клубочковой фильтрации и электролитных расстройств, артериальное давление оставалось стабильным.

Клинические примеры осуществления способа

Пример 1. Больной Женя Р., 14, лет поступил в урологическое отделение НЦЗД РАМП с диагнозом: хронический пиелонефрит, коррегированный уретерогидронефроз справа, для катамнестического рентгеноурологического обследования, в ходе которого проводилась экскреторная урография. Перед экскреторной урографией уровень сывороточного креатинина был 65 мкмоль/л, Na - 140 ммоль/л, К - 4,4 ммоль/л, рН 7,358, СВ - 20,1 мэкв/л; клиренс эндогенного креатинина - 125,4 мл/мин. Артериальное давление было 115/70 мм рт.ст. Лекарственных препаратов не получал, потреблял обычное количество жидкости. В качестве рентгеноконтрастного средства был использован йодиксанол в дозе 60 мл. Экскреторную урографию перенес удовлетворительно.

Через 24 часа уровень сывороточного креатинина составил 82 мкмол/л, скорость клубочковой фильтрации снизилась до 91 мл/мин, Na - 132 ммоль/л, К - 5,2 ммоль/л, рН 7,33, СВ - 20 мэкв/л. Активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ) лимфоцитов периферической крови снизилась с 67419±5818 усл.ед. до 47570±2279 усл.ед. (р≤0,05), а α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) снизилась с 7,5±0,68 до 4,3±0,63 гр/ЛФ (p≤0,05) (Фиг.1).

Уровень креатинина снизился до исходного через 3 дня, что говорит об обратимом характере функциональных нарушений почек, соответствовавших легкой степени контраст-индуцированной нефропатии.

Пример 2. Больная Ира Г., 10 лет, поступила в урологическое отделение НЦЗД РАМЫ с диагнозом хронический пиелонефрит, коррегированный пузырно-мочеточниковый рефлюкс III степени справа, буллезный цистит, для катамнестического рентгеноурологического обследования, в ходе которого проводилась экскреторная урография. В течение 5 дней до проведения исследования больная получала комплексный препарат цитофлавин в дозе по 1 таблетке 3 раза в день. Перед экскреторной урографией уровень сывороточного креатинина был 70 мкмоль/л, Na - 137,6 ммоль/л, К - 4,1 ммоль/л, рН 7,39, СВ - 20,8 мэкв/л, клиренс эндогенного креатинина 95 мл/мин. Артериальное давление было 105/60 мм рт. ст. До планируемого обследования ребенок потреблял достаточное количество жидкости. В качестве рентгеноконтрастного средства был использован йодиксанол в дозе 50 мл. Экскреторную урографию перенесла удовлетворительно.

Через 24 часа уровень сывороточного креатинина составил 72 мкмоль/л, значения Na - 138, 2 ммоль/л, К - 4,2 ммоль/л, рН - 7,39, СВ - 20,9 мэкв/л, скорость клубочковой фильтрации не изменилась - 93 мл/мин. Активность СДГ лимфоцитов периферической крови практически не изменилась 67453±7254 и 69718±55б3 усл.ед, α-ГФДГ недостоверно увеличилась с 4,9±0,71 до 6,3±0,80 гр/ЛФ. На фоне профилактического применения цитофлавина отрицательного воздействия на функцию почек не выявлено (Фиг.1).

Обнаруженные различия в цитохимических показателях отображают действие цитофлавина по поддержанию энергетических процессов в клетках, заключающихся в сохранении активности сукцинатдегидрогеназы, одного из ключевых ферментов цикла Кребса (Фиг.2).

Цитофлавин способствует защите клеток почечных канальцев от токсического действия РКС и может быть эффективно применен как профилактическое средство в отношении развития КИН. Противопоказаний к применению цитофлавина и побочных явлений не установлено.

Изобретение относится к медицине, в частности к радиологии и нефрологии, и может быть использовано для профилактики контраст-индуцированной нефропатии перед проведением рентгеноконтрастного исследования. Для этого вводят цитофлавин по 1 таблетке 3 раза в день за 2-5 суток до проведения рентгеноконтрастного исследования. Способ позволяет защитить клетки почечных канальцев от токсического действия рентгеноконтрастного соединения за счет улучшения энергетических процессов в клетках и тканях посредством регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включения пировиноградной кислоты и окисления ее до ацетил КоА, а также окислительного декарбоксилирования α-кетоглутаровой кислоты, что приводит к уменьшению угнетения активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферичекой крови. 2 ил.

Способ профилактики контраст-индуцированной нефропатии при рентгеноконтрастных исследованиях, включающий использование препарата, обладающего антиоксидантными и цитопротективными свойствами, отличающийся тем, что в качестве такого препарата назначают цитофлавин по одной таблетке 3 раза в день за 2-5 сут до проведения рентгеноконтрастного исследования.