ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МАЗЬ ДЛЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/06 A61K31/155 A61K33/38 A61K31/16 A61K47/30 A61P17/02 B82Y5/00 

Область техники.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для производства мазей наружного применения, обладающих антисептическими свойствами и предназначенных для лечения заболеваний кожных покровов различной этиологии у людей.

Для лечения поражений кожных покровов различной этиологии применяют мази, в том числе, с антисептическим агентом на основе медь-серебро- и цинксодержащих компонентов, имеющих широкий спектр антимикробных свойств.

Предшествующий уровень техники.

В медицинской практике широко известно антимикробное действие, названных металлов, а также Au, Pt, Pd (см. Н.Е.Morton, Pseudomonas in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febider 1977 и N. Grier, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febiger, 1977).

Известны мази, содержащие сульфадиазин серебра и пиперациллин натрия / Патент US 4535078, опубл. 1985 г./, или - ранозаживляющие материалы на основе животных тканей, пропитанных серебряной солью сульфадиазина / Патент US 4599226, опубл. 1987 г.

Общими недостатками данных лекарственных средств, кроме адаптации к ним микроорганизмов, также являются:

- наличие противопоказаний из-за побочных действий, свойственных сульфамидным препаратам: аллергия, диспепсические расстройства;

- нецелесообразность их применения для лечения гнойных ран с обильной экссудацией, свойственных, в частности, для больных с диабетической стопой.

В техническом решении по патенту RU №2331407 предложен состав с антисептическим агентом на основе электролитического серебра, получение которого основано на использовании электролизера, заполненного электролитом в виде жидкой фазы натрий-ацетатного буфера и в котором размещены плоские серебряные электроды с содержанием серебра 99,99.

Энергетический способ получения электролитического серебра, а также приведенный в данном техническом решении процесс получения геля в виде липосомальной формы водорастворимых веществ увеличивает затратную часть на изготовление препарата по изобретению.

В техническом решении по патенту RU №2297840 предложена мазь, содержащая носитель в виде полиэтиленгликоля и антисептический агент на основе смеси солей ацетата меди Cu(СН₃СОО)₂·Н₂О и ацетата серебра AgC₂H₃O₂, являющихся донорами ионов серебра и меди в структуре мази.

Однако указанные соединения растворимых солей не обеспечивают продолжительной защиты, т.к. комплексообразование ионов серебра снижает антисептические свойства мазей.

В указанных выше технических решениях не показана эффективность мазей при использовании их для обработки кожных покровов, которым свойственен синдром диабетической стопы.

Синдром диабетической стопы - одно их тяжелых осложнений сахарного диабета. Течение раневого процесса у больных сахарным диабетом имеет свои особенности, а именно:

низкая скорость эпителизации язвенной поверхности, в том числе вследствие более интенсивного процесса перекисного окисления липидов, что приводит к образованию свободных радикалов (пероксидов), значительно замедляющих процессы заживления;

сложный патогенез раневого процесса, сопровождающийся, как анаэробной микрофлорой, так и гипоксией, вызывающей деструктивные изменения тканей, вследствие нарушения селективной фильтрации биологических жидкостей и обменной диффузии, что препятствует удалению продуктов обмена и обеспечению тканей питательными веществами и кислородом.

Названные обстоятельства свидетельствуют о необходимости создания мазей, способствующих:

эффективному подавлению патогенной микрофлоры, не вызывая аллергических реакций;

оптимизации процесса регенерации за счет улучшения обменных процессов в кожных покровах.

Для решения этой проблемы в техническом решении по патенту RU №2166950 предложена мазь, содержащая фермент в виде коллагеназы, антисептический агент на основе мирамистина, проксанол для оттягивания экссудата и гноя из раны и мазевую основу в виде полиэтиленгликоля.

К недостаткам данного технического решения следует отнести:

индивидуальную непереносимость мази вследствие использования в ней синтезированных органических компонентов на основе мирамистина (бензилдиметил [3-(миристоиламино) пропил] аммоний хлорид) и проксанола, синтезированного последовательным действием на 1,2-пропилен-гликоль пропиленоксида и этиленоксида в присутствии щелочного катализатора и обладающего свойствами спиртов, что может привести к деструктивным изменениям кожных покровов;

узкий диапазон значений рН 7,0-8,0 мази для эффективного действия фермента, что может привести к неэффективности его использования в рецептуре мазей предназначенных для обработки кожных тканей с характерным для них процессом повышенного образования пероксидов.

В техническом решении по патенту RU №2348396 предложена рецептура мази, содержащая гидрофильную водорастворимую полимерную основу в виде гелей полиэтиленоксида и антисептические агенты, один из которых содержит органическое аммониевое соединение.

В данном техническом решении в качестве антисептического агента, содержащего аммониевое соединение, используют соединение, относящееся к негликозидным аналогам пиримидиннуклеозидов, в частности, ксимедон, который за счет антибактериального, антиоксидантного, регенерирующего эффектов повышает эффективность лечения гнойных ран больных с синдромом диабетической стопы.

В качестве второго антисептического агента используют левомицетин.

Однако наличие в составе мази левомицетина может вызвать аллергическую реакцию, также препарат слабо активен к кислотоустойчивым бактериям.

Кроме того, эффективность действия данной мази обусловлена значительным количеством в ней аммониевого соединения, что повышает затратную часть на изготовление мази. Применение ксимедона при заданном количественном его содержании в рецептуре мази может вызвать жжение кожи, что неблагоприятно для больных с синдромом диабетической стопы.

Вместе с тем, известен антисептический агент, созданный на основе неорганических компонентов (см. патент RU №2330673). В данном техническом решении предлагается антисептический агент в виде наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами Ag⁺, который получен при модификации раствором неорганической соли нитрата серебра бентонита, предварительно обогащенного катионами Na⁺ при обработке его водным раствором неорганической соли натрия с последующей его очисткой от анионов хлора. После интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наностуктурированием бентонита до размера частиц порошка не более 150 нм.

Антисептический агент в виде порошка бентонита, интеркалированного ионами Ag⁺, получен из минеральных компонентов, биологически совместимых с тканями живых организмов и может быть использован в качестве добавок в различные препараты для антимикробной обработки поврежденных зон кожных покровов.

Однако в данном техническом решении не решена задача по составу рецептуры мази наружного применения для обработки незаживающих ран, трофических язв, гнойничковых заболеваний кожи больных с синдромом диабетической стопы.

С учетом приведенного анализа известного уровня техники в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения выбрано техническое решение по патенту RU №2348396.

Раскрытие изобретения.

Задача настоящего изобретения состояла в создании эффективной профилактической мази для обработки диабетической стопы на основе компонентов, биологически совместимых с тканями живых организмов, обеспечивающей технический результат по ускорению процесса регенерации кожных тканей.

Для решения поставленной технической задачи предложена профилактическая мазь для диабетической стопы, содержащая носитель в виде гидрофильного водорастворимого полимера на основе смеси полиэтиленоксида 1500 и полиэтиленоксида 400, антисептические агенты, одно из которых содержит органическое аммониевое соединение, согласно изобретению в качестве аммониевого соединения используют водный раствор полигексанида с полиэтиленгликолем 4000 при соотношении - полигексанид:полиэтиленгликоль:вода, как 1:0,05:(3-4) вес. ч., в качестве другого антисептического агента используют наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра (Ag⁺), при этом в состав дополнительно введены карбамид и наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се⁺³), мазь имеет следующее содержание компонентов, мас.%:

водный раствор полигексанида   с полиэтиленгликолем 4000 0,1-0,2 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами серебра (Ag⁺) 0,1-0,5 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами церия (Се³⁺) 0,01-0,05 карбамид 1,5-3,0 носитель остальное

Согласно изобретению смесь полиэтиленоксида 1500 и полиэтиленоксида 400 используют при соотношении 1:(2,5÷4) вес. ч..

Согласно изобретению наноструктурные порошки бентонита, интеркалированные ионами Ag⁺, имеют размер частиц не более 150 нм.

Согласно изобретению наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами Се³⁺, получают при модификации 0,3-2,0% водным раствором азотнокислой соли церия Се(NO₃)₃·6Н₂О полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами натрия (Na⁺) при обработке 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей очисткой от анионов хлора, а после интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наноструктурированием бентонита до размера частиц не более 150 нм.

При реализации настоящего изобретения ускоряется процесс регенерации кожных тканей больных с синдромом диабетической стопы за счет:

использования в рецептуре мази антисептических агентов на основе водного раствора полигексанида, наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами Ag⁺, имеющих широкий спектр активности против многих видов микроорганизмов, включая аэробные, анаэробные бактерии, дрожжи и грибки, и обеспечивающих комплексное воздействие на них в результате активности полигексанида в присутствии гнойного отделяемого и пролонгированности действия ионов серебра при ионнообменных процессах взаимодействия бентонита с растворами;

использования в рецептуре мази наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами Се³⁺, которые обладают высоким энергетическим потенциалом взаимодействия с пероксидами, интенсивно образующимися в кожных покровах больных с синдромом диабетической стопы;

использования в рецептуре мази карбамида, способствующего гидратации кожи и проникновению в нее активных веществ, что повышает обменные диффузионные процессы взаимодействия кожных тканей и компонентов мази. В результате снижается гипоксия тканей, блокируются процессы образования пероксидов в тканях и снижаются их деструктивные изменения.

При анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков, соответствующих заявляемому техническому решению и обеспечивающих описанный выше результат.

Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям «новизна», «изобретательский уровень».

Заявляемое техническое решение может быть промышленно реализовано при использовании известных технологических процессов, оборудования и материалов, предназначенных для изготовления мазей медицинского назначения.

Осуществление изобретения.

Сущность изобретения поясняется выбором сырьевых компонентов для реализации изобретения, примерами его осуществления, результатами испытаний.

Для реализации изобретения используют известные в фармацевтической промышленности препараты, предназначенные для изготовления различных мазей.

1. Носитель - в виде гидрофильной водорастворимой полимерной основы.

В качестве водорастворимой полимерной основы используют гели полиэтиленоксида с молекулярным весом 1500 (ПЭО-1500) и 400 (ПЭО-400).

Использование ПЭО-1500 в составе мази способствует активному связыванию воспалительного экскудата в гнойной ране, отдают их в повязку, обеспечивая дегидратирующий эффект.

ПЭО-400 - является физиологически индифферентным соединением, способствует более равномерному распределению мази на раневой поверхности, не мешает газообмену тканей, не нарушает их физиологических функций.

Заданное по настоящему изобретению соотношение между ПЭО-400 и ПЭО-1500 оптимально и рекомендовано при создании мазей для диабетической стопы (см., например, патент RU №2348396).

2. Водный раствор полигексанида с полиэтиленгликолем 4000 при соотношении - полигексанид:полиэтиленгликоль:вода, как 1:0,05:(3÷4) вес. ч.

Данный препарат имеет торговое наименование «Лавасепт», предназначен для антисептической обработки инфицированных ран и поверхностных повреждений мягких тканей, в том числе, при обработке кожных покровов с синдромом диабетической стопы.

Заданное по настоящему изобретению количественное содержание препарата в составе мази оптимально и соответствует рекомендациям его использования при наружной антисептической обработке инфицированных ран. Уменьшение количественного содержания препарата в составе мази ухудшает ее антисептические свойства, а увеличение - приводит к повышению затратной части и проявлению аллергических реакций на коже.

3. Карбамид (мочевина).

Данный продукт обеспечивает увлажнение кожи, сохраняет влагу в клетках эпидермиса, имеет высокую проницаемость, что способствует повышению обменных диффузионных процессов взаимодействия кожных тканей и компонентов мази.

Заданное по настоящему изобретению количественное содержание карбамида оптимально. Уменьшение количества карбамида в составе мази ухудшает обменные диффузионные процессы, а при увеличении количества карбамида в составе мази ухудшаются ее органолептические свойства.

4. Антисептический агент на основе наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра (Ag⁺).

Данный антисептический агент получен по известной технологии, описанной в патенте RU №2330673.

Для получения антисептического агента использую монтмориллонит (бентонит Na-формы), который обрабатывают 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей промывкой и фильтрованием полученного полуфабриката для удаления хлора. Полуфабрикат бентонита затем модифицируют 10-20% раствором нитрата серебра, производят выдержку модифицируемого бентонита в указанном солевом растворе. Полученный продукт после интеркаляции очищают от солей натрия, наноструктурируют с получением порошка бентонита. Размер частиц порошка бентонита не более 150 нм. Обработку неорганического минерала названными растворами солей производят при соотношении, вес. ч.: бентонит:раствор, как 1:(10-40). В зависимости от количества активирующих и интеркалирующих (модифицирующих) реагентов, порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра, содержит от 2 до 8 мас.% серебра.

Указанное количество названного металла в бентонитовых порошках оптимально. Увеличение количества металлов приводит к возрастанию затратной части по получению антимикробного агента, а при уменьшении - снижается антимикробная активность.

Заданное по настоящему изобретению количественное содержание наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра, оптимально. При уменьшении содержания данного антисептического агента в составе мази ухудшаются ее антисептические свойства. Повышение количественного содержания данного антисептического агента в составе мази увеличивает затраты на ее изготовление.

5. Наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се⁺³).

Данный продукт получают при модификации 0,3-2,0% водным раствором азотнокислой соли церия Се(NO₃)₃·6Н₂О полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами Na⁺ при обработке 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей очисткой от анионов хлора. После интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наностуктурированием бентонита до размера частиц не более 150 нм. При выборе соли Се(NO₃)₃·6Н₂О исходили из того, что церий (металл переменной валентности) активно взаимодействует с кислородом с образованием диоксида церия (СеО₂), являющегося антиоксидантом, которому свойственно инактивирующее и блокирующее воздействие на образование пероксидных, гидропероксидных радикалов, генерируемых при окислительных процессах. Данный металл относится к биологически совместимым материалам и активно используется в медицине, например в стоматологии.

При реализации настоящего изобретения в процессе интеркаляции полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами Na⁺, использовали 0,5% водный раствор азотнокислого церия Се(NO₃)₃·6Н₂О.

Полученный после интеркаляции, очистки и наноструктурирования порошок бентонита содержит церий в количестве не более 0,5 масс %.

Заданное по настоящему изобретению количественное содержание наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами Се³⁺, оптимально по условиям блокирования пероксидов, образующихся при окислительных процессах в кожных покровах больных с синдромом диабетической стопы.

При уменьшении содержания данного препарата в составе мази снижается активность мази по взаимодействию ионов церия с пероксидами. Повышение количественного содержания данного компонента в составе мази увеличивает затратную часть на ее изготовление.

На этапе получения полуфабрикатов бентонита, обогащенных катионами натрия, использовали 5% водный раствор хлористого натрия, а на этапе наноструктурирования бентонита, интеркалированного ионами Ag⁺ или ионами Се³⁺, использовали ультразвуковой диспергатор Sonopuls HD-2070, фирма Bandelin, мощность - 35-75 Вт/см², частота - 20-50 кГц.

Получены наноструктурные порошки бентонита с размером частиц не более 150 нм. Для оценки размеров частиц бентонита использовали метод микроскопии.

Мазь по изобретению получают следующим образом.

Полиэтиленоксиды ПЭО-400 и ПЭО-1500 сплавляют при температуре +40°С, полученную смесь охлаждают при перемешивании и добавляют в нее заданные по изобретению другие ингредиенты (компоненты), смешивание которых осуществляют, предпочтительно, с использованием ультразвуковой установки, обеспечивающей эффективное диспергирование наноструктурных порошков бентонита.

При реализации изобретения была получена мазь для обработки диабетической стопы по следующим примерам.

Пример 1:

водный раствор полигексанида   с полиэтиленгликолем 4000   (препарат «Лавасепт») 0,10 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами Ag⁺ 0,10

наноструктурный порошок бентонита,

интеркалированный ионами Се³⁺ 0,01 карбамид 1,50 полиэтиленоксид 1500 28,08 полиэтиленоксид 400 70,20

Пример 2:

водный раствор полигексанида   с полиэтиленгликолем 4000   (препарат «Лавасепт») 0,20 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами Ag⁺ 0,50 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами Се⁺³ 0,05 карбамид 3,00 полиэтиленоксид 1500 19,25 полиэтиленоксид 400 77,00

Пример 3 (контрольный):

водный раствор полигексанида   с полиэтиленгликолем 4000   (препарат «Лавасепт») 0,20 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами Ag⁺ 0,50 полиэтиленоксид 1500 19,86 полиэтиленоксид 400 79,44

Полученные по примерам 1-3 мазевые композиции имеют однородную пластичную структуру.

Композиции мазей по примерам 1-3 оценивались с целью выявления их влияния на эпитализацию тканей, характеризующую процесс их регенерации.

Для проведения оценочных испытаний в эксперименте использовались мыши, на выбритую поверхность кожи которых скальпелем наносились раны. Глубина раны 0,5-0,8 мм, длина - 3-4 мм. При проведении испытаний на кожные раны мышей с использованием марлевых тампонов наносились мази в соответствии с их рецептурой по примерам 1-3. При применении мазей по примерам 1-2 уже через сутки их применения началось образования струпов, на третий день края раны сошлись и полная эпитализация кожи имела место на 6-е сутки. При применении мази по примеру 3 эпитализация кожи имела место на 9-е сутки.

Проведенные испытания свидетельствуют, что мазь, изготовленная по рецептуре в соответствии с изобретением, активно влияет на регенерацию тканей кожных покровов, что свидетельствует об эффективности композиционного состава мази по изобретению.

Изобретение относится к профилактической мази для диабетической стопы, которая содержит антисептические агенты, такие как водный раствор полигексанида с полиэтиленгликолем 4000 и наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра (Ag⁺). Мазь дополнительно содержит карбамид и наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се³⁺), а в качестве носителя - гидрофильный водорастворимый полимер на основе смеси полиэтиленоксида 1500 и полиэтиленоксида 400 и антисептические агенты. Изобретение обеспечивает ускорение процесса регенерации кожных тканей. 3 з.п. ф-лы.

1. Профилактическая мазь для диабетической стопы, содержащая носитель в виде гидрофильного водорастворимого полимера на основе смеси полиэтиленоксида 1500 и полиэтиленоксида 400, антисептические агенты, одно из которых содержит органическое аммониевое соединение, отличающаяся тем, что в качестве аммониевого соединения используют водный раствор полигексанида с полиэтиленгликолем 4000 при соотношении - полигексанид: полиэтиленгликоль: вода, как 1:0,05:(3÷4) вес.ч., в качестве другого антисептического агента используют наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра (Ag⁺), при этом в состав дополнительно введены карбамид и наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се³⁺), мазь имеет следующее содержание компонентов, мас.%:
водный раствор полигексанида   с полиэтиленгликолем 4000 0,1-0,2 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами серебра (Ag⁺) 0,1-0,5 наноструктурный порошок бентонита,   интеркалированный ионами церия (Се⁺³) 0,01-0,05 карбамид 1,5-3,0 носитель остальное

2. Профилактическая мазь по п.1, отличающаяся тем, что смесь полиэтиленоксида 1500 и полиэтиленоксида 400 используют при соотношении 1:(2,5÷4) вес.ч.

3. Профилактическая мазь по п.1, отличающаяся тем, что наноструктурные порошки бентонита, интеркалированные ионами Ag⁺, имеют размер частиц не более 150 нм.

4. Профилактическая мазь по п.1, отличающаяся тем, что наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами Се³⁺, получают при модификации 0,3-2,0%-ным водным раствором азотно-кислой соли церия Се(NO₃)₃·6Н₂O полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами Na⁺ при обработке 3-10%-ным водным раствором хлористого натрия с последующей очисткой от анионов хлора, а после интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наноструктурированием бентонита до размера частиц не более 150 нм.