СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ГЕРПЕТИЧЕСКОГО СТОМАТИТА У ДЕТЕЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K38/21 A61P1/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для лечения острого герпетического стоматита у детей.

Проблема заболеваний слизистой оболочки полости рта является одной из важнейших в стоматологии. Особое место здесь занимает острый герпетический стоматит (ОГС), так как на его долю приходится более 80% всех заболеваний слизистой оболочки полости рта у детей [Дроботько Л.Н., Страхова С.Ю. Клиника, диагностика и лечение острого герпетического стоматита у детей. - М., - 2006].

ОГС не только занимает первое место среди всех поражений слизистой оболочки полости рта, но и входит в лидирующую группу среди всех инфекционных заболеваний детского возраста. В 71% случаев ОГС распространен у детей в возрасте от 1 года до 3 лет. Это объясняется тем, что в таком возрасте у детей исчезают антитела, полученные от матери интерплацентарно, а также отсутствием зрелых систем специфического иммунитета. Среди детей старшего возраста заболеваемость значительно ниже вследствие приобретенного иммунитета после перенесенной герпетической инфекции в ее разнообразных клинических проявлениях [Елизарова В.М., Дроботько Л.Н., Страхова С.Ю. Новые препараты в лечении острого герпетического стоматита у детей. - М., - 2006]. При этом у каждого 7-10-го ребенка ОГС рано переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами - хронический рецидивирующий герпетический стоматит (ХРГС).

Впервые на роль вируса простого герпеса (ВПГ-1) при заболеваниях слизистой оболочки полости рта указал еще в начале XX века Н.Ф.Филатов (1902). Он предположил возможную герпетическую природу самого распространенного среди детей острого афтозного стоматита. Доказательства эти были получены позднее, когда в эпителиальных клетках пораженных участков слизистой оболочки полости рта стали обнаруживать антигены ВПГ-1. В настоящее время совокупное использование методов вирусологического, серологического и иммунофлюоресцентного исследований подтверждает, что острый герпетический стоматит является одной из клинических форм первичной герпетической инфекции [3].

Острый герпетический стоматит может протекать в легкой, среднетяжелой и тяжелой формах. Развитие болезни проходит 5 периодов: инкубационный, продромальный, период развития болезни, угасания и клинического выздоровления. Тяжесть болезни и периоды ее развития отражают выраженность нарушений защитных барьеров организма. Среднетяжелая и тяжелая формы стоматита приводят к резкому угнетению естественного иммунитета, который восстанавливается через 7-14 дней после клинического выздоровления ребенка [Покровский В.И., Пак С.Г., Брико И.И. Инфекционные болезни и эпидемиология. - М., Гэотар-Мед, - 2003].

Анализируя факторы, провоцирующие развитие герпетического стоматита, нельзя не отметить, что многие из них сопровождаются снижением в организме продукции интерферона - важнейшего фактора неспецифической противовирусной резистентности организма.

Интерфероны обладают тремя основными свойствами: противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным и влияют на многие реакции инфекционного процесса. Биологическое действие ИФН характеризуется универсальностью (активны против многих ДНК и РНК-содержащих вирусов), специфической тканевой активностью (активны только в гомологичных структурах) и последействием (вирусы подавляются в обработанных клетках даже после удаления ИФН). Интерфероны не обладают прямым противовирусным эффектом, их противовирусное действие проявляется в период репродукции вируса путем активного включения в обменные процессы клеток, обработанных ИФН. Защитный эффект при вирусной инфекции реализуется, главным образом, через активацию иммунной системы.

Известен способ лечения (Авторское свидетельство 1263246, МКИ: А61К 6/00, опубл. 1986), в котором после обезболивания обработку слизистой оболочки полости рта осуществляют последовательно 0,3%-ным водным раствором хлористого калия с редокс-потенциалом (+1000)-(+1100) мВ, а затем с редокс-потенциалом (-400)-(-500) мВ.

Недостатком известного способа лечения является то, что применяемые препараты не обеспечивают стойкую ремиссию.

Известен способ лечения острого герпетического стоматита у детей, включающий химиотерапию и иммунотерапию (Автореферат диссертации к.м.н. Савичук Н.О. Тимические иммуномодуляторы в комплексной терапии герпетического стоматита у детей. Киевский институт усовершенствования врачей. - Киев, 1992, 1-20 с.).

Спектр противовирусных препаратов, которые обладают достаточной противогерпетической активностью и разрешены для лечения детей, ограничен. Это ацикловир, побочными действиями которого являются образование резистентных штаммов вируса простого герпеса (ВПГ) и отсутствие противорецидивного эффекта, и алпизарин. Иммунокорригирующая терапия, в основном, представлена тималином, левамизолом, противогерпетическими иммуноглобулинами. Недостатком применения при лечении тималином является его низкий терапевтический эффект при снятии симптомов общего токсикоза у детей, а у левамизола установлено около 25 побочных эффектов. Противогерпетические иммуноглобулины (ПГИГ), являясь биопрепаратами, содержат множество антигенных субстанций, токсинов, которые также могут вызывать нежелательные реакции.

Известен способ лечения герпетического стоматита, включающий охлаждение очагов поражения слизистой оболочки полости рта и медикаментозное воздействие. Охлаждение очагов поражения слизистой оболочки полости рта осуществляют прокатыванием по ним катка из проницаемо-пористого никелида титана, пропитанного жидким азотом, без нажима, в возвратно-поступательном режиме, в течение 2-3 с, последующее медикаментозное воздействие проводят нанесением на указанные очаги мази «Ацикловир» (3аявка РФ на изобретение 2007135618, МПК А61С 17/36 опубл. 27.03.2009 г.)

Известен способ лечения рецидивирующего герпетического стоматита, осложненного соматоформным болевым расстройством (заявка РФ №2005131643, МПК А61К 31/00, опубл. 20.04.2005 г.), включающий специфическую противовирусную терапию, витамины С и группы В, анальгетики, индукторы интерферона, иммунокорригирующую терапию, местное лечение противовирусными мазями, антисептиками и обезболивающими средствами, физиотерапию гелий-неоновым лазером, десенсибилизирующие средства, противогерпетическую вакцину, тиосульфат натрия. Кроме того, с первого дня обострения лечение дополняют фентанилом по 0,1 мг в/м 1 раз в день в течение 5 дней, назначают ингаляционный антибиотик биопарокс по 4 вдоха 4 раза в день в течение 10 дней, одновременно назначают полоскание полости рта раствором левамизола, приготовленным непосредственно перед применением 2-3 раза в день в течение 10 дней, назначают тианептин перед приемом пищи по 12,5 мг 3 раза в день в течение 10 дней, по 12,5 мг 2 раза в день в течение 10 дней и по 12,5 мг 1 раз в день в течение 10 дней, на 10-й день с момента обострения назначают глутоксим по 10,0 мг 1 раз в день в течение 10 дней в/м, одновременно назначают 20%-ный раствор левокарнитина по 1 чайной ложке 3 раза в день в течение 2 недель и полоскание полости рта 10%-ным раствором АСД-2Ф, приготовленным непосредственно перед применением 3 раза в день в течение 10 дней, дополнительно для профилактики возникновения длительно незаживающих язв назначают внутрь аюрведический препарат Чаванпраш, который рассасывают 2-3 мин, по 1 чайной ложке утром за 15 мин до еды в течение 108 дней, затем по 1 чайной ложке утром за 15 мин до еды от новолуния до полнолуния в течение 1 года, в течение всего периода лечения применяют зубные пасты "Гвоздика" и "Базилик", чередуя их. Раствор левамизола для полоскания полости рта готовят, добавляя 10,0 мг левамизола в 10 мл кипяченой воды, а 10%-ный раствор АСД-2Ф для полоскания полости рта готовят, добавляя 10,0 мл 100%-ного раствора АСД-2Ф в 100,0 мл кипяченой воды.

Недостатком известных описанных выше способов лечения острого герпетического стоматита у детей является длительность срока лечения.

Известен способ лечения острого герпетического стоматита у детей, основанный на применении противовирусных и иммуномодулирующих препаратов (патент РФ №2190414, МПК⁷ А61К 33/18, А61К 35/14, А61К 9/00, А61К 6/02, опубл. 10.10.2002 г.). Местно проводят индивидуальное лечение в зависимости от соотношения в цитологическом мазке здоровых и поврежденных клеток: в начале заболевания, когда поврежденных клеток больше, чем здоровых, назначают на очаг поражения 5% анестезиновую эмульсию, йодинол, 2% алпизариновую мазь, в качестве общего противовирусного препарата - таблетки алпизарина и иммунологического препарата - свечи виферона, при наличии в мазке соотношения поврежденных и здоровых клеток 1±0,17 к 1,5±0,21 дополнительно к проводимому лечению добавляют солкосерил желе, при соотношении 1±0,12 к 5±0,17 назначают только солкосерил желе, при отсутствии в мазке поврежденных клеток местное лечение прекращают, при подтверждении в мазке восстановления структуры эпителиальных клеток назначают внутрь адаптогены - экстракт родиолы розовой и настой мелиссы лекарственной в возрастных дозировках.

Однако данный способ сложен в реализации, требует квалифицированный медицинский персонал для периодического микроскопического анализа проб мазков на соотношение поврежденных и здоровых клеток (на 3, 6, 9, 12 сутки), а также имеет длительный срок лечения.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ лечения острого герпетического стоматита у детей, основанный на применении иммуномодулятора циклоферона в таблетках по 0,15 г 1 раз в сутки по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11 и 14 день от начала лечения, а также для местного лечения использовалась мазь ацикловир 5% 5 раз в день (через 4 часа) в течение 5 дней (С.Ю.Страхова и Л.Н.Дроботько. - Острый герпетический стоматит у детей. // Журнал «Российская стоматология» №1, 2009. - с.26-29).

Недостатком способа-прототипа является длительный срок лечения острого герпетического стоматита у детей.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является сокращение сроков лечения заболевания.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения острого герпетического стоматита у детей, включающем пероральное введение в организм противовирусного средства и местное нанесение противовирусного препарата в мазевой форме, согласно изобретению в качестве противовирусного средства используют «Реаферон ЕС - Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы, который вводят в организм перорально в дозе 250000 ME 2 раза в день в течение 3 дней, а в качестве противовирусного препарата в мазевой форме для местного нанесения используют мазь Инфагель на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b человека, которую наносят тонким слоем на пораженные слизистые оболочки ротовой полости 2 раза в день в течение 5 дней.

Инфагель, гель для местного и наружного применения производится Закрытым акционерным обществом «Вектор-Медика». В 1 г геля содержится: активного вещества интерферона альфа-2b рекомбинантного 10000 ME; вспомогательные вещества: алюминия гидроксид - 57,8 мг; поливиниловый спирт - от 17,5 мг; вода очищенная - до 1 г.

Терапевтические показания: лечение герпетических поражений кожи и слизистых - простого и опоясывающего герпеса, рецидивирующего герпеса лица, гениталий, гингивита, герпетического стоматита. Реаферон-ЕС-Липинт^® - интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в липосомальной форме в виде лиофилизата для приготовления суспензии для приема внутрь активностью 250000 ME, производитель Закрытое акционерное общество «Вектор-Медика».

Таблица 1 Характеристика препарата Реаферон-ЕС-Липинт Ингредиенты Активное вещество: Количество, ME Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный (ФСП 42-1182-06) 250000 500000 1000000 Вспомогательные вещества: Количество, мг Натрия хлорид (ФСП 42-0324-1619-01, ФСП 42-0474-4119-03) 8,01 8,01 8,01 Натрий фосфорнокислый двузамещенный 12-водный (натрия гидрофосфата додекагидрат) (ФС 42-2398-94, ГОСТ 4172-76) 4,52 4,52 4,52 Натрий фосфорнокислый однозамещенный 2-водный (натрия дигидрофосфата дигидрат) (ГОСТ 245-76) 0,56 0,56 0,56 Липоид С100 (НД 42-12882-03) или лецитин (ТУ 6-09-10-1844-89) 41,18 41,18 41,18 Холестерин (ТУ 6-09-10-1780-86, USP 26) 4,53 4,53 4.53 Витамин Е-ацетат (альфа-токоферола ацетат) (ФС 42-1522-98, НД 42-6027-02) 0,56 0,56 0,56 Лактоза (ГФ X, вып.2.) 91,34 91,34 91,34

В таблице 1 приведены качественная и количественная характеристики липосомального препарата Реаферон-ЕС-Липинт.

Пример 1. Способ лечения острого герпетического стоматита у детей. Способ лечения острого герпетического стоматита у детей включает пероральное введение в организм противовирусного средства и местное нанесение противовирусного препарата в мазевой форме. В качестве противовирусного средства используют «Реаферон ЕС - Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы, который вводят в организм перорально в дозе 250000 ME 2 раза в день в течение 3 дней, а в качестве противовирусного препарата в мазевой форме для местного нанесения используют мазь Инфагель на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b человека, которую наносят тонким слоем на пораженные слизистые оболочки ротовой полости 2 раза в день в течение 5 дней.

Пример 2. Результаты клинических исследований заявляемого способа

Исследование проводилось на базе кафедры стоматологии детского возраста Алтайского Государственного Медицинского Университета (г.Барнаул) в 2005-2006 гг. Было проведено клиническое изучение препаратов Реаферон-ЕС-Липинт и Инфагель, представляющих собой формы рекомбинантного интерферона альфа-2b (производитель ЗАО «Вектор-Медика») в комплексной терапии острого герпетического стоматита и рецидивов хронического герпетического стоматита у детей, а также возможности профилактики возникновения рецидивов хронического герпетического стоматита.

Под наблюдением находилось 80 детей с ОГС и рецидивом ХРГС легкой и среднетяжелой формы и 40 детей с ХРГС в стадии ремиссии (всего 120 пациентов). Возраст составлял от 3 до 7 лет. Наблюдение за детьми продолжалось в течение 1 года. Длительность заболевания при ХРГС составляла от 4 месяцев до 5 лет, количество рецидивов от 2 до 7. Среди 80 детей с ОГС и рецидивом ХРГС были выделены две равнозначные по тяжести клинических симптомов группы. Основную группу составили 60 детей, контрольную - 20 (таблица 2).

Динамика течения заболевания детально изучалась с помощью стандартных клинико-биомикроскопических исследований. Этиологию определяли по данным исследования антигенов в соскобах эпителия слизистой оболочки полости рта методом флюоресцирующих антител (МФА) или ПЦР и иммуноферментного анализа (ИФА), определяя уровень Ig М и Ig G сыворотки крови, а также бактериального посева со слизистой оболочки на флору и чувствительность.

В основной группе антигены ВПГ-1 обнаружены у 39 детей (в 65% случаев). Антитела к ВПГ-1 найдены в различных титрах от 1:200 до 1:6400 у всех пациентов. Схожая картина наблюдалась в контрольной группе: антигены к ВПГ-1 имелись у 12 пациентов (60%), антитела к ВПГ-1 также были обнаружены у всех в различных титрах.

40 детей с ХРГС в стадии ремиссии также были разделены на 2 группы: 25 детей в основной группе и 15 - в контрольной (таблица 1). В обеих группах антигены ВПГ-1 не определялись. Антитела к ВПГ-1 найдены в различных титрах от 1:100 до 1:3200 у всех пациентов.

Таблица 2 Распределение детей по группам   Дети с ОГС и рецидивом ХРГС (80 детей) Дети с ХРГС в стадии ремиссии (40 детей) Группы 1 (основная) 2 (контрольная) 3 (основная) 4 (контрольная) Количество детей в группе 60 20 25 15

Все пациенты получали терапию, включающую диету, обильное питье, десенсибилизирующую терапию, поливитамины, по показаниям жаропонижающие и обезболивающие препараты.

В качестве противовирусного и иммуномодулирующего препарата дети 1 (основной) группы получали Реаферон-ЕС-Липинт. Реаферон-ЕС-Липинт, препарат рекомбинантного интерферона альфа-2b, представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для приема внутрь. Препарат принимался по 250000 ME 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 3 дней. Непосредственно перед употреблением лиофилизированный порошок разводился дистиллированной или кипяченой водой. Местно пораженные участки слизистой оболочки полости рта детям 1 группы смазывали Инфагелем. Инфагель - гель для местного и наружного применения на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b также обладает противовирусной и местной иммуномодулирующей активностью. При нанесении гель образует пленку, что делает достаточным применение Инфагеля 2 раза в сутки.

Дети 2 (контрольной) группы получали иммуномодулятор циклоферон в таблетках по 0,15 г 1 раз в сутки по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11 и 14 день от начала лечения. Для местного лечения у детей 2 группы использовалась мазь ацикловир 5% 5 раз в день (через 4 часа) в течение 5 дней.

Таблица 3 Лечение детей с ОГС и рецидивом ХРГС 1 группа (основная) 60 детей 2 группа (контрольная) 20 детей Препарат Способ введения Препарат Способ введения Реаферон-ЕС-Липинт 250000 ME Внутрь 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 3 дней Циклоферон, таб. 0,15 Внутрь 1 раз в день на 1,2, 4, 6, 8, 11, 14 день от начала лечения Инфагель, гель для местного и наружного применения, 10 000 МЕ/г Местно смазывать пораженные участки слизистой оболочки рта 2 раза в день в течение 5 дней Ацикловир, мазь 5% Местно смазывать пораженные участки слизистой оболочки рта 5 раз в день в течение 5 дней Солкосерил дентальная адгезивная паста По показаниям, местно смазывать пораженные участки слизистой оболочки 3-5 раз в день после окончания курса использования Инфагеля Солкосерил дентальная адгезивная паста По показаниям, местно смазывать пораженные участки слизистой оболочки 3-5 раз в день после окончания курса использования Ацикловира Диазолин, таб. 0,05 Внутрь 2 раза в день в течение 5 дней Диазолин, таб. 0,05 Внутрь 2 раза в день в течение 5 дней Парацетамол, раствор, таблетки Внутрь по показаниям Парацетамол, раствор, таблетки Внутрь по показаниям Поливитамины Внутрь Поливитамины Внутрь Диета, обильное питье

Результаты. Критериями оценки эффективности лечения были уменьшение воспалительной реакции; исчезновение болевых ощущений; наступление эпителизации слизистой оболочки; рассасывание экссудата. При этом выздоровлением считалась именно эпителизация элементов поражения слизистой оболочки полости рта без полного излечения ребенка от острого герпетического стоматита, длительность которого определяется не только окончанием эпителизации элементов поражения, но и продолжительностью гингивита и лимфаденита, а также отклонениями в общем самочувствии ребенка.

Полученные результаты свидетельствуют, что клинические симптомы в группе с использованием препаратов интерферона проявляются менее выражено; исчезновение клинических симптомов в основной группе происходило в среднем на 2 дня раньше, чем исчезновение аналогичных симптомов в контрольной группе - в зависимости от тяжести протекания процесса на 3-е сутки (без применения препаратов интерферона - на 5-е сутки) (таблица 4). У детей 1 группы быстрее исчезали болевые ощущения, снижалась температура тела (в среднем - на второй день, в контрольной группе - на третий), улучшалось общее самочувствие. Эффективность препаратов проявлялась в 1 группе уже на второй день в случае обращения к врачу в первый день заболевания: эрозии в афты не переходили, окружающая слизистая оболочка не инфильтрировалась. При более позднем обращении к врачу наблюдался переход эрозий в афты, но выраженность их была меньше, чем в контрольной группе. Во 2 (контрольной) группе в 4 случаях из 8 при обращении к врачу в первый день заболевания эрозии переходили в афты.

Таблица 4 Средние сроки выздоровления детей   Дети с ОГС и рецидивом ХРГС (80 детей) Группы 1 (основная) 2 (контрольная) Количество детей в группе 60 20 Средний срок выздоровления (дни) 3,2±0,4 5,1±0,5* * - Р≤0,05, различия достоверны

У 19 (68%) из 28 детей с ХРГС в течение года наблюдения не было рецидива (обычно он наступал с интервалом 3-6 месяцев). У 1 ребенка с ХРГС рецидив наступил через 8 месяцев (обычно - через 3-4 месяца) и имел легкую степень тяжести.

Опыт применения Реаферона-ЕС-Липинта в сочетании с местным применением Инфагеля при лечении детей в возрасте от 3 до 7 лет показал хорошие результаты. Препараты Реаферон-ЕС-Липинт и Инфагель просты и удобны в применении, хорошо переносятся детьми. Препараты обладают нейтральным вкусом и не раздражают слизистые оболочки. Ни в одном случае не было возникновения аллергических и других побочных нежелательных реакций.

Данные таблицы 4 свидетельствуют о преимуществе включения в комплексную терапию препаратов интерферона для общего и местного применения, высокой эффективности данной схемы, подтвержденной достоверным сокращением сроков эпителизации элементов и выздоровления детей.

Выводы

1. Препараты Реаферон-ЕС-Липинт и Инфагель показали высокую эффективность в лечении острых герпетических стоматитов и рецидивов хронических рецидивирующих герпетических стоматитов у детей, назначение этих препаратов способствует сокращению длительности лечения, улучшению его результатов.

2. Реаферон-ЕС-Липинт и Инфагель хорошо переносятся больными, не вызывают побочных эффектов, Инфагель не оказывает токсического влияния на слизистую оболочку полости рта.

3. Назначение Реаферона-ЕС-Липинта в сочетании с местным использованием Инфагеля в комплексном лечении герпетических стоматитов и рецидивов хронических рецидивирующих герпетических стоматитов у детей безопасно и может быть рекомендовано для более широкого внедрения в клиническую практику.

Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения острого герпетического стоматита у детей. Для этого перорально вводят «Реаферон ЕС - Липинт» в дозе 250000 ME 2 раза в день в течение 3 дней, а также местно тонким слоем наносят мазь Инфагель на пораженные слизистые оболочки ротовой полости 2 раза в день в течение 5 дней. Способ позволяет сократить сроки лечения и улучшить его результаты за счет сочетания местной и общей противовирусной и иммуномодулирующей активности при отсутствии побочных эффектов. 4 табл., 2 пр.

Способ лечения острого герпетического стоматита у детей, включающий пероральное введение в организм противовирусного средства и местное нанесение противовирусного препарата в мазевой форме, отличающийся тем, что в качестве противовирусного средства используют «Реаферон ЕС - Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы, который вводят в организм перорально в дозе 250000 ME 2 раза в день в течение 3 дней, а в качестве противовирусного препарата в мазевой форме для местного нанесения используют мазь Инфагель на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b человека, которую наносят тонким слоем на пораженные слизистые оболочки ротовой полости 2 раза в день в течение 5 дней.