КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ PUFA И/ИЛИ УРИДИН, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/685 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение обеспечивает способы усиления развития головного мозга; увеличение или усиление интеллекта; увеличение или усиление синтеза и концентрации фосфолипидов, синапсов, синаптических протеинов и синаптических мембран нервными клетками или клетками мозга, заключающиеся в контактировании субъекта, или беременной или кормящей матери субъекта с композицией, содержащей омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту, и/или уридин, их метаболические предшественники, или их сочетание.

Предшествующий уровень техники

Факторы, лежащие в основе правильного развития головного мозга и уровня интеллекта, плохо определены. В этой области срочно требуются методы терапии для педиатрических неврологических нарушений.

Краткое описание изобретения

В этом изобретении разработаны способы усиления развития головного мозга;

увеличения или усиления интеллекта; увеличения или усиления синтеза и концентрации фосфолипидов, синапсов, синаптических протеинов и синаптических мембран нервными клетками или клетками мозга, заключающиеся в контактировании субъекта, или беременной или кормящей матери субъекта с композицией, содержащей омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту, и/или уридин, их метаболические предшественники, или их сочетание.

В одном осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга у субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран фосфолипидов нервных клеток или клеток мозга.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга у субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга у субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (а) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина или CDP-холин, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга у субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран нервных клеток или клеток мозга.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-3 жирную кислоту или метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения величины или численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается величина или численность синапсов в мозге субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения величины или численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается величина или численность синапсов в мозге субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения величины или численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, увеличивается величина или численность синапсов в мозге субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения величины или численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник; и (b) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, увеличивается величина или численность синапсов в мозге субъекта.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник.

В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-3 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-3 жирной кислоты и соли холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и соли холина.

В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту, уридин и холин. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту, уридин и соль холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту, уридин и холин. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту, уридин и соль холина.

В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и омега-3 жирной кислоты. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и уридина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и соли холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты, уридина и холина. В другом осуществлении любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты, уридина и соли холина.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: в присутствии DHA усиливается синтез фосфолипидов в клетках PC 12. Клетки PC 12 культивируют в течение ночи в присутствии жирных кислот, затем культивируют в среде, содержащей меченый холин-¹⁴С. График иллюстрирует включение метки ¹⁴С в фосфатидилхолин в распадах в минуту (dpm) на микрограмм (мкг) ДНК. DHA: докозагексаеновая кислота. ОА: олеиновая кислота. РА: пальмитиновая кислота. * - р<0,05.

Фигура 2: усиление синтеза фосфолипидов зависит от дозы DHA. *р<0,05. **р<0,001.

Фигура 3. А. Арахидоновая кислота усиливает синтез фосфолипидов в клетках SHSY-5Y. DHA: докозагексаеновая кислота. АА: арахидоновая кислота. РА: пальмитиновая кислота. *: р<0,05. **: р<0,001. В. Усиление синтеза фосфолипидов зависит от дозы АА.

Фигура 4. Синергический эффект DHA и монофосфата уридина (UMP) в отношении увеличения концентрации фосфолипидов мозга при исследовании интактного животного. "*": значительно выше, чем в контрольной группе при одностороннем Анализе дисперсии. А). Фосфолипиды (пикомоль) на миллиграмм (мг) протеина. Эффект от (UMP+DHA) значительно выше контрольного (р<0,05) (односторонний Анализ дисперсии [F(3,28)=4,12; Р=0,015]). При двухстороннем анализе дисперсии также выявлен статистически значимый эффект DHA относительно контрольной группы [F(1,28)=8,78; Р=0,006]. В), пикомоль фосфолипида на мкг ДНК. Эффект от (UMP+DHA) значительно выше контрольного (р=0,020) (односторонний Анализ дисперсии [F(3,28)=3,215; p=0,038]).

Фигура 5. Влияние DHA на концентрацию CDP-холина в мозге (А) и на концентрацию CDP-этаноламина (В). Группы из 8 песчанок получали или контрольную диету, или UMP-содержащую диету и путем кормления через зонд DHA (в носителе -5%-ный раствор аравийской камеди) или только 5%-ный раствор аравийской камеди в течение 28 суток. На 29-й день мозг удаляют и определяют содержание CDP-холина. Данные представлены в виде «среднее значение ± стандартная ошибка измерения» (СОИ). Статистический анализ проводят с использованием одностороннего или двухстороннего Анализа дисперсии, следуя тесту Таки. а): Р<0,05 при сопоставлении со значениями для контрольной диеты плюс группа носителя; b): Р<0,05 при сопоставлении со значениями для UMP диеты плюс группа носителя.

Фигура 6. Влияние UMP диеты и DHA на концентрацию протеинов NF-70 (А) и NF-M (В) в мозге песчанок, получавших диету, описанную в подписи для фигуры 5 на 21-й день (левая панель) или 28-й день (правая панель). На 22-й и 29-й дни, мозг удаляют и определяют содержание NF-70. Данные представлены в виде «среднее значение±СОИ». Статистический анализ проводят с использованием одностороннего Анализа дисперсии и теста Таки. А **: Р<0,01; ***: Р<0,001 по сравнению со значениями для контрольной диеты+группа носителя. В). *Р<0,05; **Р<0,01. Между группами животных не наблюдались значительные различия в концентрации бета-тубулина белка цитоскелета.

Фигура 7. Влияние UMP диеты и DHA на концентрацию PSD-95 и Синапсина-1. А) Песчанки, получавшие контрольную диету плюс, путем кормления через зонд, 5% аравийской камеди, или диету с содержанием UMP (0,5%) плюс, путем кормления через зонд, DHA (300 мг/кг), растворенную в носителе, в течение 7 (левые панели) или 21 (правые панели) дней. На следующий день, мозг удаляют и определяют содержание PSD-95 (А) или Синапсина-1. А. Данные представлены в виде «среднее значение ± СОИ». Статистический анализ проводят с использованием одностороннего Анализа дисперсии А, следуя тесту Таки. **р<0,01; ***Р<0,001 при сопоставлении со значениями для контрольной диеты плюс группа носителя. В). *Р<0,05; **Р<0,01.

Фигура 8. Увеличение дендритной спинальной плотности в гиппокампе взрослой песчанки.

Фигура 9. Влияние уридина и/или DHA на обучение.

Фигура 10. Влияние DHA на синтез фосфолипидов в культивированных нейронах гиппокампа. Вертикальная ось: ¹⁴С DPM/проба (50 мкл).

Подробное описание изобретения

В этом изобретении разработаны способы усиления развития головного мозга; увеличения или усиления интеллекта; увеличения или усиления синтеза и концентрации фосфолипидов, синапсов, синаптических протеинов и синаптических мембран нервными клетками или клетками мозга, которые заключаются в контактировании субъекта или беременной или кормящей матери субъекта с композицией, содержащей омега-3 жирную кислоту; омега-6 жирную кислоту; уридин или его метаболический предшественник; или их сочетание.

В одном осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в нервных клетках субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в нервных клетках субъекта. В другом осуществлении целью этого способа является развитие мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения вводят омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту, уридин, холин, соль холина, или их сочетание в фармацевтическую композицию.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов клетками мозга субъекта, заключающийся в контактировании клеток мозга с омега-3 жирной кислотой или ее метаболическим предшественником, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в клетках мозга субъекта. В другом осуществлении целью этого способа является развитие мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга, заключающийся во введении субъекту или в клетки мозга омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, происходит увеличение или усиление синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга. В другом осуществлении целью этого способа является развитие мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в настоящем изобретении, результаты, представленные в примерах 1 и 5, демонстрируют, что при введении докозагексаеновой кислоты (DHA), омега-3 жирной кислоты в нервные клетки и клетки мозга в них усиливается синтез фосфолипидов, что подтверждается увеличением внедрения меченого холина. Усиленный синтез суммы фосфолипидов, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина (пример 2) при введении омега-3 жирной кислоты указывает на то, что этот эффект не ограничивается конкретными фосфолипидами. Клетки PC 12 проявляют дифференцированные функции нейронных клеток и обычно используются в уровне техники в качестве модели клеточной линии нейронных клеток. Результаты, представленные в примере 12, демонстрируют, что омега-3 жирные кислоты усиливают синтез фосфолипидов в нейронах при кратковременном культивировании.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Способы измерения количества синаптических мембран в мозге субъекта хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в работе Gertner T.G. и др. (Facilitation at single synapses probed with optical quantal analysis. Nat Neurosci. 2002 Jul; 5 (7):657-64); Bloodgood BL и др. (Neuronal activity regulates diffusion across the neck of dendritic spines. Science. 2005 Nov. 4; 310(5749):866-9); El Fakhri G. и др. (Generalized five-dimensional dynamic and spectral factor analysis. Med. Phys. 2006 Apr; 33 (4): 1016-24); и Pautler R.G. Biological applications of manganese-enhanced magnetic resonance imaging. Methods Mol. Med. 2006; 124:365-86). Каждый способ представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, введенная композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. В другом осуществлении омега-3 жирная кислота усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. В другом осуществлении омега-6 жирная кислота усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. В другом осуществлении уридин, его ацильная производная, фосфат уридина, или CDP-холин усиливают синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. В другом осуществлении холин усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. В другом осуществлении соль холина усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении фосфолипид, концентрация которого увеличивается с использованием способов и композиций настоящего изобретения, представляет собой фосфатидную кислоту. Термин "фосфатидная кислота", в другом осуществлении, является синонимом термина "фосфатид". В другом осуществлении фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин ("PC"; пример 1). В другом осуществлении фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин ("РЕ"; пример 2). В другом осуществлении фосфолипид является фосфатидилсерином ("PS"). В другом осуществлении фосфолипид представляет собой фосфатидилинозитол ("PI"). В другом осуществлении фосфолипид является сфингомиелином. В другом осуществлении фосфолипид представляет собой фосфоглицерид. В другом осуществлении фосфолипид является другим фосфолипидом, известным из уровня техники. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении PI, концентрация которого сильно увеличивается в способах настоящего изобретения, играет роль резервуара одной или нескольких вторых информационных молекул. В другом осуществлении второй информационной молекулой является инозитол 1,4,5-трисфосфат (IP3). В другом осуществлении второй информационной молекулой является диацилглицерин (DAG). В другом осуществлении увеличивается передача сигналов протеин-киназой С (РКС) с использованием способов и композиций настоящего изобретения. В другом осуществлении проводящий путь сигналов ниже участка IP₃ активируется способами и композициями настоящего изобретения. В другом осуществлении концентрация внутриклеточного кальция увеличивается с использованием способов и композиций настоящего изобретения. В другом осуществлении проводящий путь сигналов ниже участка DAG активируется с помощью способов и композиций настоящего изобретения. В другом осуществлении проводящий путь сигналов ниже участка РКС активируется с использованием способов и композиций настоящего изобретения. В другом осуществлении проводящий путь сигналов ниже участка внутриклеточного кальция активируется с помощью способов и композиций настоящего изобретения.

В другом осуществлении сфингомиелин, количество которого увеличивается с помощью способов и композиций настоящего изобретения, действует как источник церамида. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении передача сигналов по одному из указанных выше проводящих путей улучшает развитие головного мозга у недоношенных детей. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении DHA и/или уридин в способах и композициях настоящего изобретения играют роль объемных предшественников клеточных фосфолипидов. В другом осуществлении уридин действует путем активизации P2Y рецепторов монофосфата уридина (UMP), образовавшегося из уридина. В другом осуществлении DHA действует путем активизации синтаксина-3. В другом осуществлении используется комбинация этих механизмов.

В другом осуществлении, что продемонстрировано данными, приведенными в описании, введение внутрь DHA и/или уридина является эффективным при лечении и/или предотвращении расстройств, характеризующихся образованием неполноценного синапса или миелинизации нервного волокна. В другом осуществлении расстройство представляет собой расстройство, относящееся к развитию. В другом осуществлении расстройство является педиатрическим неврологическим расстройством. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, введение полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA) и/или уридина внутрь песчанкам, у которых пиримидиновый метаболизм напоминает обмен веществ человека, увеличивает концентрацию нейритных нейрофибриллярных протеинов NF-70 и NF-M, постсинаптическую плотность протеина PSD-95 и везикулярного протеина Синапсин-1 (пример 7). Таким образом, введение внутрь PUFA увеличивает концентрацию синаптических мембран в мозге и нервных клетках. В другом осуществлении, в условиях, используемых в настоящем изобретении, способы и композиции настоящего изобретения также имеют полезность для увеличения нейронной передачи сигналов. В другом осуществлении, в условиях, используемых в настоящем изобретении, способы и композиции настоящего изобретения также имеют полезность для усиления функционирования нервов. В другом осуществлении, в условиях, используемых в настоящем изобретении, способы и композиции настоящего изобретения также имеют полезность при увеличении разрастания нейритов. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Омега-3 жирная кислота, используемая в способах и композициях настоящего изобретения, в другом осуществлении, представляет собой омега-3 полиненасыщенную жирную кислоту (PUFA). В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота означает DHA (примеры 1-2). DHA представляет собой омега-3, полиненасыщенную жирную кислоту с 22 атомами углерода, которую также называют 4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислотой.

В другом осуществлении омега-3 жирная кислота представляет собой альфа-линоленовую кислоту (9,12,15-октадекатриеновая кислота). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота является стеаридоновой кислотой (6,9,12,15-октадекатетраеновой кислотой). В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота представляет собой эйкозатриеновую кислоту (ЕТА; 11,14,17-эйкозатриеновая кислота). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота является эйкозатетраеновой кислотой (8,11,14,17-эйкозатетраеновой кислотой). В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота представляет собой эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА; 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую кислоту). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота представляет собой эйкозагексаеновую кислоту (также называется "ЕРА"; 5,7,9,11,14,17-эйкозагексаеновая кислота). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота представляет собой докозапентаеновую кислоту (DPA; 7,10,13,16,19-докозапентановую кислоту). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота представляет собой тетракозагексаеновую кислоту (6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновую кислоту). В другом осуществлении омега-3 жирная кислота является любой другой омега-3 жирной кислотой, известной из уровня техники. Каждая омега-3 жирная кислота представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении омега-3 жирная кислота представляет собой противовоспалительную PUFA. В другом осуществлении противовоспалительная PUFA является эйкозапентаеновой кислотой (ЕРА; 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота). В другом осуществлении противовоспалительная PUFA представляет собой DHA. В другом осуществлении противовоспалительная PUFA является любой другой противовоспалительной PUFA, известной из уровня техники. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, все кислоты DHA, ЕРА и АА увеличивают концентрацию фосфолипидов в мозге (пример 8). Таким образом, описанные в настоящем изобретении эффекты не являются специфическими для конкретной PUFA, скорее они являются обобщенными для семейства омега-3 и омега-6 PUFA, в используемых здесь условиях.

В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота представляет собой метаболический предшественник DHA. В другом осуществлении, метаболическим предшественником является ЕРА. В другом осуществлении метаболический предшественник представляет собой докозапентаеновую кислоту (DPA; 7,10,13,16,19-докозапентановую кислоту). Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "метаболический предшественник" относится к соединению, которое повышает концентрацию жирной кислоты в кровотоке или в тканях. В другом осуществлении, термин "метаболический предшественник" относится к соединению, которое усваивается тканью или ферментом субъекта с образованием жирной кислоты. В другом осуществлении, "метаболический предшественник" относится к соединению, которое усваивается клетками мишени с образованием жирной кислоты. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, метаболический предшественник омега-3 жирной кислоты представляет собой альфа-линоленовую кислоту, которая играет роль предшественника при образовании ЕРА (эйкозапентаеновой кислоты) и DHA (докозагексаеновой кислоты). В другом осуществлении метаболический предшественник является предшественником любой другой омега-3 жирной кислоты, известным из уровня техники. Каждый предшественник омега-3 жирной кислоты представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "PUFA" относится к омега-3 жирной кислоте. В другом осуществлении этот термин относится к омега-6 жирной кислоте. В другом осуществлении этот термин относится к жирной кислоте с двумя или более двойными связями. В другом осуществлении этот термин относится к жирной кислоте с двумя двойными связями. В другом осуществлении этот термин относится к жирной кислоте с тремя двойными связями. В другом осуществлении этот термин относится к жирной кислоте, имеющей больше трех двойных связей. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения,

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в клетках мозга, заключающийся в контактировании клеток мозга с омега-6 жирной кислотой или ее метаболическим предшественником, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в клетках мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга, заключающийся во введении субъекту или в клетки мозга омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается или усиливается синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, результаты, представленные в примере 3, демонстрируют, что введение арахидоновой кислоты, омега-6 жирной кислоты внутрь нервных клеток и клеток мозга усиливает синтез фосфолипидов в них, что подтверждается последующим увеличением степени внедрения меченого холина. Клетки SHSY-5Y, полученные из нейробластомы человека, используются в качестве модельной системы при исследовании нейронных функций. В другом осуществлении, усиление синтеза фосфолипидов приводит к увеличению их концентрации.

В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота представляет собой омега-6 полиненасыщенную жирную кислоту (PUFA). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота является арахидоновой кислотой (пример 3). Арахидоновая кислота представляет собой омега-6 жирную кислоту с 20 атомами углерода, которую также называют 5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислотой. В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота представляет собой метаболический предшественник арахидоновой кислоты. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота является линолеиновой кислотой (9,12-октадекадиеновая кислота). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота представляет собой сопряженную линолеиновую кислоту (CLA). В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота является гамма-линоленовой кислотой (6,9,12-октадекатриеновая кислота). В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота представляет собой эйкозадиеновую кислоту (11,14-эйкозадиеновую кислоту). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота является гомо-γ-линоленовой кислотой (8,11,14-эйкозатриеновая кислота). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота представляет собой докозадиеновую кислоту (13,16-докозадиеновую кислоту). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота является докозатетраеновой кислотой (7,10,13,16-докозатетраеновой кислотой). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота представляет собой 4,7,10,13,16-докозапентаеновую кислоту. В другом осуществлении омега-6 жирная кислота представляет собой дигомо-γ-линоленовую кислоту (DGLA). В другом осуществлении омега-6 жирная кислота является любой омега-6 жирной кислотой, известной из уровня техники. Каждая омега-6 жирная кислота представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, метаболическим предшественником омега-6 жирной кислоты является линолеиновая кислота. В другом осуществлении метаболический предшественник представляет собой транс-вакценовую кислоту (TVA), источник линолеиновой кислоты. В другом осуществлении, метаболический предшественник является любым другим предшественником омега-6 жирной кислоты, известным из уровня техники. Каждый предшественник омега-6 жирной кислоты представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник.

В другом осуществлении, фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно содержит холин. В другом осуществлении, фармацевтическая композиция дополнительно содержит соли холина. В другом осуществлении, фармацевтической композиции дополнительно содержит метаболический предшественник соли холина. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, представляют собой любую омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, которые раскрыты в описании. В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, представляют собой любую омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, которые раскрыты в описании. В другом осуществлении, уридин, его ацильная производная, или фосфат уридина, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, представляют собой любой уридин, его ацильную производную, или фосфат уридина, которые раскрыты в описании. В другом осуществлении, холин или соль холина, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, представляют собой любой холин или соль холина, которые раскрыты в описании.

В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, имеют любую дозировку, как раскрыто в описании. В другом осуществлении, омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, имеют любую дозировку, как раскрыто в описании. В другом осуществлении, уридин, его ацильная производная, или фосфат уридина, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, имеют любую дозировку, как раскрыто в описании. В другом осуществлении, холин или соль холина, присутствующие в фармацевтических композициях настоящего изобретения, имеют любую дозировку, как раскрыто в описании.

Каждая омега-6 жирная кислота или метаболический предшественник; омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник; уридин, его ацильная производная, или фосфат уридина; холин или соль холина; и их дозировки представляют отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, каждые из омега-3 жирных кислот и омега-6 жирных кислот действуют синергически с уридином (например, UMP) для того, чтобы усилить синтез фосфолипидов и концентрацию фосфолипидов. В другом осуществлении, фосфат уридина представляет собой монофосфат уридина (UMP).

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов клетками мозга, заключающийся в контактировании клеток мозга с композицией, содержащей: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в клетках мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения концентрации фосфолипидов в клетках мозга, заключающийся в контактировании клетками мозга с композицией, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается концентрация фосфолипидов в клетках мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга, заключающийся во введении внутрь субъекту или в клетки мозга композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, происходит увеличение или усиление синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга, заключающийся во введении внутрь субъекту или в клетки мозга композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, происходит увеличение или усиление синтеза фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении внутрь субъекту или в клетки мозга композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, заключающийся во введении внутрь субъекту или в клетки мозга композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, стимулирование синтеза фосфолипидов увеличивает концентрацию фосфолипидов в целевых клетках мозга или нервных клетках. В другом осуществлении, достаточная концентрация фосфолипидов является важной во многих аспектах нервных функций, например, в синаптической передаче сигналов, функции нейротрансмиттера, нейритных разветвлений и разрастаний и др. и, кроме того, является важной в другом осуществлении: в надлежащем функционировании мозга.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения концентрации PC в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, повышается концентрация PC в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения концентрации SM в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, повышается концентрация SM в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения концентрации PI в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, повышается концентрация PI в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения концентрации РЕ в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, повышается концентрация РЕ в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения концентрации PS в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, повышается концентрация PS в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения познавательной функции у субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, происходит улучшение познавательной функции у субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, DHA и UMP улучшают поведение животных при тестировании памяти (пример 10). Таким образом, способы и композиции настоящего изобретения являются эффективными для улучшения и усиления памяти и других познавательных функций.

Как показано в описании, введение PUFA и/или уридина увеличивает концентрацию фосфолипидов в мозге, а также синтез, концентрацию нейритов нейрофибриллярных протеинов и количество синаптических мембран. Таким образом, композиции и способы настоящего изобретения повышают и усиливают познавательную функцию, неврологическую функцию, интеллект, синаптическую трансмиссию, и концентрацию и активность нейротрансмиттеров.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения неврологической функции у субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, происходит улучшение неврологической функции у субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, неврологической функцией, которая улучшается по способу настоящего изобретения, является синаптическая трансмиссия. В другом осуществлении, синаптическая трансмиссия является смежной с двигательным нейроном. В другом осуществлении, синаптическая трансмиссия является смежной с промежуточным нейроном. В другом осуществлении, синаптическая трансмиссия является смежной с сенсорным нейроном. Каждый тип синаптической трансмиссии представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, неврологическая функция, которая улучшается или усиливается, представляет собой функцию нейротрансмиттера. В одном осуществлении, улучшение или усиление функции нейротрансмиттера происходит посредством увеличения концентрации нейротрансмиттеров в синапсе. В другом осуществлении, улучшение или усиление функции нейротрансмиттера происходит посредством увеличения выделения нейротрансмиттера в синапс. В другом осуществлении, улучшение или усиление функции нейротрансмиттера происходит без изменения концентрации или выделения нейротрансмиттера в синапс. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "улучшение" познавательных или неврологических функций или интеллекта относится к осуществлению 10%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 20%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 30%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 40%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 50%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 60%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 70%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 80%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 90%-ного улучшения этих функций. В другом осуществлении, этот термин относится к осуществлению 100%-ного улучшения этих функций. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, улучшение познавательных или неврологических функций или интеллекта оценивается относительно этих функций до начала курса лечения. В другом осуществлении, улучшение оценивается относительно необработанного субъекта. В другом осуществлении, улучшение оценивается в соответствии со стандартизированным критерием, например, таким как тест или тому подобное. Каждый тип улучшения познавательной активности представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, улучшение познавательных или неврологических функций или интеллекта оценивается по численности соединений между нейронами в мозге субъекта. В другом осуществлении, улучшение оценивается по числу капилляров в мозге субъекта, или в конкретной области мозга субъекта. В другом осуществлении, улучшение оценивается по нервной активности. В другом осуществлении, улучшение оценивается по нервной функции. В другом осуществлении, улучшение оценивается по лингвистической функции. В другом осуществлении, улучшение оценивается по способности к общению. В другом осуществлении, улучшение оценивается по показателю концентрации ацетилхолина, или других нейротрансмиттеров, или химических веществ мозга, коррелирующих с познавательной функцией. В другом осуществлении, улучшение оценивается с помощью сканирования мозга субъекта методом позитрон-эмиссионной томографии (PET). В другом осуществлении, улучшение оценивается с помощью сканирования мозга субъекта методом магнитно-резонансной томографии (MRI). В другом осуществлении, улучшение оценивается с помощью прибора, сканирующего способность к познанию (CASI) (Peila R. и др., Stroke. 32: 2882-9, 2001). В другом осуществлении, улучшение оценивается с помощью теста, например, таких тестов, которые раскрыты в описании (пример 13). В другом осуществлении, используется интеллектуальный мини-тест (Tsai Lu и др.. The Mini-Mental State Test and computerized tomography. Am. J. Psychiatry. 1979 Apr; 136(4A):436-8). Дополнительные способы оценки улучшения познавательной функции хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в работе Antonova Е. и др. (Schizophr. Res. 2004 Oct. 1;70(2-3): 117-45) и в книге «Анализ познавательной функции» (Greenwood Pub. Group, 1998). Каждый способ представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества или концентрации нейротрансмиттеров в мозге или центральной нервной системе субъекта, причем способ заключается во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов в мозге или центральной нервной системе, таким образом, увеличивается количество или концентрация нейротрансмиттеров в мозге или в центральной нервной системе субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа представляет собой развитие мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества или концентрации нейротрансмиттеров в мозге или в центральной нервной системе субъекта, причем способ заключается во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов в мозге или в центральной нервной системе, таким образом, увеличивается количество или концентрация нейротрансмиттеров в мозгу или в центральной нервной системе субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества или концентрации нейротрансмиттеров в мозге или в центральной нервной системе субъекта, причем способ заключается во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов в мозге или в центральной нервной системе, таким образом, увеличивается количество или концентрация нейротрансмиттеров в мозге или центральной нервной системе субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества или концентрации нейротрансмиттеров в мозге или в центральной нервной системе субъекта, причем способ заключается во введении субъекту композиции, содержащей: (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов в мозге или в центральной нервной системе, таким образом, увеличивается количество или концентрация нейротрансмиттеров в мозге или центральной нервной системе субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В одном осуществлении, нейротрансмиттер, на концентрацию, или активность, или выделение которого оказывают воздействие способы настоящего изобретения, представляет собой ацетилхолин. В другом осуществлении, таким нейротрансмиттером является допамин. В другом осуществлении, этим нейротрансмиттером является глютамат. В другом осуществлении, нейротрансмиттером является серотонин. В другом осуществлении, нейротрансмиттером является 5-гидрокситриптамин (5НТ). В другом осуществлении, нейротрансмиттером является гамма-аминомасляная кислота (GABA). В другом осуществлении, нейротрансмиттер представляет собой любой другой нейротрансмиттер, известный из уровня техники. Каждый тип нейротрансмиттера представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс, причем способ включает в себя введение субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов клетками мозга, таким образом, происходит увеличение или усиление способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, дендритная спинальная плотность увеличивается у животных, которым введен DHA и/или уридин (пример 9). Таким образом, композиции настоящего изобретения увеличивают численность и величину синапсов в мозге и способность клеток мозга к передаче сигнала через нейротрансмиттеры.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс, причем способ заключается во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов клетками мозга, таким образом, происходит увеличение или усиление способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс, причем способ заключается во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов клетками мозга, таким образом, происходит увеличение или усиление способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения или усиления способности клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс, причем способ заключается во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов клетками мозга, таким образом увеличивается или усиливается способность клеток мозга субъекта к повторному выделению эффективного количества нейротрансмиттеров в синапс. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, введение внутрь PUFA и/или уридина увеличивает концентрацию фосфолипидов в мозге и синтез, концентрацию нейритных нейрофибриллярных протеинов и количество синаптических мембран. Таким образом, композиции и способы настоящего изобретения усиливают выделение и увеличивают количество нейротрансмиттеров.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения численности дендритных отростков в мозге или в области мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, увеличивается численность дендритных отростков в мозге или в области мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга субъекта, таким образом, улучшается или усиливается интеллект субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Интеллект, который улучшается или усиливается с помощью способов и композиций настоящего изобретения, в другом осуществлении представляет собой лингвистический интеллект. В другом осуществлении, интеллект является музыкальным интеллектом. В другом осуществлении, интеллект представляет собой пространственный интеллект. В другом осуществлении, интеллект представляет собой материальный интеллект. В другом осуществлении, интеллект является межличностным интеллектом. В другом осуществлении, интеллект представляет собой внутриличностный интеллект. В другом осуществлении, интеллект является межличностным интеллектом. В другом осуществлении, интеллект представляет собой логико-математический интеллект. В другом осуществлении, интеллект представляет собой любой другой тип интеллекта, известный из уровня техники. Каждый тип интеллекта представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ облегчения или усиления восстановления мозга, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, происходит облегчение или усиление восстановления мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ облегчения или усиления восстановления мозга, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, облегчается или усиливается восстановление мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ облегчения или усиления восстановления мозга, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, облегчается или усиливается восстановление мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ облегчения или усиления восстановления мозга, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, происходит облегчение или усиление восстановления мозга. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, облегчается или улучшается восстановление мозга после удара. В другом осуществлении, облегчается или улучшается восстановление мозга после повреждения мозга. В другом осуществлении, облегчается или улучшается восстановление мозга после любого другого события, болезни или расстройства, когда необходимо восстановление мозга, как известно из уровня техники. Каждая возможность представляет другое осуществление настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в течение ее беременности, омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

Когда композиции и способы настоящего изобретения назначают беременным или кормящим матерям, это приводит к эффективному введению PUFA и/или уридина внутрь отпрыска. Как показано в описании, введение внутрь PUFA и/или уридина увеличивает концентрацию и синтез фосфолипидов в мозге, концентрацию нейритных нейрофибриллярных протеинов и количество синаптических мембран. Таким образом, введение внутрь композиций настоящего изобретения улучшает развитие головного мозга и повышает интеллект и познавательную функцию, и интеллект у отпрыска беременной или кормящей матери.

Как показано в описании, введение внутрь DHA и/или уридина (пример 9) приводит к повышенному уровню численности дендритных отростков у отпрыска беременных и кормящих животных. Кроме того, введение внутрь DHA и/или уридина беременным и кормящим матерям повышает концентрацию фосфолипидов у отпрыска (пример 11). Таким образом, композиции настоящего изобретения оказывают положительное влияние на развитие головного мозга у отпрыска, при введении внутрь беременным и кормящим матерям.

Кроме того, результаты настоящего эксперимента демонстрируют эффективность способов и композиций настоящего изобретения при лечении педиатрических неврологических заболеваний, связанных с развитием головного мозга. В другом осуществлении, способ или композиция настоящего изобретения используют с целью стимуляции развития головного мозга в случае преждевременных родов. В другом осуществлении, способ или композиция настоящего изобретения используется для лечения синдрома Аспергера. В другом осуществлении, целью является семейная гипераммониемия. В другом осуществлении, целью является синдром Туретта. В другом осуществлении, целью является синдром Ангельмана. В другом осуществлении, целью является семейная вегетативная дистония. В другом осуществлении, целью является дислексия. В другом осуществлении, целью является периферическая невропатия. В другом осуществлении, целью является атаксия. В другом осуществлении, целью является лордотическая дисбазия.

В другом осуществлении, целью является ADHD. В другом осуществлении полагают, что ADHD является следствием недостатка допамина.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения повреждения мозга. В другом осуществлении, это повреждение вызвано облучением. В другом осуществлении, это повреждение вызвано внутриутробной церебральной кислородной недостаточностью. В другом осуществлении, это повреждение вызвано внутриутробной церебральной ишемией. В другом осуществлении, внутриутробная церебральная кислородная недостаточность и/или ишемия является вторичной относительно родовой травмы. В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения коркового паралича, являющегося результатом одного из указанных выше состояний.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения синдрома Дауна или синдрома 21-й пары хромосом.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения неполноценного роста мозга или второстепенного развития из-за плохого материнского питания. В другом осуществлении, неполноценный рост или развитие мозга представляет собой вторичное проявление плохого питания ребенка. В другом осуществлении, неполноценный рост или развитие мозга представляет собой вторичное проявление нарушения обмена веществ.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения используются для лечения аутизма. В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения используются для лечения синдрома, связанного с аутизмом. В другом осуществлении, этот синдром представляет собой аутизм. В другом осуществлении, этот синдром представляет собой любой другой известный из уровня техники синдром, связанный с аутизмом.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения используются для лечения любого другого педиатрического неврологического заболевания, известного из уровня техники. Каждое заболевание представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает величину или численность мозговых синапсов субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает концентрацию фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает концентрацию нейротрансмиттеров в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает количество синаптических мембран в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется одно из указанных выше заболеваний или нарушений.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает величину или численность мозговых синапсов субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает концентрацию фосфолипидов в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, причем эта композиция увеличивает концентрацию нейротрансмиттеров в нервных клетках или клетках мозга субъекта, таким образом, происходит лечение субъекта, у которого имеется неврологическое заболевание или расстройство.

В другом осуществлении, неврологическое заболевание или расстройство, которое лечится с использованием способов и композиций настоящего изобретения, представляет собой заболевание или расстройство, характеризующееся недостаточностью синаптических мембран. В другом осуществлении, численность синапсов является ненормально низкой. В другом осуществлении, средний размер синапсов является ненормально низким. В другом осуществлении, заболевание или расстройство характеризуется недостаточностью пресинаптических нейронов в заданной области мозга. В другом осуществлении, заболевание или расстройство характеризуется недостаточностью пресинаптических нейронов, выполняющих данную функцию в мозге. В другом осуществлении, заболевание или расстройство характеризуется недостаточностью постсинаптических нейронов в заданной области мозга. В другом осуществлении, заболевание или расстройство характеризуется недостаточностью постсинаптических нейронов, выполняющих данную функцию в мозге. В другом осуществлении, заболевание или расстройство связано с недостаточным выделением нейротрансмиттеров, или с недостаточностью внутрисинаптической концентрации нейротрансмиттеров, или с недостаточностью ответных реакций рецептора на нейротрансмиттер. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой генетическое заболевание. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой нарушение обмена веществ, или эндокринное заболевание, или нарушение питания.

В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой приступы, связанные с родовой травмой. В другом осуществлении, приступы являются производными от гипоксии мозга. В другом осуществлении, приступы являются производными от ишемии. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой результат повреждения нейронов, вызванного токсином. В другом осуществлении, повреждение вызвано высокой температурой. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой билирубиновую энцефалопатию. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой оксифенилкетонурию. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой генуинную эпилепсию. В другом осуществлении, заболевание или расстройство представляет собой циркадианный ритм или расстройство сна. В другом осуществлении, заболевание или расстройство означает расстройство познавательной способности, являющееся производным от инфекции или иммунного расстройства. В другом осуществлении, расстройство познавательной способности является следствием опухоли мозга, или его лечения с помощью хирургии или хемотерапии. В другом осуществлении, заболевание или расстройство означает повреждение от приступа, производного от инфекции. В другом осуществлении, инфекция представляет собой менингит. В другом осуществлении, инфекция означает любой другой тип инфекции, известный из уровня техники.

Каждый способ, заболевание и расстройство представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в течение ее беременности, омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в течение ее беременности, композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в течение ее беременности, композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска в течение ее беременности фармацевтической композиции, содержащей уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник секретируются в материнском молоке. В другом осуществлении, омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник секретируются в материнском молоке. В другом осуществлении, уридин, его ацильная производная, фосфат уридина, или CDP-холин секретируются в материнском молоке. В другом осуществлении, холин секретируется в материнском молоке. В другом осуществлении, соль холина секретируется в материнском молоке. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, происходит улучшение или усиление интеллекта отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками или клетками мозга отпрыска, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ улучшения или усиления интеллекта отпрыска, заключающийся во введении матери отпрыска, в период кормления отпрыска грудью, фармацевтической композиции, содержащей уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, таким образом, улучшается или усиливается интеллект отпрыска.

В другом осуществлении, познавательная функция, неврологическая функция, интеллект, синаптическая трансмиссия или концентрация и активность нейротрансмиттеров улучшается или усиливается с помощью композиции или способа настоящего изобретения у субъекта, для которого не диагностировано ухудшение познавательной способности или расстройство памяти. В другом осуществлении субъект является здоровым. В другом осуществлении, у субъекта нет ухудшения познавательной способности или расстройства памяти. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ повышения чувствительности нейронов к стимулу, заключающийся в контактировании нейронов с композицией настоящего изобретения, таким образом, увеличивается чувствительность нейронов к стимулу. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как показано в описании, прием внутрь PUFA и/или уридина повышает концентрацию и синтез фосфолипидов в мозге, концентрацию нейритных нейрофибриллярных протеинов и количество синаптических мембран. Таким образом, композиции и способы настоящего изобретения увеличивают и усиливают чувствительность нейронов к стимулам, и величину и численность синапсов в мозге и центральной нервной системе (ЦНС).

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения средней величины синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции настоящего изобретения, таким образом, увеличивается средняя величина синапсов в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается численность синапсов в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, увеличивается численность синапсов в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается численность синапсов в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения численности синапсов в мозге субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, увеличивается численность синапсов в мозге субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Способы измерения и оценки средней величины синапсов, численности синапсов и уровня синаптической активности, и выделения нейротрансмиттеров в мозге и в центральной нервной системе субъекта хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в работах Wheeler D.W. и др. (Estimating use-dependent synaptic gain in autonomic ganglia by computational simulation и dynamic-clamp analysis. J Neurophysiol. 2004 Nov; 92 (5):2659-71), Viele К. и др. (Estimating the number of release sites и probability of firing within the nerve terminal by statistical analysis of synaptic charge. Synapse. 2003 Jan; 47 (I): 15-25), и De Felipe J. и др. (Estimation of the number of synapses in the cerebral cortex: methodological considerations. Cereb. Cortex. 1999 Oct-Nov; 9 (7):722-32). Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ стимулирования или усиления производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, происходит стимулирование или усиление производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ стимулирования или усиления производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, таким образом, происходит стимулирование или усиление производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ стимулирования или усиления производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, происходит стимулирование или усиление производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ стимулирования или усиления производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, таким образом, происходит стимулирование или усиление производства мембран клетками мозга или нервными клетками субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, способы настоящего изобретения увеличивают концентрацию фосфолипидов, в то же время существенно сохраняются соотношения двух или более фосфолипидов в целевых клетках мозга или нервов. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения увеличивают концентрацию фосфолипидов, в то же время существенно сохраняются соотношения трех или более фосфолипидов в целевых клетках мозга или нервов. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения увеличивают концентрацию фосфолипидов, в то же время существенно сохраняются соотношения четырех или более фосфолипидов в целевых клетках мозга или нервов. В другом осуществлении, фосфолипиды выбирают из PC, РЕ, PS и сфингомиелина (SM). В другом осуществлении, существенное сохранение этих соотношений является важным для рассмотренных выше аспектов функционирования нервов и мозга. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "существенное сохранение" относится к отклонению меньше чем на 10% от предыдущего соотношения. В другом осуществлении, термин "существенное сохранение" относится к отклонению меньше чем на 15%. В другом осуществлении, это отклонение составляет меньше чем 20%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 25%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 30%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 35%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 40%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 45%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 50%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 55%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 60%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 65%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 70%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 75%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 80%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 85%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 90%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 95%. В другом осуществлении, отклонение составляет меньше чем 90%. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов настоящего изобретения, стимулирование синтеза фосфолипидов усиливает разветвление нейритов. В другом осуществлении, стимулирование синтеза фосфолипидов усиливает разрастание нейритов. В другом осуществлении, стимулирование синтеза фосфолипидов увеличивает фонд фосфолипидных компонентов, которые могут выделяться путем активации фосфолипаз. Некоторые фосфолипидные компоненты являются биологически активными, такие как инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP₃), диацилглицерин (DAG) и лизо-тромбоцитный фактор активизации (лизо-PAF), который при дальнейшем метаболизме приводит к образованию биологически активного липида, PAF (1-O-алкил-2-ацетил-sn-3-глицерин-3-фосфохолин).

В другом осуществлении, стимулирование синтеза фосфолипидов защищает синаптические мембраны от напряжения. В другом осуществлении, напряжение представляет собой окислительное напряжение. В другом осуществлении, напряжение представляет собой любой другой тип напряжения, известный из уровня техники.

В другом осуществлении, каждый из этих эффектов стимулирования синтеза фосфолипидов усиливает передачу сигналов промежуточными нейротрансмиттерами, таким образом, улучшается память, интеллект и другие познавательные функции. Каждый из этих эффектов стимулирования синтеза фосфолипидов и каждое из указанных выше их последствий представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В одном осуществлении, субъектом способов настоящего изобретения является человек. В другом осуществлении, субъектом является особь женского пола. В другом осуществлении, субъектом является особь мужского пола. В другом осуществлении, субъектом является беременная особь женского пола. В другом осуществлении, субъект представляет собой кормящую особь женского пола. В другом осуществлении, субъектом является ребенок. В другом осуществлении, субъектом является детеныш. В другом осуществлении, субъектом является ребенок, начинающий ходить. В другом осуществлении, субъектом является дитя. В другом осуществлении, субъектом является младенец. В другом осуществлении, субъектом является развитой человек. В другом осуществлении, субъектом является стареющий взрослый человек. В другом осуществлении термин "стареющий" относится к любому из перечисленных выше вариантов осуществления. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "младенец" относится к субъекту, возрастом до 6 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 5 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 4 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 3 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 2 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 1,5 месяцев. В другом осуществлении, термин относится к субъекту, возрастом до 1 месяца. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 10 недель. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 9 недель. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 7 недель. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 6 недель. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 5 недель. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Термин "дитя" относится, в другом осуществлении, к субъекту, возрастом до 1 года. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 18 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 6 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 7 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 8 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 9 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 10 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 11 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 13 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 14 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 16 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 20 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 2 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, которого еще не отняли от груди. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, которого отняли от груди, но который находится в одной из указанных выше возрастных групп. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Термин "ребенок, начинающий ходить" относится, в другом осуществлении, к субъекту, возрастом 1-2 года. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 6-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 8-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 10-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 13-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 14-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 16-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 18-24 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 12-18 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 13-18 месяцев. В другом осуществлении, термин относится к субъекту, возрастом 15-18 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 12-20 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом 14-20 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, которого отняли от груди, но которому еще нет 20 месяцев. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, которого отняли от груди, но которому еще нет 24 месяцев. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "ребенок" относится к субъекту, возрастом до 18 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 17 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 16 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 15 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 14 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 13 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 12 лет. В другом осуществлении, термин относится к субъекту, возрастом до 11 лет. В другом осуществлении, термин относится к субъекту, возрастом до 10 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 9 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 8 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 7 лет.

В другом осуществлении, термин "ребенок младшего возраста" относится к субъекту, возрастом до 7 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 6 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 5 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 4 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 3,5 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 3 лет. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту, возрастом до 2,5 лет. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "развитой человек" относится к субъекту, возрастом старше, чем в одном из указанных выше возрастных диапазонов, в качестве верхнего предела для ребенка. В другом осуществлении, этот термин относится к субъекту старше, чем в одном из указанных выше возрастных диапазонов, в качестве верхнего предела для ребенка младшего возраста. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, омега-3 жирная кислота, омега-6 жирная кислота, ее метаболический предшественник, или композиция настоящего изобретения приводят в действие один из перечисленных выше эффектов за счет усиления синтеза фосфолипидов. В другом осуществлении, эффект проявляется без усиления синтеза фосфолипидов. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения включают в себя источник уридина. В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения включают в себя источник холина. В другом осуществлении, термин "источник" относится к соединению, которое увеличивает концентрацию желательного соединения (уридин, холин, и др.) в кровотоке или в тканях. В другом осуществлении, термин "источник" относится к соединению, которое усваивается тканью или ферментом субъекта с образованием желательного соединения. В другом осуществлении, термин "источник" относится к соединению, которое усваивается целевыми клетками с образованием желательного соединения. В другом осуществлении, источником уридина является цитидин, который превращается в уридин в печени человека. В другом осуществлении, источником уридина является монофосфат цитидина-5'. В другом осуществлении, источником уридина является дифосфат цитидина-5'. В другом осуществлении, источником уридина является трифосфат цитидина-5'. В другом осуществлении, источником уридина является любой другой фосфат цитидина, известный из уровня техники. В другом осуществлении, источником уридина является CDP-холин. В другом осуществлении, источником уридина является любой другой источник уридина, известный из уровня техники. Каждый источник уридина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, фосфат уридина, используемый в способах настоящего изобретения, представляет собой монофосфат уридина-5'. В другом осуществлении, фосфат уридина представляет собой дифосфат уридина-5'. В другом осуществлении, фосфат уридина представляет собой трифосфат уридина-5'. В другом осуществлении, фосфат уридина представляет собой любой другой фосфат уридина, известный из уровня техники. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В других осуществлениях, соединения на основе уридина, отличающиеся от уридина, сами представляют собой источник уридина или предшественник уридина. В других осуществлениях, они представляют собой богатую уридином пищу или пищевые продукты, подобные водорослям; соли уридина, подобные фосфатам уридина, ацилированный уридин или т.п. В другом осуществлении, также назначаются для приема ацильные производные уридина или их смеси, например, такие, что описаны в патенте США №5470838. Каждый предшественник уридина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, способ настоящего изобретения дополнительно включает в себя введение холина. В другом осуществлении, способ дополнительно включает в себя введение соли холина. В другом осуществлении, способ дополнительно включает в себя введение соединения, которое усваивается с образованием холина. В другом осуществлении, способ дополнительно включает в себя введение источника холина. В другом осуществлении, прием внутрь одного из указанных выше соединений усиливает влияние омега-3 или омега-6 жирной кислоты и/или уридина на синтез мембранных фосфолипидов. Как показано в описании (примеры), при приеме внутрь холина и омега-3 или омега-6 жирной кислоты наблюдается неожиданное увеличение концентрации фосфолипидов, синаптических протеинов и синаптических мембран в нейронах и ткани мозга и улучшение памяти, интеллекта и познавательных и неврологических функций.

В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-3 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя прием внутрь омега-3 жирной кислоты и соли холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и соли холина.

В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-3 жирную кислоту, уридин и холин. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, включающей в себя омега-3 жирную кислоту, уридин и соли холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту, уридин и холин. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение композиции, содержащей омега-6 жирную кислоту, уридин и соли холина.

В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты и омега-3 жирной кислоты. В другом осуществлении, любой из способов и композиций настоящего изобретения включает в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и уридина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты и соли холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты, уридина и холина. В другом осуществлении, любые способы и композиции настоящего изобретения включают в себя введение омега-6 жирной кислоты, омега-3 жирной кислоты, уридина и соли холина.

В другом осуществлении, в способы и композиции настоящего изобретения включены противовоспалительные PUFA. В другом осуществлении, включены две различные омега-3 жирные кислоты. В другом осуществлении, одна из двух омега-3 жирных кислот является противовоспалительной PUFA. В другом осуществлении, одна из двух омега-3 жирных кислот представляет собой DHA. В другом осуществлении, одна из двух омега-3 жирных кислот представляет собой ЕРА. В другом осуществлении, две омега-3 жирные кислоты представляют собой ЕРА и DHA.

В другом осуществлении, отношение двух омега-3 жирных кислот составляет 0,05:

1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,1:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,15:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,2:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,3:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,4:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,5:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,6:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,7:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,8:1. В другом осуществлении, это отношение равно 0,9:1. В другом осуществлении, это отношение равно 1:1. В другом осуществлении, в одно из указанных выше соотношений (DHA:EPA) включены DHA и ЕРА. В другом осуществлении, DHA и ЕРА включены в одно из указанных выше соотношений (EPA:DHA).

В другом осуществлении, в способы и композиции настоящего изобретения включены две различные омега-6 жирные кислоты.

В другом осуществлении, в способе или композиции настоящего изобретения соотношение омега-3 жирной кислоты к омега-6 жирной кислоте составляет 1:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 1,5:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 2:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 3:1. В другом осуществлении, соотношение равно 4:1. В другом осуществлении, соотношение равно 5:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 6:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 8:1. В другом осуществлении, соотношение равно 10:1. В другом осуществлении, соотношение равно 12:1. В другом осуществлении, соотношение равно 15:1. В другом осуществлении, соотношение равно 20:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 30:1. В другом осуществлении, соотношение равно 40:1. В другом осуществлении, соотношение равно 50:1. В другом осуществлении, соотношение равно 60:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 80:1. В другом осуществлении, это соотношение равно 100:1.

Каждая комбинация омега-3 жирной кислоты, омега-6 жирной кислоты, уридина, холина, и/или соли холина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Каждая комбинация различных омега-3 жирных кислот представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Каждая комбинация различных омега-6 жирных кислот представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Каждое соотношение представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, источник холина представляет собой лецитин. В другом осуществлении, источником холина является лецитин. В другом осуществлении, источником холина является ацетилхолин. В другом осуществлении, источником холина является цитихолин или альфа-глицерофосфорилхолин. В другом осуществлении, источником холина является CDP-холин. В другом осуществлении, источником холина является любой другой источник холина, известный из уровня техники. Каждый источник холина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, соль холина представляет собой сульфонат; например, сульфонатную соль с длинной алкильной цепочкой. В другом осуществлении, соль холина представляет собой холинхлорид. В другом осуществлении, соль холина представляет собой битартрат холина. В другом осуществлении, солью холина является цитрат холина. В другом осуществлении, солью холина является тартрат холина. В другом осуществлении, соль холина представляет собой комплекс железа с холин-цитратом. В другом осуществлении, источником холина является любая другая соль холина, известная из уровня техники. Каждая соль холина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет композицию для лечения педиатрических неврологических расстройств, состоящую из любых композиций, раскрытых в способах настоящего изобретения. Каждая композиция представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет композицию для усиления интеллекта, состоящую из любых композиций, раскрытых в способах настоящего изобретения. Каждая композиция представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, способы и композиции настоящего изобретения проявляют свое действие даже в отношении субъектов, у которых нет недостаточности в омега-3 жирных кислотах или омега-6 жирных кислотах. В другом осуществлении, в способах и композициях настоящего изобретения используется фармакологическая доза PUFA. В другом осуществлении, используется терапевтическая доза. В другом осуществлении, фармакологические дозы превышают те дозы, которые обычно поглощаются при обогащенной PUFA диете. В другом осуществлении, концентрация мембран у субъекта, у которого нет недостаточности в PUFA, увеличивается за счет приема внутрь фармакологических доз PUFA и/или уридина. В другом осуществлении, результаты настоящего изобретения демонстрируют, что PUFA оказывает биохимическое действие в мозге, таким образом, обосновывается применение фармакологических доз PUFA. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, дозировка омега-3 жирной кислоты, включенной в способы и композиции настоящего изобретения, находится в диапазоне приблизительно 400-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка находится в диапазоне приблизительно 500-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1000-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1200-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1500-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 400-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка находится в диапазоне приблизительно 500-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1200-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1500-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 2000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 400-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка находится в диапазоне приблизительно 500-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1000-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1200-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1500-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 2000-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 3000-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 400-1000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 500-1000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-1000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-100 мг/сутки.

В другом осуществлении, дозировка омега-3 жирной кислоты составляет, по меньшей мере, 400 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 600 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 700 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 800 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 900 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 1 г/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 1200 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 1,5 г/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 2 г/сутки.

В другом осуществлении, дозировка омега-3 жирной кислоты составляет 5-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 7-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 10-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 15-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 20-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 30-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 5-30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 7-30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 10-30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 15-30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 7 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 10 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 15 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 20 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 40 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 10 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 15 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 20 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 40 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет, по меньшей мере, 70 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится младенцу. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится ребенку. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится ребенку, начинающему ходить. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, беременная женщина получает конкретную дозировку, соответствующую ее потребности. В другом осуществлении, диапазон представляет собой приблизительно 200-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон означает приблизительно 400-1700 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-1500 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-1300 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 200-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 400-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 600-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 800-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 1000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазоном является приблизительно 2000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для беременной женщины составляет приблизительно 1000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 3000 мг/сутки.

В другом осуществлении, субъекты, имеющие высокий уровень холестерина, получают конкретную дозировку, соответствующую их потребности. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина находится в диапазоне приблизительно 200-4000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина находится в диапазоне приблизительно 400-3500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина находится в диапазоне приблизительно 600-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина находится в диапазоне приблизительно 1000-2500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина находится в диапазоне приблизительно 1500-2300 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка для субъектов с высоким уровнем холестерина составляет приблизительно 2000 мг/сутки.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, DHA входит в состав одной из указанных выше доз. В другом осуществлении, дозировка DHA составляет 1-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка DHA составляет 400-1000 мг/сутки. В другом осуществлении, ЕРА входит в состав одной из указанных выше доз. В другом осуществлении, дозировка ЕРА составляет 1-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка ЕРА составляет 400-1000 мг/сутки. Каждая дозировка представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В других осуществлениях, дозировка омега-6 жирной кислоты, включенной в способы и композиции настоящего изобретения, представляет собой любую из доз, упомянутых выше для омега-3 жирной кислоты. В другом осуществлении, арахидоновая кислота входит в состав одной из указанных выше доз. В другом осуществлении, дозировка арахидоновой кислоты составляет 1-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка арахидоновой кислоты составляет 400-1000 мг/сутки. Каждая дозировка представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, эйкозагексаеновую кислоту (ЕРА) принимают внутрь вместе с (или в дополнение к) другой омега-3 или омега-6 жирной кислотой. В другом осуществлении, ЕРА добавляется в дозировке приблизительно 200 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 100-300 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 150-250 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 170-230 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 100-1000 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 150-800 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 200-600 мг/сутки. В другом осуществлении, диапазон составляет 300-500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 300 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 400 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 600 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 800 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1000 мг/сутки.

В другом осуществлении, дозировка ЕРА составляет 1-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1,5-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 3-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 4-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 5-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 6-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 8-12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1-8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1,5-8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 3-8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 4-8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1,5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 4 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 10 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 12 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь младенцу. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку, начинающему ходить. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, беременной женщине вводят внутрь повышенную дозу ЕРА. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1200 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1800 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2500 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 500-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 800-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1500-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2000-3000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 500-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 800-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1000-2000 мг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1500-2000 мг/сутки.

Каждая дозировка омега-3 жирной кислоты, омега-6 жирной кислоты, или дополнительной ЕРА представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, доза уридина, включенного в способы и композиции настоящего изобретения, составляет между 10 и 500 мг/сутки (включительно). В другом осуществлении, доза составляет 20-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 30-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 50-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 100-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 150-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 200-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 300-500 мг/сутки. В другом осуществлении, доза уридина составляет между 10 и 400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 20-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 30-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 50-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 100-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 150-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 200-400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза уридина составляет между 10 и 300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 20-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 30-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 50-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 100-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 150-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет 200-300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 50 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 70 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 100 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 150 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 200 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 300 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 400 мг/сутки. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 500 мг/сутки.

В другом осуществлении, дозировка уридина составляет 0,1-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,2-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,3-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,5-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1.5-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 3-6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,1-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,15-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,2-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,3-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,5-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 0,8-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1-3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,1 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,15 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,2 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,4 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 0,8 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1,5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 4 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 6 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь младенцу. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку, начинающему ходить. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Каждая доза уридина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении доза холина, включенного в способы и композиции настоящего изобретения, составляет между 100 мг и 10 г/сутки (включительно). В другом осуществлении, доза составляет 1-3 г.В другом осуществлении, доза составляет 150 мг-8 г. В другом осуществлении, доза составляет 200 мг - 6 г. В другом осуществлении, доза составляет 300 мг - 5 г. В другом осуществлении, доза составляет 400 мг - 4,5 г. В другом осуществлении, доза составляет 500 мг - 4 г. В другом осуществлении, доза составляет 600 мг - 4 г. В другом осуществлении, доза составляет 800 мг - 3,5 г. В другом осуществлении, доза составляет 1,2 г - 3 г. В другом осуществлении, доза составляет 1,5 г - 2,5 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 0,5 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 0,7 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 1 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 1,2 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 1,5 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 2 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 2,5 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 3 г. В другом осуществлении, доза составляет приблизительно 4 г.

В другом осуществлении, дозировка холина составляет 1-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 3-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 5-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 8-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 10-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 20-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 30-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 50-100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 1.5-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 2-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 3-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 5-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 8-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет 10-50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 1,5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 2 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 3 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 5 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 7 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 10 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 15 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 20 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 30 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 40 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 50 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 60 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 80 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, дозировка составляет приблизительно 100 мг/кг/сутки. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь младенцу. В другом осуществлении, одна из указанных выше доз вводится внутрь ребенку, начинающему ходить. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Каждая из приведенных выше доз представляет собой эквивалентное количество холина; таким образом, фактические дозы соединения холина (например, хлорида холина или тартрата холина) будут соответственно больше.

Каждая доза холина представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, композиция настоящего изобретения вводится внутрь постоянно. Термин "постоянно", в другом осуществлении, относится к приему внутрь, по меньшей мере, в течение 1 недели. В другом осуществлении, этот термин относится к приему внутрь, по меньшей мере, в течение 2 недель. В другом осуществлении, этот период приема составляет, по меньшей мере, 10 суток. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 3 недели. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 4 недели. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 5 недель. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 6 недель. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 2 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 3 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 4 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 5 месяцев. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 6 месяцев. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 1 год. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 2 года. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 3 года. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 5 лет. В другом осуществлении, период приема составляет, по меньшей мере, 10 лет.

В другом осуществлении, период приема составляет 1 неделю. В другом осуществлении, этот термин относится к приему внутрь в течение 2 недель. В другом осуществлении, период приема составляет 10 дней. В другом осуществлении, период приема составляет 3 недели. В другом осуществлении период приема составляет 4 недели. В другом осуществлении, период приема составляет 5 недель. В другом осуществлении, период приема составляет 6 недель. В другом осуществлении, период приема составляет 2 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет 3 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет 4 месяца. В другом осуществлении, период приема составляет 5 месяцев. В другом осуществлении, период приема составляет 6 месяцев. В другом осуществлении, период приема составляет 1 год. В другом осуществлении, период приема составляет 2 года. В другом осуществлении, период приема составляет 3 года. В другом осуществлении, период приема составляет 5 лет. В другом осуществлении, период приема составляет 10 лет.

В другом осуществлении, PUFA компонент композиции настоящего изобретения вводится внутрь в течение одного из указанных выше периодов приема. В другом осуществлении, омега-3 компонент композиции настоящего изобретения вводится внутрь в течение одного из указанных выше периодов приема. В другом осуществлении, омега-6 компонент композиции настоящего изобретения вводится внутрь в течение одного из указанных выше периодов приема. В другом осуществлении, уридиновый компонент композиции настоящего изобретения вводится внутрь в течение одного из указанных выше периодов приема. В другом осуществлении, холиновый (или соль холина) компонент композиции настоящего изобретения вводится внутрь в течение одного из указанных выше периодов приема.

Каждый период времени представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, термин "контактирование" относится к непосредственному введению субъекту или клеткам мозга композиции настоящего изобретения. В другом осуществлении, термин "контактирование" относится к косвенному введению субъекту или клеткам мозга композиции настоящего изобретения. Так, в другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают способы, в которых субъект контактирует с соединением или композицией, которые усваиваются с образованием омега-3 или омега-6 жирной кислоты в спинномозговой жидкости, в кровотоке, и др., с последующим контактированием омега-3 или омега-6 жирной кислоты с клетками мозга за счет диффузии или любого другого активного транспорта или пассивного процесса транспорта, известного из уровня техники, с помощью которого соединения циркулируют внутри организма. В другом осуществлении, соединение усваивается целевыми клетками с образованием омега-3 или омега-6 жирной кислоты. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, в способах и композициях настоящего изобретения используется производное омега-3 или омега-6 жирной кислоты. В другом осуществлении, это производное представляет собой производное омега-6 жирной кислоты - гамма-линоленовой кислоты. В другом осуществлении, этой производной является любое другое производное омега-3 или омега-6 жирной кислоты, известное из уровня техники. Каждое производное представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разветвления нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разветвление их нейритов. В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разветвления нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разветвление нейритов нервных клеток. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек, у которого не диагностированы какие-либо познавательные или неврологические расстройства. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разветвления нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разветвление их нейритов. В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разветвления нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разветвление нейритов нервных клеток. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разрастания нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-3 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разрастание их нейритов. В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разрастания нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту композиции, содержащей (а) уридин, его ацильную производную, фосфат уридина, или CDP-холин; и (b) омега-6 жирную кислоту или ее метаболический предшественник, посредством чего композиция усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разрастание нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разрастания нейритов нервных клеток, заключающийся во введении субъекту омега-3 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-3 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разрастание их нейритов. В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет способ увеличения разрастания нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта, заключающийся во введении субъекту омега-6 жирной кислоты или ее метаболического предшественника, посредством чего омега-6 жирная кислота или ее метаболический предшественник усиливает синтез фосфолипидов нервными клетками, таким образом, увеличивается разрастание нейритов нервных клеток или клеток мозга субъекта. В другом осуществлении, цель этого способа заключается в развитии мозга или его нервных клеток. В другом осуществлении, целью является развитой человек без каких-либо диагностированных познавательных или неврологических расстройств. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение предоставляет набор, который содержит соединение или композицию, применяемую при выполнении способа настоящего изобретения.

Термин "фармацевтическая композиция", в другом осуществлении, относится к добавке к рациону. В другом осуществлении, этот термин относится к рецептуре для ребенка. В другом осуществлении, этот термин относится к переработанному детскому питанию. В другом осуществлении, этот термин относится к пищевому рациону. В другом осуществлении, этот термин относится к продуктам питания любого сорта, которые обогащены омега-3 жирной кислотой. В другом осуществлении, этот термин относится к продуктам питания, которые обогащены омега-6 жирной кислотой. В другом осуществлении, этот термин относится к продуктам питания, которые обогащены уридином. В другом осуществлении, этот термин относится к продуктам питания, которые обогащены холином. В другом осуществлении, этот термин относится к продуктам питания, которые обогащены солью холина.

Термин «продукты питания», в другом осуществлении, относится к твердой пище. В другом осуществлении, этот термин относится к напитку. В другом осуществлении, этот термин относится к порошкообразной смеси для напитка. В другом осуществлении, этот термин относится к препарату на основе пищевого продукта, функциональной пище, добавке к рациону или пищевой продукт, содержащий полезные добавки.

В другом осуществлении, продукты питания могут иметь различные формы, в том числе жидкости, суспензии, порошки, полутвердое и твердое вещество. Термин полутвердое вещество подразумевает включение сладкого заварного крема, десертного пудинга, густого крема, мусса, замороженного десерта, йогурта и подслащенного желатина. Не ограничиваясь конкретным осуществлением, твердые формы могут быть приготовлены в виде бруска, аналогичного питательному батончику, тонкой пластинки, печенья, галеты, пасты или вспученного материала, например, попкорна или продуктов питания наподобие рисового кекса. В некоторых вариантах осуществления требуется, чтобы человек растворил, суспендировал или восстановил влагосодержание продукта питания.

Каждый тип фармацевтической композиции представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, настоящее изобретение относится к применению омега-3 или омега-6 жирной кислоты и/или ее аналога, производной, изомера, продукта метаболизма, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или их сочетания. Так, в другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение аналога PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение производной PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение изомера PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение продукта метаболизма PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение фармацевтически приемлемой соли PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение фармацевтического продукта PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение гидрата PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение N-оксида PUFA. В другом осуществлении, способы настоящего изобретения включают в себя введение любой комбинации аналогов, производных, изомеров, продуктов метаболизма, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических продуктов, гидрата или N-оксида PUFA.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, PUFA вводится внутрь в виде триглицерида.

В другом осуществлении, этот термин "изомер" включает оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и т.п., но в другом осуществлении не ограничивается перечисленными примерами.

Это изобретение, в другом осуществлении, дополнительно включает производные PUFA. Этот термин "производные" включает в себя, но не ограничивается, эфирные производные, кислотные производные, амидные производные, сложноэфирные производные и т.п. Кроме того, это изобретение дополнительно включает в себя гидраты соединений PUFA. Этот термин "гидрат" включает в себя, но не ограничивается, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.п.

Это изобретение дополнительно включает в себя продукты метаболизма соединений PUFA. Этот термин "продукты метаболизма" означает любое вещество, полученное из другого вещества путем метаболизма или в процессе обмена веществ.

Настоящее изобретение дополнительно включает в себя фармацевтические продукты соединений PUFA. Этот термин "фармацевтический продукт" означает композиции, подходящие для фармацевтического применения (в фармацевтической композиции), как описано в настоящем изобретении.

Кроме того, изобретение охватывает чистые (Z)- и (Е)-изомеры соединений PUFA, которые определены здесь, и их смеси, а также чистые (RR, SS)- и (RS, SR)-энантиомерные пары и их смеси.

Фармацевтические композиции и способы их приема внутрь

В другом осуществлении, фармацевтические композиции, содержащие PUFA и/или уридин, могут быть введены субъекту любым способом, известным специалисту в этой области техники, таким как парентерально, внутрь онкологической опухоли, через слизистую оболочку, через кожу, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутрикишечно, внутрибрюшинно, внутрикраниально, внутривагинально или внутрь опухоли.

В другом осуществлении способов и композиций настоящего изобретения, фармацевтические композиции вводятся орально и, таким образом, находятся в составе, подходящем для орального приема внутрь, то есть, в виде твердого вещества или жидкого препарата. Подходящие твердые оральные рецептуры включают таблетки, капсулы, драже, гранулы, пилюли и т.п. Подходящие жидкие оральные рецептуры включают в себя растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В другом осуществлении настоящего изобретения, активный компонент входит в состав капсулы. В соответствии с этим вариантом осуществления, композиции настоящего изобретения, кроме активного соединения, включают в себя и инертный носитель или разбавитель, твердую желатиновую капсулу.

В другом осуществлении, фармацевтические композиции вводятся внутрь с помощью внутривенной, внутриартериальной, или внутримышечной инъекции жидкого препарата. Подходящие жидкие рецептуры включают в себя растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и тому подобное. В другом осуществлении, фармацевтические композиции вводятся внутривенно и, таким образом, они представляют собой форму, подходящую для внутривенного введения. В другом осуществлении, фармацевтические композиции вводятся внутриартериально и, таким образом, они представляют собой форму, подходящую для внутриартериального введения. В другом осуществлении, фармацевтические композиции вводятся внутримышечно и, таким образом, они представляют собой форму, подходящую для внутримышечного введения.

В другом осуществлении, фармацевтические композиции вводятся местно, на поверхность тела и, таким образом, они представляют собой форму, подходящую для местного приема. В другом осуществлении, подходящие местные рецептуры включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и тому подобное.

В другом осуществлении, фармацевтическую композицию вводят в виде суппозитория, например, ректального суппозитория или уретрального суппозитория. В другом осуществлении, фармацевтическую композицию вводят путем подкожной имплантации гранулы. В другом осуществлении, эта гранула обеспечивает контролируемое выделение PUFA и/или уридина в течение некоторого периода.

В другом осуществлении, активное соединение подается в пузырьке, например, в липосоме.

В других осуществлениях, носители или разбавители, применяемые в способах настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются, камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), сахар (например, лактоза, маннит, сахароза, декстроза), целлюлозный материал (например, микрокристаллическая целлюлоза), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.

В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые носители для жидких рецептур представляют собой водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртово/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе физиологический раствор и буферные среды. Примеры масел представляют собой масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, рыбий жир (из печени), другие масла морского происхождения, или липиды из молока или яиц.

В другом осуществлении, парентеральные носители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной, или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, раствор декстрозы Рингера, раствор декстрозы и хлорида натрия, лактатный раствор Рингера и нелетучие масла. Внутривенные носители включают в себя флюидные и питательные компенсирующие добавки, электролитные компенсирующие добавки, такие как добавки на основе раствора декстрозы Рингера и т.п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением поверхностно-активных веществ и других фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, или без добавления. Обычно, предпочтительными жидкими носителями являются вода, солевой раствор, водная декстроза и растворы родственных сахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, в том числе растворы для инъекций. Примерами масел являются масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, рыбий жир (из печени), другие масла морского происхождения, или липиды из молока или яиц.

В других осуществлениях, композиции дополнительно содержат связующие вещества (например, камедь, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлоза, гуаровая смола, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон), измельчающие агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кроссповидон, гуаровая смола, натрийгликолят крахмала), буферы (например, Трис-HCl, ацетат, фосфат) с различными значениями рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин, с целью предотвращения абсорбции на поверхности, моющие средства (например, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчных кислот), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), усилители проницаемости, растворяющие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), агенты, повышающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая смола), подсластители (например, аспартам, лимонная кислота), консерванты (например, тиосалицилат ртути, бензиловый спирт, парабены), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), добавки, улучшающие текучесть (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), агенты, образующие покрытия и пленки (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательные средства. Каждый из приведенных выше наполнителей представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В другом осуществлении, разработанные согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой композиции контролируемого выделения, то есть композиции, в которых PUFA и/или уридин выделяются в течение некоторого периода времени, после приема внутрь. В композициях контролируемого или замедленного выделения рецептура включена в липофильные хранилища (например, жирные кислоты, воски, масла). В другом осуществлении, композиция является составом немедленного выделения, то есть, композицией, в которой весь PUFA и/или уридин выделяется немедленно, после приема внутрь.

В другом осуществлении, фармацевтическая композиция поступает в систему контролируемого выделения. Например, агент может быть введен с использованием внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермальной накладки, липосом, или других способов приема внутрь. В одном осуществлении, может быть использован насос (смотрите выше: Langer; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald и др.. Surgery 88:507 (1980); Saudek и др.., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). В другом осуществлении, используются полимерные материалы; например, в микросферах внутри или как имплантат. В еще одном осуществлении, система контролируемого выделения располагается вблизи терапевтической мишени, например, мозга, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, см. выше, том 2, с.115-138 (1984);и Langer R, Science 249: 1527-1533 (1990).

Кроме того, композиции, в другом осуществлении, включают введение активного материала внутрь или на поверхность частиц препаратов полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели, и т.д., или на липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных пузырьках, гемолизированных эритроцитах или сферобластах. Такие композиции могут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость выделения in vivo и скорость очищения крови in vivo.

Кроме того, в настоящее изобретение включены порошковые композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединениями, связанными с антителами, направленными против тканеспецифичных рецепторов, лигандов или антигенов или связанных с лигандами тканеспецифичных рецепторов.

Кроме того, изобретение охватывает соединения, модифицированные путем ковалентного присоединения водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Известно, что модифицированные соединения обладают гораздо большим временем полураспада в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие не модифицированные соединения (Abuchowski и др., 1981; Newmark и др., 1982; и Katre и др., 1987). Кроме того, такие модификации увеличивают растворимость соединений в водных растворах, устраняют агрегирование, увеличивают физическую и химическую стабильность соединения и значительно снижают иммуногенность и реакционную способность соединения. В результате, может быть достигнута желательная биологическая активность in vivo за счет приема внутрь таких аддуктов полимерных соединений, причем при меньшей частоте или меньшей дозе приема, чем в случае не модифицированных соединений.

Препараты фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, например, путем смешивания, гранулирования, или процесса таблетирования, хорошо известным из уровня техники. Терапевтически активный компонент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активными компонентами. Для орального приема PUFA и/или уридин, или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и т.п., смешиваются с традиционными добавками для этой цели, такими как носители, стабилизаторы, или инертными разбавителями, и превращаются традиционными способами в подходящие формы для приема внутрь, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального приема внутрь, PUFA, и/или уридин, или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды, и т.п., превращаются в раствор, суспензию, или эмульсию, если желательно с веществами, которые являются традиционными и подходящими для этого назначения, например, солюбилизаторами или другими веществами.

В другом осуществлении, активный компонент входит в состав композиции в виде нейтрализованной фармацевтически приемлемой солевой формы. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя аддитивные соли кислот (образуются с участием свободных аминных групп молекул полипептида или антитела), которые образуются с неорганическими кислотами, например, такими как хлористоводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная кислота и т.п. Соли, образовавшиеся из свободных карбоксильных групп, также могут быть произведены из неорганических оснований, например, таких как гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п.

Каждая из приведенных выше добавок, наполнителей, рецептур и способов приема внутрь представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. Обработка PC-12 клеток омега-3 жирными кислотами усиливает синтез фосфолипидов

Материалы и экспериментальные методы

Реагенты

Меченый ¹⁴C-холинхлорид получен от фирмы Perkin-Elmer (Boston, MA). DHA, олеиновая кислота или пальмитиновая кислота получены от фирмы Biomol (Plymouth Meeting, PA), ¹⁴C-холин получен от Amersham Biosciences Corp. (Piscataway, NJ).

Культивирование клеток

Клетки PC-12 выдерживают в среде Eagle, модифицированной Dulbecco (DMEM) с добавкой 10% плодной сыворотки коровы (FBS). Для экспериментов клетки выращивают пятикратно в покрытых коллагеном чашках размером 35 мм. Клетки культивируют в течение 18 часов (ч) в среде DMEM без сыворотки, содержащей 28 пикомоль/л (пМ) холина±5 микромоль/л (мкМ) DHA, олеиновой кислоты, или пальмитиновой кислоты. Затем в клетки вводят в течение 2,5 ч метку - 0,5 микроКюри (мкКюри)/мл ¹⁴С-холина в среде DMEM без сыворотки, содержащей 10 мкМ холина.

Количественное определение меченых фосфолипидов

Клетки гомогенизируют в 100 объемах ледяной деионизированной воды с использованием измельчителя ткани (Polytron РТ 10-35, Kinematica AG, Switzerland); затем аликвоты по 1 мл смешивают с 3 мл смеси (хлороформ + метанол = 2:1 по объему) и интенсивно встряхивают в течение 30 секунд. После охлаждения в течение 1 часа на льду, смесь последовательно смешивают с 3 мл смеси (хлороформ + метанол = 2:1 по объему) и с 1 мл ледяной деионизированной воды. Эту смесь интенсивно встряхивают и оставляют выдерживаться в течение ночи в холодильнике (18 часов). Органическую (нижнюю) и водную (верхнюю) фазы смеси разделяют с помощью центрифугирования (10 минут при 4°С; 1000 г). Аликвоту (2 мл) верхней фазы используют для определения CDP-Холина (см. ниже), и 0,1-0,4 мл аликвоты нижней фазы сушат в вакууме для фосфолипидного анализа. Остатки 0,1 мл аликвоты нижней фазы анализируют на общее содержание фосфолипидов путем определения фосфора. Остатки 0,4 мл аликвоты нижней фазы разводят в 40 мл метанола и подвергают тонкослойному хроматографическому анализу с использованием пластин с силикагелем G (Adsorbosil Plus-1®, Alltech) и системы подвижной фазы, содержащей хлороформ/этанол/триэтиламин/вода (30:34:30:8). Используют фосфолипидные стандарты с целью идентификации соответствующих полос при УФ-облучении, после опрыскивания пластин 0,1% раствором дифенилгексатриена в петролейном эфире. Полосы, соответствующие индивидуальным классам фосфолипидов (PC, РЕ, SM, PS и PI), вырезают из пластин и экстрагируют метанолом (1 мл); сушат в вакууме и определяют содержание фосфора. Общий фосфор определяют путем сопоставления со стандартными кривыми, используя в каждом анализе серию опытов с KH₂PO₄. В каждый образец добавляют 0,5 мл смеси 4,5% HClO₄/27% H₂SO₄, и пробирки нагревают при температуре 180°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 5 мл окрашивающего реагента (растворы, содержащие соответственно 2,5 мг/мл молибдата аммония, 8,2 мг/мл ацетата натрия и 100 мг/мл аскорбиновой кислоты соответственно, в разбавлении 10:1), и пробирки культивируют в течение 2 ч, при 37°С. Измеряют поглощение излучения с длиной волны 820 нм. Массу фосфолипида определяют путем умножения содержания фосфора на 25.

Статистический анализ

Данные анализируют методом одностороннего Анализа дисперсии (анализ дисперсии), после определения критерия Стьюдента.

Результаты

Для оценки влияния омега-3 жирных кислот на синтез фосфолипидов, PC-12 клетки культивируют с меченым ¹⁴С-холином, после или без нее. Затем измеряют внедрение метки в фосфолипиды. Олеиновую и пальмитиновую кислоты, которые не являются омега-3 жирными кислотами, используют в качестве негативного контроля. Синтез фосфатидилхолина (PC) значительно интенсифицируется в результате предварительного 18-часового культивирования с DHA, но не с олеиновой кислотой или пальмитиновой кислотой, что подтверждается увеличением степени внедрения метки в PC (фигура 1). Таким образом, обработка омега-3 жирными кислотами усиливает клеточный синтез фосфолипидов.

Пример 2. Омега-3 жирные кислоты усиливают синтез ряда фосфолипидов, причем эффект зависит от дозы

Для того чтобы дополнительно характеризовать стимулирование синтеза фосфолипидов омега-3 жирными кислотами, PC-12 клетки предварительно обрабатывают различными дозами DHA и подвергают воздействию меченого холина, как описано в примере 1, затем измеряют внедрение ¹⁴С-метки в фосфолипиды. Предварительная обработка кислотой DHA усиливает синтез фосфолипидов (фигура 2). Это усиление синтеза зависит от дозы. Таким образом, омега-3 жирные кислоты стимулируют синтез фосфолипидов, причем эффект зависит от дозы.

Пример 3. Обработка SHSY-5Y клеток омега-6 жирными кислотами усиливает синтез фосфолипидов

Материалы и экспериментальные методы

Культивирование клеток

Клетки SHSY-5Y выращивают почти до слияния в среде DMEM + 10% FBS в чашках размером 35 мм. Клетки культивируют в течение 18 часов в среде DMEM без сыворотки + 1% FBS, содержащей 30 мкмоль/л холина, ±10 мкМ DHA, арахидоновой кислоты, или пальмитиновой кислоты. Затем в клетки вводят метку, и меченые фосфолипиды количественно определяют, как описано в примере 1.

Получение комплекса DHA-BSA

Растворяют DHA в этаноле до концентрации 100 микромоль/л, и аликвоты по 10 микролитров замораживают при -80°С. В каждом эксперименте одну аликвоту разбавляют в этаноле желательно концентрации 10 микромоль/л; причем объем смеси желательного конечного раствора в среде культивирования смешивают с равным объемом раствора бычьего сывороточного альбумина (BSA, 1 г/мл).

Результаты

Затем исследуют влияние омега-6 жирных кислот на синтез фосфолипидов в клетках SHSY-5Y, клеточной линии нейробластомы человека. В этом случае, синтез фосфолипидов усиливается арахидоновой кислотой, омега-6 жирной кислотой, но не кислотой DHA или пальмитиновой кислотой (фигура 3А).

Пример 4. Омега-6 жирные кислоты усиливают синтез ряда фосфолипидов, причем эффект зависит от дозы

Влияние арахидоновой кислоты на синтез фосфолипидов в клетках SHSY-5Y дополнительно характеризуют, как описано для омега-3 жирных кислот и клеток PC-12 в примере 2. Арахидоновая кислота усиливает синтез суммы фосфолипидов, PC, и фосфатидилэтаноламина в диапазоне дозировок, причем эффект зависит от дозы, как показано для DHA (фигура 3В). Таким образом, омега-6 жирные кислоты стимулируют синтез разнообразных фосфолипидов, и этот эффект зависит от дозы.

Пример 5. Прием внутрь PUFA увеличивает концентрацию фосфолипидов мозга, и добавление уридина приводит к дополнительному синергетическому росту

Материалы и экспериментальные методы

Диеты

Контрольная стандартная диета (таблица 4) состоит из 16% протеиновой диеты грызунов Teklad Global (фирма Harlan Teklad, Madison, WI), в которой содержится 0,1% хлорида холина (XX), что соответствует суточной дозе 50 мг/кг/сутки. Монофосфат уридина (UMP) предоставляется в виде соли 0,5% UMP · 2Na⁺ (вес./вес.), добавленной в контрольную диету (также приготовлена на фирме Harlan Teklad), что соответствует 240 мг/кг/сутки UMP. Прием внутрь DHA составляет 300 мг/кг/сутки в 200 мклитрах (мкл)/сутки 5% раствора арабской камеди, в то время как в группах, не получающих DHA, принимали только носитель (5% арабской камеди). Кислоту DHA поставляла фирма Nu-Chek Prep (Elysian, MN) и UMP - фирма Numico (Wagenigen, NL). Ни в одной из групп не наблюдались значительные изменения веса тела в течение всего эксперимента.

Таблица 4 Контрольная стандартная диета Приблизительный анализ (%) Протеины 16,7% Углеводы 60,9% Масло, волокно, зола 13,7% Холин 0,1% Жирные кислоты (г/кг) Насыщенные 7,34 Ненасыщенные С18:1n-9 олеиновая кислота 8,96 С18:2n-6 линолеиновая кислота 23,12 С18:3n-3 линоленовая кислота 1,53

Заготовка мозга

Песчанок анестезируют кетамином и ксилазином (80 и 10 мг/кг по весу, внутрибрюшинно) и умерщвляют, погружая голову в жидкий азот в течение 2 минут, затем животных обезглавливают. Мозг немедленно и быстро (30 секунд) удаляют, с использованием костных кусачек, и хранят при -80°С.

Определение фосфолипидов мозга

Полушария замороженного мозга взвешивают и гомогенизируют в 100 объемах ледяной деионизированной воды, с использованием измельчителя ткани (Polytron PT 10-35, Kinematica AG, Switzerland), затем анализируют, как описано в примере 1.

Анализы ДНК и протеинов

Протеин в гомогенизированном образце мозга определяют с использованием реагента - бицинхониновой кислоты (Perkin Elmer, Norwalk, CT, USA). ДНК определяют путем измерения эмиссии образцов при 460 нм во флуориметре, в присутствии бисбензимидазола - флуоресцентного красителя, известного как Hoechst H 33258 (фирма American Hoechst Corporation), который, будучи связан с ДНК, имеет максимальное возбуждение при 356 нм и максимум эмиссии при 458 нм.

Результаты

Особей песчанок мужского пола, весом 80-100 г разделяли на 4 группы по 8 животных и давали им добавки, указанные в таблице 1.

Через 4 недели животных умерщвляют, и в одном полушарии мозга, без мозжечка и стволовой части мозга, определяют сумму фосфолипидов и содержание PC, фосфатидилэтаноламина (РЕ), сфингомиелина (SM), фосфатидилинозитола (PI) и фосфатидилсерина (PS). Добавка омега-3 жирных кислот (DHA) повышает уровень суммы фосфолипидов до концентрации значительно выше, чем в контрольной группе (фигура 4 и таблицы 2 и 3). Комбинация (DHA вместе с UMP) приводит к дополнительному увеличению (на 26%), которое является синергетическим (то есть, больше, чем сумма эффектов, наблюдаемых для группы DHA (на 12%) и группы UMP (на 5%). Аналогичные результаты наблюдаются для каждого индивидуального фосфолипида (таблицы 2 и 3). Статистическая значимость наблюдается, если содержание фосфолипидов нормализовано на количество протеинов (фигура 4А и Таблица 2) или на количество ДНК (Фигура 4В и Таблица 3).

Данные представлены в виде (среднее значение±стандартная ошибка среднего (СОИ). При статистическом анализе использован двухсторонний Анализ дисперсии и тест Таки.

"*" означает Р<0,05; "**" - Р<0,01; "***" - Р<0,001 относительно контрольной группы.

Эти данные подтверждают результаты указанных выше примеров и показывают, что как омега-3 жирные кислоты, так и омега-6 жирные кислоты усиливают синтез фосфолипидов мозга и повышают концентрацию фосфолипидов в мозге, причем как общую концентрацию, так и содержание индивидуальных фосфолипидов. Эти данные дополнительно демонстрируют, что комбинация PUFA с уридином приводит к дополнительному синергетическому росту. Кроме того, эти данные демонстрируют, что стимулирование синтеза фосфолипидов за счет PUFA представляет собой общее явление, не ограниченное конкретным фосфолипидом или экспериментальной моделью.

Пропорциональное увеличение содержания 4 структурных фосфолипидов, которые составляют массу клеточных мембран в мозге (4 фосфатида: PC, PE, PS и сфингомиелин), было приблизительно одинаковым, причем концентрация каждого из этих четырех соединений увеличивается приблизительно на 20%. Таким образом, поддерживаются соотношения 4 структурных фосфолипидов в мембранах. Соответственно, увеличивается масса мембраны, без разрушения обычной структуры и функции мембраны. Эти данные подкрепляют результаты предыдущих примеров, обеспечивая дополнительные доказательства того, что композиции настоящего изобретения улучшают и усиливают функционирование мозга.

Пример 6. Введение омега-3 жирных кислот внутрь песчанок снижает концентрацию CDP-холина в мозге, в то время как увеличивается концентрация фосфолипидов мозга

Материалы и экспериментальные методы

Анализ CDP-холина

Аликвоты (2 мл) верхней (водной) фазы сушат в вакууме, реконструируют и подвергают анализу с методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Высушенные пробы реконструируют в 100-200 мкл воды и анализируют методом ЖХВД на анионообменной колонке (Alltech Hypersil APS-2,5 мм, 250×4,6 мм). CDP-холин элюируют при линейном градиенте буферных растворов А (H₃PO₄, 1,75 мМ, рН 2,9) и В (NaH₂PO₂, 500 мМ, рН 4,5) от 0 до 100% раствора В в течение периода 30 мин. В этой системе CDP-холин разделяется с близкими, совместно элюирующимися веществами, такими как UMP, в изократической системе в течение 40 мин. Время удерживания CDP-холина составляет 9,5 мин. В конце каждого эксперимента и через несколько дней колонку промывают буфером В для того, чтобы удалить удержанные нуклеотиды. Пики индивидуальных нуклеотидов детектируются методом УФ-абсорбции при 280 нм, их идентификацию проводят путем сопоставления с пиками подлинных стандартов, а также путем добавления нуклеотидных стандартов в пробы.

Результаты

С целью определения влияния приема внутрь PUFA на концентрацию CDP-холина, измеряют концентрацию CDP-холина в мозге животных из предыдущего примера. Прием внутрь DHA и/или UMP снижает концентрацию CDP-холина (Фигура 5А) и концентрацию CDP-этаноламина (Фигура 5В). Кислота DHA снижает концентрацию CDP-холина у песчанок на 26% (по сравнению с животными, получавшими только контрольную диету и носитель DHA), и у песчанок, обработанных UMP, концентрация снижается на 21% (по сравнению с животными, получавшими UMP-содержащую диету и носитель DHA) (в обоих случаях Р<0,05). При двухстороннем Анализе дисперсии выявлен значительный эффект DHA [F(1,28)=31,7; Р<0,001].

В другом исследовании, добавление UMP в стандартную диету без конкурентной обработки DHA приводит к значительному увеличению концентраций PC, РЕ и PI в мозге: на 13%, 29% и 48%, соответственно (таблица 5А). Прием внутрь DHA без UMP также приводит к значительному увеличению концентраций этих фосфатидов в мозге (на 22%, 20% и 52%, соответственно), а также концентрации сфингомиелина (на 24%). Сочетание (UMP + DHA) приводит к большему увеличению содержания всех фосфолипидов, чем сумма эффектов от индивидуальных UMP или DHA.

Затем проведено исследование изменения этих эффектов во времени. Спустя 1 неделю после обработки UMP значительный эффект отсутствовал, в то время как сочетание (UMP + DHA) вызывало малые, но значительные увеличения содержания в мозге PC (21%) и PS (38%). Обработка сочетанием (UMP + DHA) в течение 3 недель вызывало значительные увеличения содержания (21-48%) всех пяти фосфолипидов;

индивидуальный UMP вызывал меньший, но еще значительный рост (таблица 5В).

Таблица 5 Влияние UMP и/или PUFA на концентрации фосфолипидов мозга Группа обработки Сумма PL (нмоль/мг) РtdХолин (нмоль/мг) PtdEtn (нмоль/мг) SM (нмоль/мг) PtdSer (нмоль/мг) PtdIns (нмоль/мг) А             Контрольная 351±8 152±6 65±4 45±2 33±3 21±2 диета + носитель             UMP диета + носитель 367±22 171±8* 84±8* 52±5 35±3 31±2** Контрольная диета 392±20 185±12* 78±5* 56±3* 39±3 32±2** +DHA             UMP диета + DHA 442±24*** 220±12*** 113±6*** 73±4* 46±6*** 36±3*** В             Контроль + носитель 403±23 155±8 69±3 47±3 34±1 20±2 Одна неделя             UMP + носитель 390±21 155±5 63±4 49±3 39±1 20±4 UMP + DHA 436±15 188±8* 79±6 57±6 47±1*** 23±1 Три недели             ЦМР + носитель 479±6 199±5*** 87±4* 70±4* 42±2* 25±1 UMP + DHA 502±12*** 217±5*** 102±4*** 73±5** 41±1* 27±1*

Таким образом, в этих условиях влияние приема внутрь PUFA на фосфолипиды мозга можно объяснить повышенным превращением CDP-холина в PC и родственные фосфатиды.

Пример 7. Прием внутрь омега-3 жирных кислот и/или уридина увеличивает концентрацию синаптических протеинов у песчанок

Материалы и экспериментальные методы

Анализ концентрации синаптических протеинов

Синаптические протеины анализируют методами Slot-Blot и Western Blot. При вестерн-блоттинге, аликвоты гомогенатов мозга смешивают с буфером для нанесения 2Х KFL и кипятят в течение 5 минут до осуществления гель-электрофореза. Наносят равные количества протеинов и разделяют с использованием SDS-PAGE (4-20%; Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Затем протеины переносят на поливинилидендифторидные мембраны (Immobilon-P, Millipore, Billerica, MA, USA). Оставшиеся связывающие центры блокируют 4%-ным обезжиренным сухим молоком (Vamation, Glendale, CA, USA) в течение 30 мин в смеси Трис-буфера и физиологического раствора-Tween (TBST). Буфер для нанесения 2Х KFL готовят путем смешивания: 3,76 мл 1М раствора Трис, рН 6,8; 6 мл 20% раствора додецилсульфата натрия; 6 мл глицерина; 1,5 мл меркаптоэтанола; 2 мл 1% раствора бромфенолового синего и 10,74 мл воды.

При слот-блот анализе, два набора аликвот (18-21 мкл; содержащие 20 мкг протеина) из гомогенатов мозга в деионизированной воде переносят непосредственно на поливинилидендифторидные мембраны (Immobilon-P, Millipore, Billerica, MA, USA) с использованием вакуумной фильтрации и микрофильтрующего устройства для слот-блотирования [Minifold® II Slot Blot System (SCR 072/0); Schleicher & Schuell, Inc., Keene, NH, USA]. Оставшиеся связывающие центры блокируют 4%-ным обезжиренным сухим молоком (Varnation, Glendale, CA, USA) в течение 30 мин в TBST. Затем мембраны (из слот-блоттинга и вестерн-блоттинга) промывают 5 раз в буфере TBST и погружают в раствор TBST, содержащий изучаемое антитело (мышиное анти-NF-70, кроличье анти-NF-М, мышиное анти-PSD-95 и мышиное анти-синапсин-1). После культивирования в течение ночи и пятикратной промывки в буфере TBST, блоты культивируют в течение 1 часа с соответствующим вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой. Затем блоты промывают 5 раз в буфере TBST, и комплексы протеин-антитело детектируют и детектируют, используя систему ECL (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA) и пленку Kodak X-AR. Пленки преобразуют в цифровую форму, используя сканнер Supervista S-12 с прозрачным адаптером (UMAX Technologies, Freemont, CA, USA). Иммунореактивные полосы сопоставляют с помощью денситометра, используя программу Public Domain NIH Image. Площади под пиками поглощения нормализуют в виде процентов от значений площади, полученных в таком же блоте для контрольной группы. Концентрацию протеинов выражают в процентах от их концентрации у контрольных животных.

Результаты

Концентрацию 4 синаптических протеинов измеряли в мозге 8 животных (n=8), которые получали как UMP, так и DHA в количествах, указанных в примере 5. Спустя 3 или 4 недели после обработки, концентрация нейритных нейрофибриллярных протеинов NF-70 и NF-M увеличивается на 43% (Р<0,01) или 102% (Р<0,001), и на 19% (Р<0,05) или 48% (Р<0,01), соответственно (фигура 6). Содержание протеинов постсинаптической плотности PSD-95 и везикулярного протеина Синапсин-1 увеличивается на 38% и 41% спустя 3 недели (в обоих случаях Р<0,001) и на 35% (Р<0,01) или 25% (Р<0,05) через 1 неделю (фигура 7).

Эти данные обеспечивают дополнительное доказательство того, что прием внутрь PUFA и уридина увеличивает количество синаптических мембран. Это увеличение аналогично тому, что наблюдается для концентрации фосфолипидов, что демонстрирует увеличение концентрации синапсов в мозге.

Пример 8. Кислоты DHA. ЕРА и АА увеличивают концентрацию фосфолипидов мозга

Материалы и экспериментальные методы

Взрослые песчанки получают контрольную стандартную диету (таблица 4) с добавкой 0,5% UMP (или без нее) и/или 300 мг/кг/сутки DHA, ЕРА или АА. В группах, не получающих DHA, животным дают только носитель (5% арабской камеди).

Результаты

Песчанкам вводят UMP и/или PUFA в течение 3 недель, затем их умерщвляют, и определяют концентрацию различных фосфолипидов в мозге. Как видно из таблицы 6, все кислоты DHA, ЕРА и АА повышают концентрацию фосфолипидов.

Таблица 6 Концентрация фосфолипидов в мозге после приема внутрь PUFA и/или уридина Обработка Сумма PL PC PE SM PS PI Контроль + носитель 333±9 113±6 63±4 19±1 25±2 15±1 UMP + носитель 332±5 131±2 70±1 22±1 29±1 16±1 Контроль + DHA 344±16 133±6 77±2 24±2 34±3 18±2 Контроль + ЕРА 347±19 125±8 76±4 26±3 31±1 22±2 UMP+DHA 374±17 147±6 88±3 28±3 39±2 22±2 UMP+ЕРА 407±22 148±3 91±4 30±1 41±2 26±2 UMP+AA 389±28 127±8 88±10 25±2 31±3 22±2

Пример 9. Омега-3 жирные кислоты и уридин увеличивают численность дендритных отростков в мозге взрослых и развивающихся песчанок и крыс

Нормальные взрослые песчанки ежедневно получают контрольную диету или диету с добавками UMP (240 мг уридина/кг) и DHA (300 мг/кг, путем кормления через зонд) в течение 2 недель. Животных обезглавливают, и неподвижные срезы гиппокампа окрашивают карбоцианиновым мембранным индикатором DiI(C18)3 ("Dil," Molecular Probes, Eugene, OR) в конце обработки. Изображения нейронов гиппокампа получают с помощью двухфотонного микрокопирования. В группе животных, получавших DHA+UMP, дендритная спинальная плотность (число отростков на единицу длины дендрита) значительно увеличивается в пирамидальных нейронах гиппокампа СА1 (увеличение на 27%, р=0,001 относительно контрольной группы; фигура 8).

В другом исследовании, беременным крысам позволяли потреблять, по их желанию, в течение 10 дней до родов и 20 дней во время кормления, или холин-содержащую контрольную диету или эту диету с добавкой уридина в виде UMP; кроме того, половина животных в каждой группе ежедневно получала DHA или ее разбавитель, путем кормления через зонд. Затем крысят умерщвляют, и исследуют срезы мозга для того, чтобы определить число дендритных отростков гиппокампа. Каждый UMP и DHA индивидуально повышают численность дендритных отростков, в то время как их комбинация приводит к дополнительному увеличению отростков (таблица 7).

Таблица 7 Увеличение числа дендритных отростков у развивающихся животных в ответ на прием внутрь UMP и DHA Обработка Число отростков Увеличение по сравнению с контролем (%) Контроль 53 - UMP 68 28% DHA 70 32% UMP+DHA 75 42%

Пример 10. Улучшение обучения при приеме DHA и UMP

Материалы и экспериментальные методы

До дня экспериментального исследования песчанкам дают корм и воду по их желанию, затем животных сначала лишают пищи на 17 часов в течение ночи и затем дают им корм с 11 утра до 6 вечера. Песчанки едят корм с добавкой UMP и/или 300 мг/кг DHA с возраста 3 месяца (n=8 в группе), за 4 недели до поведенческого обучения и до конца периода обучения. Сначала, в течение 4 дней с животными манипулируют для того, чтобы приучить их к обычному контакту. Затем животных приучают к лабиринту еще в течение 4 дней, размещая гранулы корма с помощью рычагов и давая им 3 минуты на исследование. Песчанкам дают 1 испытание в сутки, и все поверхности между испытаниями протирают 10%-ным этанолом. Обучение состоит в том, что гранулу корма помещают на удаленном конце одинаковых двух рычагов во всех испытаниях. Песчанок помещают в центре лабиринта и дают им 2 минуты для того, чтобы найти гранулы корма. Ошибки рабочей памяти происходят всякий раз, когда песчанка снова входит на рычаг, который содержал гранулу корма и который она ранее посетила во время испытания. Ошибки долговременной памяти происходят всякий раз, когда песчанка входит на рычаг, который не содержал гранулу корма во время предыдущих испытаний. Регистрируется процент найденных гранул корма.

Результаты

С целью определения влияния уридина и/или DHA на обучение, животным назначают диету, содержащую уридин и/или DHA, и затем подвергают тестированию памяти. Добавки DHA и UMP улучшают процент животных, способных выполнить задание (фигура 9).

Пример 11. Прием внутрь DHA и UMP беременными и кормящими матерями увеличивает концентрацию фосфатидов мозга у отпрысков

Беременным и кормящим крысам вводят внутрь DHA и/или уридин, как описано в примере 9. На 20 день после рождения крыс умерщвляют, и в полученных образцах мозга анализируют содержание фосфолипидов. Прием внутрь одной DHA увеличивает содержание PC, PI, РЕ и сфингомиелина (SM) в клетках мозга (ДНК) соответственно на 36, 166, 38 и 78%. Добавка UMP значительно усиливает эффект от DHA соответственно до 66, 210, 68 и 99% от контрольного значения (таблица 8). Эти эффекты превышали те, что наблюдались у взрослых животных. Аналогичные результаты были получены при нормализации эффекта на протеины (таблица 9). Таким образом, прием внутрь DHA и/или уридина беременными и кормящими матерями приводит к увеличению концентрации фосфатидов у отпрысков.

Пример 12. Омега-3 жирные кислоты усиливают синтез фосфолипидов в нейронах при кратковременном культивировании

Материалы и экспериментальные методы

Клетки гиппокампа крысы культивируют в течение 3 недель в среде Neutrobasal plus B27, до достижения полного созревания. В день эксперимента клетки культивируют в среде DMEM+холин, с добавкой DHA или без нее. Добавляют ¹⁴С-холин, клетки культивируют еще в течение 2 ч, и вновь образовавшийся меченый ¹⁴С-фосфатидилхолин экстрагируют и определяют, как описано в примере 1.

Результаты

С целью определения влияния DHA на синтез фосфолипидов в нейронах при кратковременном культивировании, нейроны предварительно обрабатывают смесью (DHA+холин). DHA усиливает синтез фосфолипидов по сравнению с клетками, в которые введен один холин ("контроль"), больше чем в 2 раза (Фигура 10; Р=0,04). Эти данные подтверждают, что DHA увеличивает концентрацию фосфолипидов в мозге и нервных клетках.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается улучшения интеллекта. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, уридин и соль холина. Это обеспечивает улучшение интеллекта за счет синергического действия компонентов композиции в отношении увеличения концентрации фосфолипидов мозга. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 табл., 10 ил.

1. Способ улучшения интеллекта у субъекта, заключающийся во введении указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина.

2. Способ по п.1, в котором указанная омега-3 жирная кислота представляет собой докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту или альфа-линоленовую кислоту.

3. Способ по п.1, в котором указанная омега-6 жирная кислота представляет собой арахидоновую кислоту или линоленовую кислоту.

4. Способ по п.1, в котором указанная полиненасыщенная кислота увеличивает количество фосфолипидов в клетках мозга указанного субъекта.

5. Способ по п.4, в котором указанный фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин или сфингомиелин.

6. Способ по п.1, в котором уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).

7. Способ по п.1, в котором уридинфосфат представляет собой уридин-5′-монофосфат (UMP), уридин-5′-дифосфат (UDP), уридин-5′-трифосфат (UTP) или соли указанных UMP, UDP, UTP.

8. Способ по п.1, в котором возраст указанного субъекта составляет 0-6 или 7-24 месяцев.

9. Способ по п.1, в котором указанный субъект представляет собой стареющего взрослого.

10. Способ по п.1, в котором указанный субъект представляет собой беременную женщину.

11. Способ по п.1, в котором указанный субъект представляет собой кормящую женщину.

12. Способ по п.1, в котором у указанного субъекта не диагностировано расстройство интеллекта или расстройство памяти.

13. Способ по п.1, в котором у указанного субъекта отсутствует расстройство интеллекта или расстройство памяти.

14. Фармацевтическая композиция для улучшения интеллекта у субъекта, содержащая: (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).

16. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой уридинфосфат представляет собой уридин-5′-монофосфат (UMP), уридин-5′-дифосфат (UDP), уридин-5′-трифосфат (UTP) или соли указанных UMP, UDP, UTP.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанная омега-3 жирная кислота представляет собой докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту или альфа-линоленовую кислоту.

18. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанная омега-6 жирная кислота представляет собой арахидоновую кислоту или линоленовую кислоту.

19. Фармацевтическая композиция по п.14, представляющая собой молочную смесь.