Способ оценки степени риска возникновения контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с острым инфарктом миокарда, которым проведены коронароангиография и чрескожное коронарное вмешательство Российский патент 2021 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения контраст-индуцированной нефропатии (КИН) у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым проведены коронароангиография (КАГ) и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Контраст-индуцированная нефропатия - ятрогенное острое повреждение почек (КИ-ОПП), возникающее после внутрисосудистого введения йодсодержащего рентгенконтрастного препарата, при исключении других альтернативных причин. Для диагностики КИН целесообразно использовать международную систему классификации КИ-ОПП по рекомендациям Международной Рабочей Группы Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) с оценкой тяжести. КИН диагностируется при наличии одного из критериев: повышение креатинина сыворотки (SCr) на ≥26.5 мкмоль/л от исходного уровня в течение 48 часов или повышение SCr в 1.5 раза по сравнению с известным исходным уровнем в течение недели до исследования [http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11 /Клинические рекомендации по профилактике диагностике и лечению контраст-индуцированной-нефропатии.pdf].

Контраст индуцированная нефропатия (КИН) - тяжелое осложнение процедур, требующих использования рентгеноконтрастных препаратов. Несмотря на то, что риск нарушения функции почек при проведении процедур медицинской визуализации остается относительно небольшим, существуют категории пациентов, в которых риск развития острого повреждения почек достаточно высокий, в частности у пациентов, подверженных КАГ и ЧКВ [Suma М. V., Anand G., Vijaya K. S. et al. Risk scoring system to predict contrast induced nephropathy following percutaneous coronary intervention // Indian Heart. J. - 2014. - №66(5). P. 517-524].

Известен ряд научных исследований, в которых выделены определенные предикторы, на основании которых сформированы модели оценки степени риска развития КИН, при этом набор предикторов КИН в различных работах вариабелен [Lin K.Y., Zheng W.P., Bei W.J. et al. A novel risk score model for prediction of contrast-induced nephropathy after emergent percutaneous coronary intervention // Int J Cardio. - 2016. - №230. - Р. 402-412].

Существует способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда [Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда [Электронный ресурс] / Вершинина Е.О., Лавров А.Г., Репин А.Н.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук". - №2017112673; заявл. 12.04.2017; опубл. 29.01.2018, Бюл. №4]. Способ рассчитывает риск возникновения КИН косвенно и предназначен для расчета наступлений неблагоприятных сердечно - сосудистых и цереброваскулярных событий в долгосрочном (6 лет) периоде, кроме того, проводимые КАГ и ЧКВ осуществлялись в плановом порядке по поводу стабильной ишемической болезни сердца.

Известен способ прогнозирования контраст - индуцированной нефропатии [Method for predicting contrast induced nephropathy [Electronic resource] / Mceneaney D., Lamont J.; Randox laboratories Limited - № PCT/EP 2016/07597; appl. 27.10.2016; publ. 05.09.2018]. Данный способ применим у пациентов с ранее существующей хронической болезнью почек, то есть с изначально их компрометированной функцией. Кроме того, способ требует использования биомаркеров.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе имеется аналог [Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention / J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1393-9].

Метод основан на суммировании баллов факторов риска КИОПП.

Риск развития контраст-индуцированного острого почечного повреждения (КИ-ОПП) в зависимости от суммы баллов выглядит следующим образом.

Общая вероятность наступления события КИ-ОПП для разработанной балльной оценки составила 13% (от 7,5% при низкой [≤5]) до 57.3% при высокой [≥16] степени риска, соответственно); риск возникновения КИОПП экспоненциально возрастал при увеличении суммарного балла риска. В валидированном наборе увеличение суммарного балла риска тесно коррелировало с развитием КИ-ОПП (в диапазоне от 8,4% до 55,9% для низкой и высокой степени риска, соответственно) [Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention / J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1393-9].

Метод имеет ряд недостатков. Имеется большое количество факторов риска вероятности развития контраст-индуцированной нефропатии, некоторые факторы риска подразумевают сбор анамнеза заболевания, что не всегда возможно ввиду тяжести состояния пациента или наличия когнитивных расстройств. Неясны критерии количества назначаемых баллов за каждый фактор риска развития КИ-ОПП. Метод основан на простом суммировании баллов.

Задачей изобретения является создание простой и эффективной модели оценки степени риска возникновения контраст - индуцированной нефропатии (КИН) у пациентов с ОИМ, которым проведены КАГ и ЧКВ.

Задачу решают путем анализа доступных факторов (Таблица 3) у пациентов с ОИМ, которым было проведено КАГ и ЧКВ с последующим проведением многофакторного логистического регрессионного анализа в результате которого получены коэффициенты регрессии, на основании которых выведена формула оценки вероятности развития КИН у пациентов с ОИМ, которым проведены КАГ и ЧКВ.

Сущность метода заключается в том, что у пациентов с острым инфарктом миокарда, которым необходимо проведение КАГ и ЧКВ в условиях специализированного стационара из числа возможных факторов риска развития КИН определены предикторы, необходимые и достаточные для определения риска развития КИН: возраст пациента, анемия, объем контрастного вещества на единицу массы тела (мл/кг). Затем с помощью регрессионного анализа получены коэффициенты регрессии, на основании которых выведена формула оценки вероятности развития КИН у пациентов с КАГ и ЧКВ.

Осуществление способа.

Выборка для представленной модели составила 502 пациента с ОИМ, которым проведены КАГ и ЧКВ, на протяжении 2015-2017 годов проходивших лечение в кардиологическом отделении Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения Красноярской межрайонной клинической больницы скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича (КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича). КИН устанавливалась на основании повышения уровня креатинина более, чем на 26 мкмоль/л в течении 48 часов после проведения КАГ и ЧКВ с использованием рентгеноконтрастных препаратов. Другим основанием для верификации КИН использовалось увеличение уровня креатинина более, чем на 50% в течение недели после КАГ и ЧКВ . В выборку не включались пациенты с хронической болезнью почек пятой стадии, а также пациенты, которым требовалось проведение рентгеноконтрастных исследований по причинам, не связанным с КАГ и ЧКВ. Из выборки также были исключены пациенты, у которых был диагностирован шок.

Затрагивая вопрос минимального объема выборки в отношении настоящего исследования, следует отметить, что в отношении метода логистической регрессии не существует единого мнения о порядке определения объема минимальной выборки и, соответственно, т.н. чувствительности метода. Тем не менее, основываясь на литературных данных, посвященных этой проблеме можно заметить, что практически все исследователи сходятся во мнении об адекватности логистической модели в объеме 500 единиц (Bujang MA, Sa`at N, Sidik T, et al. Sample Size Guidelines for Logistic Regression from Observational Studies with Large Population: Emphasis on the Accuracy Between Statistics and Parameters Based on Real Life Clinical Data, Malays J Med Sci. 2018; 25(4): 122-130).

Исследование проводилось следующим образом.

В нашей работе была построена регрессионная модель КИН. Перед проведением регрессионного анализа осуществлялся поиск наиболее значимых независимых переменных (предикторов) посредством параметрических и непараметрических однофакторных методов статистического анализа (критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ, U-критерий Манна-Уитни). При этом, отобранные переменные включались в обучающую группу, из которой, в свою очередь, проводилась случайная генерация 100 выборок с последующим проведением логистической регрессии. В отношении каждой из генерируемых выборок пошагово оценивались предикторы с целью отбора в итоговую модель. В окончательно сформированную выборку были включены три переменные, которые были статистически значимы (р<0.001) более, чем в 90% генерируемых выборок.

Одна из отобранных переменных («анемия») представлена как категориальная, принимающая два возможных значения: «да» и «нет», две другие переменные (возраст и объем контраста) отображены в интервальной категории. Для расчета вероятности развития КИН использовались полученные коэффициенты регрессии в сочетании с соответствующими значениями предикторов. В процедуре логистической регрессии рассчитано отношение шансов с 95% доверительными интервалами для каждого предиктора.

Адекватность полученной модели проверена при помощи теста Хосмера-Лемешева. Данный тест позволяет оценить гипотезу о соответствии спрогнозированных и наблюдаемых значений зависимой переменной. Он особенно актуален для моделей логистической регрессии, в которых используются интервальные переменные и в том случае, когда в выборках отмечается относительно небольшое число наблюдений. Прогнозируемые возможности сформированной модели определены на основании ROC-анализа, который подразумевает собой построение кривой, отражающей зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных примеров.

Статистические исследования и графическая визуализация произведены с использованием пакета программ и языка программирования "R". Переменные, в которых распределение данных подчинялось нормальному закону распределения, отображены в виде средней и стандартного отклонения (s). Переменные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, отображались в виде медианы (Me) и квартилей (Q1;Q3). Категориальные переменные отображены в процентах с указанием 95% доверительных интервалов (ДИ).

Основные клинические данные пациентов с верифицированной КИН, вошедших в сформированную выборку, представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов в группе с установленной КИН составил 72.2, при этом 35 пациентов (63%) были старше 70 лет. Распределение пациентов мужского и женского пола было приблизительно одинаковым (таб. 1). Средний уровень креатинина при поступлении составил 101.7 мкмоль/л.

В исследуемой выборке из 502 пациентов, были верифицированы 57 пациентов, у которых развилась КИН. В качестве предикторов выделены такие переменные, как возраст, анемия и объем контраста в миллилитрах на килограмм массы тела. Переменная «анемия» представлена как категориальная, остальные переменные использовались в качестве непрерывных числовых значений (интервальные величины). Тест Хосмера-Лемешева со значением χ²=3.3 (р=0.2) подтвердил адекватность созданной модели.

Другая оценка качества бинарной классификации - построение ROC-кривой - показала высокую долю объектов, несущих выделенные признаки (площадь под ROC-кривой = 0.83) (Фиг. 1).

В результате проведенной многофакторной логистической регрессии получены коэффициенты регрессии (см. таблицу 2), на основании которых выведена формула оценки вероятности развития КИН у пациентов с КАГ и ЧКВ:

где рКИН - вероятность развития КИН, ОК - объем контраста в мл/кг, В - возраст полных лет, А - анемия (если есть - 1, если нет - 0), ехр - основание натурального логарифма (2.7183), «7.613» - константа уравнения. Константа получена в результате логистического регрессионного анализа.

Получаемое значение вероятности находится в интервале от 0 до 1. Для получения процентного выражения полученное значение следует умножить на 100.

Таким образом, на основании проведенного многофакторного исследования нами создана шкала оценки степени риска КИН у пациентов с КАГ и ЧКВ , которая включает 3 предиктора: возраст (ОШ-0.06, р<0.01), анемию (ОШ-2.23, р<0.01) и объем контрастного вещества на единицу массы тела (мл/кг) (ОШ-0.43, р<0.01). Из таблицы 4 видно, что наибольшая доля в шкале оценки риска КИН и наиболее широкая величина доверительного интервала принадлежит анемии, что объясняется тем, что данная переменная имеет всего 2 значения: «да» и «нет». В группе пациентов с установленной КИН из 52 пациентов анемия была диагностирована у 23 пациентов (44%), тогда как в группе наблюдаемых пациентов без КИН доля пациентов с анемией составила 36% (163 пациента), при этом 95% доверительный интервал развития анемии составил 32%-41%. При оценке распределения частотных значений у пациентов с КИН и без нее, согласно критерию %, не выявлено значимых различий. Более низкое значение коэффициента регрессии для переменной «возраст» объясняется ее более высокими значениями в интервальной величине со средним значением 72.2±9.1; у пациентов, не включенных в группу КИН, аналогичный показатель составил 63.2±11.9. Предиктор «объем контраста» имел наибольшее значение - 4.6 мл/кг, при этом медиана и квартальный интервал составили 1.4 (1; 2).

Предлагается следующая шкала оценки степени риска развития КИН у пациентов с КАГ и ЧКВ. Представленные градации степеней риска отображены на основании других работ, посвященных оценке степени риска развития КИН (Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention / J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1393-9).

≤5% - Низкая степень риска,

5,1%-15% - Средняя степень риска,

15,1%-50% - Высокая степень риска,

>50% - Очень высокая степень риска.

Клинические примеры приведены в ретроспективном варианте.

Клинический пример 1. Пациентка Г., 59 лет, весом 90 кг, история болезни 26146, находилась на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича с диагнозом ИБС, острый передний инфаркт миокарда с 19.10.15 г по 29.10.15 г. Артериальное давление при поступлении - 210/128 мм рт. ст. За все время пребывания пациентки в стационаре нижние показатели АД соответствовали 115/70 мм рт. ст., верхние показатели - 140/80 мм рт. ст. Была выполнена экстренная коронароангиография с введением 50 мл контрастного вещества «Ультравист 370», что в перерасчете на единицу массы тела составило 0.5 мл/кг. В общем анализе крови при поступлении у пациентки установлен уровень гемоглобина - 127 г/л, эритроциты - 4.6×1012/л. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составил 83 мкмоль/л. В дальнейшем у пациентки показатели уровня креатинина сыворотки крови без изменения. Ретроспективно, на основании полученной формулы мы оценили степень риска развития КИН пациентки при поступлении:

Полученное значение умножаем на 100 и соответственно получаем 3.2%, что соответствует низкой степени риска.

Клинический пример 2. Пациентка Б., 76 лет, весом 55 кг, история болезни 78016, находилась на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича с диагнозом ИБС, острый передний инфаркт миокарда с 24.09.2017 г. по 04.10.2017 г. Артериальное давление при поступлении - 140/72 мм рт. ст. За все время пребывания пациентки в стационаре нижние показатели АД соответствовали 110/60 мм рт. ст., верхние показатели - 130/75 мм рт. ст. Была выполнена экстренная коронароангиография с введением 50 мл контрастного вещества «Ультравист 370», что в перерасчете на единицу массы тела составило 0.9 мл/кг. В общем анализе крови при поступлении у пациентки установлен уровень гемоглобина - 123 г/л, эритроциты - 4.2×1012/л. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составил 84 мкмоль/л. В дальнейшем у пациентки отмечены более низкие показатели уровня креатинина сыворотки крови. Ретроспективно, на основании полученной формулы, мы оценили степень риска развития КИН пациентки при поступлении:

Полученное значение умножаем на 100 и соответственно получаем 11.4%, что соответствует средней степени.

Клинический пример 3. Пациент Т, 76 лет, весом 70 кг, история болезни 5460, находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича с диагнозом ИБС, острый передний распространенный инфаркт миокарда с 09.01.2015 г. по 21.01.2015 г. При поступлении была выполнена экстренная коронароангиография с введением 250 мл контрастного вещества, «Ультравист 370», что в перерасчете на массу тела составило 3.6 мг/кг, ЧКВ передней межжелудочковой ветви левой венечной артерии. В общем анализе крови уровень гемоглобина составил 99 г/л, эритроциты - 3.1×012/л. Артериальное давление при поступлении - 200/105 мм рт. ст. За все время пребывания пациентки в стационаре нижние показатели АД соответствовали 112/70 мм рт. ст., верхние показатели - 143/72 мм рт. ст. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составил 81 мкмоль/л. Спустя 48 часов был зафиксирован уровень креатинина - 118 мкмоль/л. На основании имеющихся критериев у пациента верифицирована контраст-индуцированная нефропатия. Ретроспективно, на основании полученной формулы мы оценили степень развития КИН пациента при поступлении.

Полученное значение умножаем на 100 и соответственно получаем 48.5%, что соответствует высокой степени риска.

Клинический пример 4. Пациентка С., 88 лет, весом 70 кг, история болезни 28133, находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича с диагнозом ИБС, острый повторный передний распространенный инфаркт миокарда с 15.11.2015 г по 03.12.2015 г. При поступлении была выполнена экстренная коронароангиография с введением 150 мл контрастного вещества, «Ультравист 370», что в перерасчете на массу тела составило 2.1 мл/кг, ЧКВ передней межжелудочковой ветви левой венечной артерии. В общем анализе крови уровень гемоглобина составил 78 г/л, эритроциты - 2.62×1012/л. Артериальное давление при поступлении - 140/90 мм рт. ст. За все время пребывания пациентки в стационаре нижние показатели АД соответствовали 110/70 мм рт. ст., верхние показатели - 145/80 мм рт. ст. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составил 89 мкмоль/л. Спустя 48 часов был зафиксирован уровень креатинина - 124 мкмоль/л. 17.11.15 г у больной появились ангинозные боли, для исключения тромбоза стента была проведена повторная коронароангиография с введением 50 мл контрастного вещества, «Ультравист 370», что в перерасчете на массу тела составило 0.7 мл/кг. В дальнейшем показатели креатинина сыворотки крови незначительно уменьшились и к 12 дню после введения йодсодержащего рентгенконтрастного препарата составил 103 мкмоль/л. На основании имеющихся критериев у пациента верифицирована контраст-индуцированная нефропатия. Ретроспективно, на основании полученной формулы мы оценили степень развития КИН пациента при поступлении.

Полученное значение умножаем на 100 и соответственно получаем 51.7%, что соответствует очень высокой степени риска.

Клинический пример 5. Пациент Р.., 77 лет, весом 75 кг, история болезни 32382/С2020, находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ КМКБСМП им. Н.С. Карповича с диагнозом ИБС, острый с зубцом Q инфаркт миокарда нижней с захватом передне-боковой стенки левого желудочка, соп. хроническая болезнь почек стадия С3а с 27.05.20 г. по 04.06.20 г. Артериальное давление при поступлении - 160/80 мм рт. ст. За все время пребывания пациента в стационаре нижние показатели АД соответствовали 115/62 мм рт. ст., верхние показатели - 135/75 мм рт. ст. Была выполнена экстренная коронароангиография с введением 100 мл контрастного вещества «Иомерон 400», что в перерасчете на единицу массы тела составило 1,3 мл/кг. В общем анализе крови при поступлении у пациента установлен уровень гемоглобина - 147 г/л, эритроциты - 4,8×1012/л. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составил 105,9 мкмоль/л. В дальнейшем у пациента показатели уровня креатинина сыворотки крови уменьшились до 89.8 мкмоль/л. На основании полученной формулы мы оценили степень риска развития КИН пациента при поступлении:

Полученное значение умножаем на 100 и соответственно получаем 13,7%, что соответствует средней степени риска. Дополнительно учитывая сопутствующую патологию в виде хронической болезни почек стадии С3а, было принято решение провести профилактические мероприятия КИН. Произведено введение до КАГ физиологического раствора натрия хлорида в объеме 150 мл внутривенно капельно, во время КАГ 200 мл внутривенно капельно и 400 мл внутривенно капельно после КАГ. После проведенных КАГ и ЧКВ у пациента не развилась КИН, несмотря на среднюю степень риска развития КИН и сопутствующей патологии, благодаря своевременно проведенным лечебно-профилактическим мероприятиям. При выписке показатели уровня креатинина сыворотки крови уменьшились до 89.8 мкмоль/л.

Представленная шкала оценки вероятности развития КИН у пациентов с острым инфарктом миокарда, которым было проведена КАГ и ЧКВ поможет подобрать адекватные методы профилактики и лечения КИН.

Предлагаемый способ позволяет у пациентов с острым инфарктом миокарда после проведения коронарной ангиографии и чрескожного коронарного вмешательства в лечебном учреждении с высокой чувствительностью равной 83%, которой соответствует ROC-кривая (Фиг. 1), определить вероятность и степень риска развития КИН, что увеличит возможности по снижению вероятности развития КИН путем применения соответствующих лечебных процедур.

Результат работы соответствует цели и задачам. Способ простой, так как содержит всего три предиктора необходимых и достаточных для определения риска развития КИН: возраст пациента, анемия, объем контрастного вещества на единицу массы тела (мл/кг). Эффективный, в результате применения разработанной простой и понятной формулы, которую можно интегрировать в любой калькулятор и высокочувствительный (до 83%) в сравнении с аналогами. Таким образом, наш способ может быть рекомендован для применения в клинической практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения контраст-индуцированной нефропатии (КИН) у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым проведены коронароангиография (КАГ) и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). У пациентов определяют предикторы, необходимые и достаточные для определения риска развития КИН: возраст пациента, анемия, объем контрастного вещества на единицу массы тела (мл/кг). Затем рассчитывают вероятность развития КИН по оригинальной расчетной формуле - рКИН. При значении рКИН 0,05 и ниже прогнозируют низкую степень развития КИН. При значении рКИН 0,051-0,15 прогнозируют среднюю степень развития КИН. При значении рКИН 0,151-0,5 прогнозируют высокую степень развития КИН. При рКИН 0,51 и выше прогнозируют очень высокую степень развития КИН. Способ позволяет эффективно оценить степень риска возникновения контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с ОИМ, которым проведены КАГ и ЧКВ. 1 ил., 4 табл., 5 пр.

Способ прогнозирования риска развития контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с острым инфарктом миокарда, которым проведены коронароангиография и чрескожное коронарное вмешательство, заключающийся в том, что выделяют предикторы развития КИН: возраст пациента в годах, объем контрастного вещества на единицу массы тела мл/кг и наличие или отсутствие анемии, определяют их значения у пациента, а затем рассчитывают вероятность развития КИН по формуле

,

где

рКИН - вероятность развития КИН;

ОК - объем контраста в мл/кг;

В - возраст полных лет;

А - анемия, если есть - 1, если нет - 0;

ехр - основание натурального логарифма 2.7183;

при значении рКИН 0.05 и ниже прогнозируют низкую степень развития КИН, при значении рКИН 0.051-0.15 прогнозируют среднюю степень развития КИН, при значении рКИН 0.151-0.5 прогнозируют высокую степень развития КИН, показатели рКИН 0.51 и выше указывают на очень высокую степень риска развития КИН.