СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ Российский патент 2011 года по МПК A61K38/21 

Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням, и может быть использовано при лечении хронического бруцеллеза (ХБ). Вторичное иммунодефицитное состояние, которое формируется при бруцеллезе и характеризуется наличием дисбаланса в клеточной составляющей иммунитета, определяет патогенетическую обоснованность применения в комплексной терапии больных ХБ иммуномодулирующей терапии.

В лечении бруцеллеза использовались иммунокорректоры самых различных групп: тимогексин, левамизол, витамин А, препараты тимуса (тималина, тимогена, T-активина), глицерам и спленин, тамерит. Предложен метод подкожных инъекций иммунофана [патент RU №2062096 «Способ лечения иммунодефицитных состояний организма»]. Имеется положительный опыт применения цитокинов - ронколейкина, интерлейкина-1β [Патент SU №1770359; Ронколейкин в лечении больных хроническим декомпенсированным бруцеллезом. / Г.М.Курманова [и др.] // Медицинская иммунология, 2003. - Т.5. - №3-4. - С.455-456].

Однако в любом из этих случаев возможно развитие рецидива болезни, поскольку лечение бруцеллеза представляет трудную проблему. Особенностями ХБ являются: длительное течение с чередованием периодов обострения и ремиссий, преимущественное поражение опорно-двигательного аппарата, вегетативной и периферической нервной системы. Имеющееся у больных ХБ поражение многих органов и систем требует назначения множества препаратов, обладающих зачастую антагонистическим действием, вызывающих побочные эффекты, особенно при длительном назначении. Значительная продолжительность инфекционного заболевания приводит к развитию иммунодефицитного состояния, легкости возникновения как обострения основной болезни, так и сопутствующей патологии, что нуждается в коррекции.

Более близкими к заявляемому методу являются способы лечения с применением в комплексной терапии больных ХБ препаратов интерферона (ИФН) [Журина Е.В. Препараты интерферона в комплексном лечении больных бруцеллезом: автореф. дис.… канд. мед. наук. / Е.В.Журина. - Алматы, 1993. - 21 с.; Курманова К.Б. Опыт применения реаферона в комплексном лечении больных бруцеллезом. / К.Б.Курманова, В.Г.Салтыков, Р.Ж.Аскетов // Терап. архив. - 1989. - №2. - С.119-120].

Наряду с этим известны способы лечения ХБ с включением индукторов интерферона - циклоферона [Ляпина Е.П. Циклоферон в комплексном лечении больных хроническим бруцеллезом. / Е.П.Ляпина, А.А.Шульдяков, Г.Г.Кожевникова // Врач: ежемес. н.-практич. и публицистич. журн - 2006. - №12. - С.35-38; Мололкина О.Н. Клинико-иммунологические параллели у больных хроническим бруцеллезом на фоне комплексного лечения с использованием циклоферона. / О.Н.Мололкина: автореф. дис.… канд. мед. наук. - Саратов, 2006. - 26 с.; Сологуб Т.В. Бруцеллез. Современные подходы к терапии. / Т.В.Сологуб, М.Г.Романцов, А.А.Шульдяков // Пособие для врачей. - Саратов-СПб., 2006. - 28 с.]. Предложено включение двух индукторов интерферона в лечение ХБ (циклоферон и амиксин) [патент РК №49522].

Однако данные способы нельзя признать универсальными по причине попытки применения только препаратов интерферона или их индукторов. По литературным данным [Интерферонотерапия и иммунотерапия: методы контроля и повышения эффективности. / Р.Ю.Ариненко [и др.] // Terra medica. - 1998. - №1 (10). - С.32-35] в случаях хронических инфекций различной природы, развития иммунодефицитов, недостатка реакции системы ИФН, при многих бактериальных и персистирующих инфекциях для компенсации дефицита активности системы ИФН в качестве заместительной терапии применяют препараты интерферона. При повышении резервов системы ИФН продолжают терапию в сочетании с иммуномодулирующей (индукторы ИФН и др.).

Учитывая, что бруцеллез - это хроническая персистирующая инфекция, сопровождающаяся формированием вторичного иммунодефицита, нарушением в системе ИФН, то иммунокоррекция препаратами ИФН коротким курсом с последующим включением индукторов ИФН является целесообразной. О таком подходе к терапии больных ХБ сообщения пока отсутствуют. Все вышесказанное определяет актуальность предлагаемого метода лечения больных ХБ.

Задачей заявляемого способа является повышение эффективности лечения больных ХБ.

Поставленная задача решается следующим образом. Первоначально проводят в/м введение препарата «Реаферон-ЕС^®» курсом 5 инъекций в дозе 1 млн ME через 72 ч. Затем амбулаторно пациенты принимают «Циклоферон^®» per os 0,6 г 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни.

Нами было проведено открытое клиническое проспективное рандомизированное контролируемое исследование «Оценка лечебной эффективности комплексного применения препаратов «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®» в терапии хронического бруцеллеза». Препарат «Реаферон-ЕС^®» является человеческим рекомбинантным интерфероном α-2b отечественного производства, полученным с помощью современных генно-инженерных технологий. По своим характеристикам препарат близок к ИФН, вырабатываемому в организме человека. Обладает противовирусным, антипролиферативным, иммуномодулирующим свойствами.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор ИФН, относится к классу акридонов. Он обладает интерферониндуцирующим, иммунокорригирующим, противовоспалительным и противовирусным эффектами. Противовоспалительное действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов.

Основную группу больных составили 16 человек (9 мужчин и 7 женщин, средний возраст 44,2±3,2 года), которым проводилось лечение с комбинированным применением препаратов «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®». Группу сравнения представили 16 человек (6 мужчин и 10 женщин, средний возраст 50,8±1,2 лет), которые получали традиционную терапию. Она включала нестероидные противовоспалительные (НПВС), десенсибилизирующие, обезболивающие лекарственные средства, витамины и препараты, направленные на коррекцию фонового патологического состояния, имеющегося на момент курации (гипотензивные, сосудорасширяющие, седативные средства и т.д.).

В основной группе лечение проводилось в 2 этапа. Первый - стационарный, для компенсации дефицита активности системы ИФН в качестве заместительной терапии (замещая недостаток собственно ИФН) с применением препарата «Реаферон-ЕС^®». Он вводился в/м в дозе 1 млн. ME через 72 ч, курс лечения составлял 5 инъекций. Основанием для выбора прерывистого курса введения явились традиционные схемы лечения специфическими антигенами больных бруцеллезом и аргументировались скоростью восстановления рецептора к интерферону на мембране лейкоцитов.

Второй этап лечения - амбулаторный, на котором после повышения резервов системы ИФН продолжали терапию индуктором ИФН. Пациенты принимали препарат «Циклоферон^®» per os 0,6 г (4 таблетки) 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни. В качестве поддерживающей терапии также рекомендовалось принимать аевит и фолиевую кислоту 1 раз в сутки.

В группе сравнения лечение больных проводилось одноэтапно в стационаре по стандартной схеме: индометацин 0,025×3 раза в сутки, супрастин 0,025×2 раза в сутки, аевит 0,2×1 раз в сутки в течение 7-10 дней. При выраженном болевом синдроме в/м вводились диклофенак 2,0 мл 1 раз в сутки и анальгин 50,0% 2,0 мл на ночь. При парестезиях в/м вводились витамины В 1 и В 6 1,0 через день в течение 7-10 дней.

Оценивая результаты лечения больных ХБ, прежде всего учитывали динамику клинических симптомов заболевания. Через 1 месяц после лечения в основной группе улучшение отмечено пациентами в 37,5% случаев, значительное улучшение - в 50,0%. Пациенты, не прибывшие на контрольную явку в данной группе больных из-за удаленности населенного пункта (2 чел.), для объективности расчетов учитывались как результат лечения - без улучшения (12,5%).

В группе сравнения улучшение состояния оценивали в 43,75%, значительное улучшение в 6,25%, а в 50,0% случаев больные указали на отсутствие эффекта от лечебных вмешательств.

Для оценки проводимого лечения были рассчитаны показатели: частота положительного исхода в основной группе лечения (ЧИЛ), частота положительного исхода в группе сравнения (контроля) (ЧИК), повышение относительной пользы (ПОП), повышение абсолютной пользы (ПАП), число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта у одного больного (ЧБНЛ). Выявлено, что лечение больных ХБ с последовательным включением иммунокорригирующих препаратов «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®» позволяет повысить относительную пользу на 75,0%, абсолютную пользу на 37,5% в сравнении с группой, где применялся традиционный подход терапии НПВС. ЧБНЛ=2,6.

Установлено, что у больных основной группы на фоне комплексной терапии с включением препаратов «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®» клинические проявления ХБ в виде потливости, общей слабости, головной боли, эмоциональной лабильности, выраженных артралгий, скованности и ограничения движений в суставах редуцировались динамичнее, чем в группе с традиционными методами лечения. В основной группе также наблюдали полное исчезновение некоторых симптомов: боли в костях и мышцах, субфебрилитет, парестезии. Полной редукции каких-либо симптомов в группе больных со стандартной схемой терапии не было достигнуто.

Для объективной оценки болевого синдрома использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ). Выраженность болевого синдрома у пациентов основной группы до лечения составляла 6,0±0,2 баллов, через 1 месяц после лечения достоверно уменьшалась до 1,07±0,2 балла (р=0,0009, критерий Вилкоксона). Изменялся также характер боли. После проведенной терапии она расценивались как «легкая боль». В 28,6% случаев болевой синдром был купирован полностью. В группе сравнения боль по ВАШ до лечения составляла 6,2±0,1 балла, после лечения достоверно снижалась до 4,3±0,2 балла (р=0,0006, критерий Вилкоксона). Однако полностью купировать болевой синдром у кого-либо из пациентов не удалось.

Интенсивность проявлений астеновегетативного синдрома в динамике лечения оценивались по трехбалльной системе: 3 - выраженная слабость, 2 - умеренная, 1 - легкая. В основной группе до лечения она составляла 2,5±0,2 балла, после лечения достоверно уменьшалась до 0,3±0,1 балла (р=0,00009, критерий Вилкоксона). Отсутствие жалоб астеновегетативного характера через 1 месяц после проводимой терапии отмечало 71,4% пациентов. В группе сравнения до лечения интенсивность данного синдрома составляла 2,6±0,1 балла, после - 1,5±0,1 балла.

У всех пациентов основной группы в течение 1 года сохранялась ремиссия процесса. Исключение составила одна пациентка, у которой через 6 месяцев после лечения произошло обострение хронического калькулезного холецистита, а впоследствии и ХБ. В группе сравнения у 50,0% обострение ХБ было 2 раза в год (осенью и весной), у 50,0% - 1 раз в год.

На современном этапе корректная иммуномодулирующая терапия предполагает контроль основных параметров иммунного статуса в процессе лечения. Нами было проведено иммунологическое обследование с оценкой некоторых параметров клеточного иммунитета и цитокинового профиля до и после иммунокорригирующей терапии в основной группе больных ХБ.

Из параметров клеточного иммунитета оценивались: общее количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, субпопуляционный состав лимфоцитов с учетом содержания общей популяции Т-клеток (CD3+), Т-хелперов-индукторов (CD4+), Т-цитотоксических клеток (CD8+), NK-клеток (CD16+/56) и иммунорегуляторного индекса (ИРИ). В процессе лечения изменения общего количества лейкоцитов не происходило. Наблюдалось повышение процентного содержания нейтрофилов в крови больных. До терапии отмечался относительный лимфоцитоз, который после терапии снижался. Содержание общего числа Т-лимфоцитов (CD3+) и значение ИРИ после проводимой терапии увеличивалось. По остальным показателям достоверных отличий до и после лечения не было.

В динамике лечения также оценивали уровень некоторых цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-α, ИНФ-γ спонтанный и стимулированный). В сыворотке крови у пациентов после комплексной терапии препаратами «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®», отмечалось значимое снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-8, тенденция к снижению ФНО-α. Количество секретируемых спонтанного и стимулированного ИФН-γ в процессе лечения увеличивалось.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения в терапии ХБ препаратов интерферона с последующим включением индуктора интерферона. Такой подход позволяет вначале восполнить имеющийся недостаток ИФН в организме извне, а затем уже стимулировать выработку собственного эндогенного интерферона.

Стандартный подход купирования клинических проявлений ХБ с применением НПВС уступает иммунокорригирующему в эффективности лечения по целому ряду параметров. Снятие болевых симптомов и облегчение состояния больных, осуществляемые по заявленному способу, обеспечивают успешное лечение больных ХБ.

Таким образом последовательная двухэтапная иммунокорригирующая терапия позволила существенно ускорить процесс наступления ремиссии у больных хроническим бруцеллезом. Клинические проявления болезни в виде потливости, общей слабости, головной боли, эмоциональной лабильности, выраженных артралгий, скованности и ограничения движений в суставах, редуцировались динамичнее, чем в группе с традиционными методами лечения. В основной группе также наблюдали полное исчезновение таких симптомов, как боли в костях и мышцах, субфебрилитет, парестезии.

Комплексное клинико-иммунологическое исследование показало, что включение в терапию больных ХБ препаратов «Реаферон-ЕС^®» и «Циклоферон^®» приводит к согласованному функционированию основных показателей системы иммунитета и тем самым улучшает непосредственный и отдаленный лечебные эффекты. В процессе терапии достигнуто достоверное снижение провоспалительного цитокина ИЛ-2, тенденция к снижению концентрации сывороточного ФНО-α на фоне статистически значимого повышения интерфероногенного потенциала организма. На современном этапе корректная иммуномодулирующая терапия с оценкой основных параметров иммунного и цитокинового статусов в процессе лечения позволяет контролировать эффективность лечебного вмешательства и обеспечить индивидуальный подход к каждому больному хроническим бруцеллезом.

Конкретные примеры выполнения способа.

Больная О. 1970 г.р. Считает себя больной около 2-х лет, в течение которых беспокоят боли в коленных суставах, общая слабость, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна. В течение последнего года присоединились боли в костях голени, стойкий субфебрилитет. Обратилась к врачу, госпитализирована 8 апреля 2008 г.

До 1997 г. работала дояркой. С 1998 г. по настоящее время работает осеменатором. Также помогает при отелах, отделяет последы. В личном хозяйстве и в районе были больные бруцеллезом коровы. Вакцинация против бруцеллеза и проба Бюрне не проводились.

При осмотре обращают на себя внимание эмоциональная лабильность, выраженный гипергидроз. Конфигурация суставов сохранена. Пальпация и перкуссия в области коленных суставов, костей голени болезненные. Сон нарушен из-за мучительных ночных болей. Температура тела субфебрильная. Интенсивность боли по ВАШ - 6 баллов, боль носит «ломящий» характер и воспринимается как изматывающая. В анализе крови: L - 6,2×10⁹/л, э - 5%, с - 47%, л - 44%, м - 4%. СРВ - отр., РФ - отр. Биохимические показатели в пределах физиологической нормы. Результаты р. Райта - 1:200; р. Хеддлсона - положительная; проба Бюрне 3×2,5 см, ПЦР - отрицательная.

При иммунологическом исследовании: CD3+ - 69,0%, CD4+ - 40,0%, CD8+ - 33,0%, CD16+ - 43,0%, ИРИ - 1,2; ИЛ-2 - 30,54 пг/мл, ИЛ-8 - 4,97 пг/мл, ФНО-α - 1,2 пг/мл, спонтанного ИНФ-γ - 0 пг/мл, стимулированного - 1500 пг/мл.

На основании клинико-анамнестических данных и лабораторных исследований был выставлен DS: первично-хронический бруцеллез, комбинированная форма (локомоторная + нейробруцеллез), фаза субкомпенсации, обострение.

Сопутствующий диагноз: хронический бронхит, вне обострения. Хронический пиелонефрит, вне обострения.

Назначена реаферонотерапия по 1 млн в/м через 72 ч курсом 5 инъекций. После первой инъекции «Реаферон-ЕС^®» отмечался гриппоподобный эффект, по типу озноба, выраженной слабости, t - 37,4°С, миалгий, усиления болей в костях и суставах. Данные симптомы купировались самостоятельно через 24 ч от первого введения препарата. После 2-й инъекции гриппоподобный эффект сохранялся, но был уже меньшей интенсивности. Последующие 3 инъекции больная переносила хорошо, отмечала улучшение самочувствия. Интенсивность болевого синдрома, слабость и потливость уменьшились. Периодически беспокоит головная боль. Сон не нарушен. По окончании терапии отмечала улучшение, заключающееся в уменьшении интенсивности астеновегетативного и болевого синдромов (по ВАШ - 4 балла). В анализе крови: L - 6,6×10⁹/л, э - 4%, с - 43%, л - 45%, м - 6%. СРБ - отр., РФ - отр.

Пациентка выписана 29 апреля 2008 г. в состоянии клинической ремиссии.

На амбулаторном этапе принимала препарат «Циклоферон^®» per os 0,6 г (4 таблетки) 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни. В качестве поддерживающей терапии принимала аевит и фолиевую кислоту 1 раз в сутки. Со слов пациентки лечение перенесла удовлетворительно.

Через 1 месяц после проведенной двухэтапной иммунокорригирующей терапии положительный эффект сохранялся. Болевой и астеновегетативный синдромы были купированы полностью, сон и температура тела нормализовались. CD3+ - 57,0%, CD4+ - 31,0%, CD8+ - 27,0%, CD16+ - 28,0%, ИРИ - 1,0; ИЛ-2 - 4,9 пг/мл, ИЛ-8 - 6,2 пг/мл, ФНО-α - 0 пг/мл, спонтанного ИНФ-γ - 30,1 пг/мл, стимулированного ИНФ-γ - 5481,1 пг/мл. При контрольном иммунологическом исследовании выявлено снижение относительного числа Т-цитотоксических клеток (CD8+), натуральных киллеров (CD16+). В процессе терапии отмечено уменьшение секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ФНО-α и значительное повышение уровня спонтанного и стимулированного ИНФ-γ.

В последующие 1 г. 1 мес. обострений не было. Наблюдение больной продолжается.

Больной С. 1952 г.р. Считает себя больным около 5 лет, в течение которых беспокоят боли в крупных и мелких суставах, общая слабость, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна. Факты беспричинного повышения температуры тела, увеличения лимфоузлов, образования болезненных подкожных образований не помнит. В течение последнего месяца отмечает усиление суставных болей, стойкий субфебрилитет, выраженную слабость и потливость, раздражительность. Обратился к врачу, обследовался с 26.06. по 6.07.2007. Госпитализирован повторно для лечения 23 июля 2007 г.

В период 1975-1979 гг. работал вет. фельдшером. С 1980 г. по настоящее время - вет. врачом в Большереченском районе. В период работы в районе регистрировался больной бруцеллезом скот. Личного скота нет. Молочные продукты не употребляет. Вакцинация против бруцеллеза и проба Бюрне не проводились.

При осмотре обращают на себя внимание эмоциональная лабильность, многословие, гипергидроз. Деформация межфаланговых суставов кистей. Отмечается болезненность в крупных и мелких суставах конечностей. Сон нарушен из-за болей. Температура тела субфебрильная. Интенсивность боли по ВАШ - 6 баллов, воспринимается как «сильная». В анализе крови: L - 5,8×10⁹/л, э - 1%, п/я - 3%, с - 71%, л - 22%, м - 3%. СРВ - отр., РФ - отр. Биохимические показатели в пределах физиологической нормы. Результаты р. Райта - 1:50; р. Хеддлсона - положительная; проба Бюрне 3×2,5 см, ИФА Ig G 1/800, ПНР - отрицательная.

При иммунологическом исследовании: CD3+ - 66,0%, CD4+ - 42,0%, CD8+ - 22,0%, CD16+ - 14,0%, ИРИ - 1,9; ИЛ-2 - 644,0 пг/мл, ИЛ-8 - 23,2 пг/мл, ФНО-α - 0,06 пг/мл, спонтанного ИНФ-γ - 9,5 пг/мл, стимулированного - 3500,12 пг/мл.

На основании клинико-анамнестических данных и лабораторных исследований был выставлен DS: первично-хронический бруцеллез, локомоторная форма, фаза субкомпенсации, обострение.

Сопутствующий диагноз: хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

Назначена реаферонотерапия по 1 млн в/м через 72 ч курсом 5 инъекций. После первых двух инъекций «Реаферон-ЕС^®» отмечался гриппоподобный эффект, по типу озноба, выраженной слабости, миалгий, усиления болей в суставах, t - 37,7°С. Данные симптомы купировались самостоятельно через 24 ч от момента введения препарата. Последующие инъекции больной переносил хорошо. Отмечал улучшение самочувствия, уменьшение интенсивности болевого синдрома и потливости, t - 36,8°С. После проведенной терапии отмечал значительное улучшение, заключающееся в исчезновении интоксикации и болей со стороны суставов (по ВАШ - 2 балла). Слабости нет, потливость значительно меньше. В анализе крови: L - 7,2×10⁹/л, э - 2%, с - 51%, л - 43%, м - 4%. СРБ - отр., РФ - отр.

Пациент выписан 6 августа 2007 г. в состоянии клинической ремиссии.

На амбулаторном этапе принимал препарат «Циклоферон^®» per os 0,6 г 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни. В качестве поддерживающей терапии принимал аевит и фолиевую кислоту 1 раз в сутки. Со слов пациента лечение перенес удовлетворительно.

Через 1 месяц после двухэтапной иммунокорригирующей терапии положительный эффект сохранялся. Болевой и астеновегетативный синдромы были купированы полностью, сон и температура тела нормализовались. CD3+ - 68,0%, CD4+ - 41,0%, CD8+ - 19,0%, CD16+ - 12,0%, ИРИ - 2,16; ИЛ-2 - 163,7 пг/мл, ИЛ-8 - 0 пг/мл, ФНО-α - 8,51 пг/мл, спонтанного ИНФ-γ - 17,3 пг/мл, стимулированного ИНФ-γ - 4757,4 пг/мл. При контрольном иммунологическом исследовании выявлено повышение общего содержания CD3+-клеток, снижение относительного числа Т-цитотоксических клеток (CD8+), натуральных киллеров (CD16+). В процессе терапии отмечено уменьшение секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-8, повышение уровня как спонтанного, так и стимулированного ИНФ-γ. В течение 1 г. 9 мес. обострений не было. Наблюдение больного продолжается.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано при лечении хронического бруцеллеза. Способ включает введение 5 инъекций Реаферон-ЕС в/м в дозе 1 млн. ME через 72 ч. Далее амбулаторно принимают per os препарат Циклоферон 0,6 г 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни. Использование изобретения позволяет ускорить процесс наступления ремиссии за счет двухэтапной терапии, позволяющей восполнить недостаток интерферона (ИФН) в организме и стимулировать в дальнейшем выработку собственного эндогенного (ИФН).

Способ лечения больного хроническим бруцеллезом, включающий лечение препаратами интерферона, отличающийся тем, что в количестве 5 инъекций Реаферон-ЕС вводят в/м в дозе 1 млн ME через 72 ч с последующим амбулаторным приемом per os препарата Циклоферон 0,6 г 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 17, 20, 23-й дни.