СУЛЬФОННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-НИТРО-2-(3-АРИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-5-ИЛ)ЭТАНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОЛЕПРОЗНОЙ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК C07D271/06 A61K31/4245 A61P31/06 A61P31/08 

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана общей формулы Iа-ж

Ia R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=CH₃; ж R=4-CH₃C₆H_4,, R¹=CO₂Et, R²=H,

проявляющих противолепрозную и противотуберкулезную активность.

Известный структурный аналог сульфонилиминное производное 5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола относится к противотуберкулезному препарату и самостоятельно не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза [E.D.Bergmann, Н.Bendas, U.Avilla. J.Org. Chem. 1953, v.18(1), р.64-66].

Аналоги по свойствам диафенилсульфон (дапсон) и диуцифон проявляют только противолепрозную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2006, М., Новая волна, с.872-873].

Целью изобретения является исследование у новых сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Технический результат достигается соединениями формулы Iа-ж, обладающими высокой противолепрозной и противотуберкулезной активностью.

Указанные соединения получают реакцией нуклеофильного замещения терминального хлора в 5-нитрохлороэтильных производных 1,2,4-оксадиазола [заявка №2009117364 от 06.5.2009 г.].

Токсичность соединений была определена по методу Миллера и Тейнтера в условиях in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах и составила более 1100 мг/кг (таблица 1).

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Определение противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) сульфонов в мкг/мл определялись на синхронизированных холодом (+4°C) музейных культурах M.lufu, которые используются для предварительного отбора веществ с антилепрозной активностью и М.tuberculosis (штамм H37RV) с добавлением 10% бычьей сыворотки и 20 ед/мл пенициллина в условиях in vitro методом серийных разведений в среде Школьниковой. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) в мкг/мл определялись по подавлению роста микобактерий на 50%. Препаратами сравнения во всех сериях экспериментов служили дапсон и изониазид. Исследование состояло из 5 серий экспериментов, ряды пробирок, содержащих разведения каждого соединения в димексиде от 256 мкг/мл до 1 мкг/мл, засевались по 1·10⁶ культурами M.lufu или M.tuberculosis. Посевы инкубировались в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. По прошествии этого срока пробирки извлекали из термостата и 0,1 мл образовавшейся взвеси микобактерий пересевали на плотную среду Левенштейна-Иенсена. Посевы повторно инкубировали в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. После этого подсчитывали количество колоний, выросших на косяке Левенштейна-Йенсена. Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента и сведены в таблице.

Таблица 1. Острая суточная токсичность (ЛД₅₀) и антимикобактериальная активность 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов Iа-ж № Заместитель ЛД₅₀, мг/кг M.lufu M. tuberculosis (H37RV) R R¹ R² МИК мкг/мл МБК мкг/мл МИК мкг/мл МБК мкг/мл Iа 3-NO₂C₆H₄ NO₂ H 1135 15,6±2,6 28,1±3,4 25,5±3,8 54,6±10 Iб 3-NO₂C₆H₄ NO₂ CH₃ 1227 16,2±2,7 27,5±3,7 28,2±3,8 52±10,2 Iв 4-СН₃ОС₆Н₄ NO₂ H 1254 5,7±1,8 9,4±2,8 10,2±3,0 18,3±3,5 Iг 4-СН₃ОС₆Н₄ NO₂ CH₃ 1248 8,3±1,6 14,2±2,2 20,6±3,0 46,1±10 Iд 4-СН₃ОС₆Н₄ CO₂Et H 1083 3,6±1,2 5,5±1,6 2,8±0,5 7,3±2,5 Iе 4-СН₃ОС₆Н₄ CO₂Et CH₃ 1176 3,8±1,1 6,1±2,0 3,0±1,1 8,2±2,5 Iж 4-СН₃С₆H₄, CO₂Et H 1227 3,0±1,1 6,2±2,0 2,5±0,5 5,4±1,5 Дапсон - 3,2±0,6 4,4±1,1 28,8±3,4 89,6±17 Изониазид - 8,8±2,2 11,2±2,3 2,4±0,5 7,2±0,9 Примечание: - p=0,05 по сравнению с дапсоном и изониазидом

Анализ данных таблицы показывает, что соединения Iж, Iд по сравнению с дапсоном и изониазидом оказывают более выраженное противолепрозное и противотуберкулезное действие.

Таким образом, заявляемые соединения обладают комплексом полезных свойств: малотоксичны, проявляют хорошую ингибирующую и бактерицидную активность на микобактерии M.lufu и M.tuberculosis.

Изобретение относится к сульфонным производным 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана формулы I а-ж

Ia R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=CH₃; ж R=4-CH₃C₆H_4,, R¹=CO₂Et, R²=H, обладающим противолепрозной и противотуберкулезной активностью. 1 табл.

Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана формулы I а-ж

Ia R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=CH₃; ж R=4-CH₃C₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H,
обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью.