ПИЩЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОДРОМАЛЬНЫМ СЛАБОУМИЕМ Российский патент 2013 года по МПК A23L1/29 A23L1/30 A23L1/304 A23L1/305 

Область изобретения

Изобретение относится к использованию фракции, которая включает полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью, и фракции, которая включает нуклеотиды или их эквиваленты и донор метила, при изготовлении продукта, который используют при лечении продромальных неврологических пациентов, в частности пациентов с продромальным слабоумием (деменцией).

Предпосылки создания изобретения

Многие люди в западном обществе страдают от неврологических заболеваний, подобных не-AD слабоумиям (слабоумиям, не связанным с болезнью Альцгеймера (AD)), болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD) или болезни Хантингтона (HD). Эти заболевания диагностируются в настоящее время клиницистами путем тщательной интерпретации ряда симптомов, как определено в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition, 2000)- DSM-IV-TR) или в McKhann, et al., Report of the NINCDS-ARDA-workgroup, Neurology, 1984, 34, 939-944.

Наблюдаются явные различия между лицами, которые страдают от специфических типов нарушения памяти. Например, лица, которые страдают болезнью Альцгеймера, страдают от нейродегенерации, которая может быть вызвана накоплением амилоидных бляшек или нейрофибриллярными клубками, или потерей или атрофией синапсов в избранных областях мозга, или расширением мозговых желудочков, или смесями этих явлений. Пациенты, которые страдают сосудистой деменцией, страдают от пониженной функции памяти, которая была вызвана нарушенным кровоснабжением мозга и ишемией и эффектами реперфузии. Пациенты, которые страдают от слабоумия с тельцами Леви или вторичными слабоумиями, опять-таки имеют патологии, которые отличаются от патологий у пациентов, которые испытывают вышеупомянутые слабоумия, в отношении причины, природы повреждения мозга и общих симптомов, хотя все они демонстрируют нарушение памяти.

При диагностике слабоумия клиницисты обычно анализируют, кроме функции памяти, по меньшей мере также другие когнитивные сферы, подобные способности осуществлять моторные функции, разговаривать или различать объекты, способности функционировать социально и осуществлять деятельность, которая считается нормальной в повседневной жизни.

В начале старения, в особенности в пожилом возрасте и обычно в возрасте старше 60 лет иногда развиваются умеренные симптомы аномалий функции мозга или поведения. Размытая картина таких симптомов может привести в результате к заключению клинициста, основанному на более или менее распространенных объективных тестах, что такое лицо страдает конкретным болезненным состоянием. Например, лица, которые не соответствуют определенным критериям в тестах памяти или когнитивных тестах, но обычно осуществляют нормальную активность в повседневной жизни и не страдают от других патологий, могут быть диагностированы как лица, страдающие "умеренными когнитивными нарушениями (MCI)". Когда нарушения становятся более систематическими и, как считается, возникающим вследствие старения, может быть поставлен диагноз "связанные с возрастом нарушения памяти (AAMI)". Некоторые рассматривают MCI и AAMI как продромальную фазу, т.е. стадию до, но на пути к болезни Альцгеймера. Однако только у менее чем 25% и в большинстве случаев у менее чем 20% лиц этой группы со временем разовьется слабоумие. Часть группы таких "MCI-лиц" выздоровеет, а другая часть может остаться "MCI-пациентами".

В этом отношении утверждается, что в контексте данной заявки пожилым человеком является лицо в возрасте 50 лет или более, в особенности в возрасте 55 лет или более, в большей степени особенно в возрасте 60 лет или более, в большей степени особенно в возрасте 65 лет или более. Это довольно широкое определение учитывает тот факт, что средний возраст различается для разного населения, на разных континентах и т.д. В большинстве развитых стран мира принят хронологический возраст 65 лет как определение пожилого или старого человека, связанное с возрастом, в котором человек начинает получать пенсию, но, подобно многим западным концепциям, это плохо подходит, например, к ситуации в Африке. К настоящему времени отсутствует стандартный численный критерий ООН, но согласованный ООН отрезок времени составляет 60+ лет для определения пожилого населения в западном мире. Более традиционные африканские определения старого или пожилого человека коррелируют с хронологическим возрастом от 50 до 65 лет в зависимости от размещения, региона и страны.

Различительные тесты для диагностики продромальных пациентов не совпадают с обычными тестами для диагностики слабоумия или подобных слабоумию расстройств, хотя некоторые из этих обычных тестов могут дополнительно подтвердить диагноз неврологического расстройства или заболевания у продромального пациента. Например, пациенты с продромальной AD могут получить удовлетворительные оценки в тестах памяти и поэтому не будут обязательно MCI-пациентами, тогда как они могут быть положительно оценены представленными диагностическими инструментами как являющиеся продромальными пациентами. Затем ставился диагноз "пациент с продромальным слабоумием". Такая не-MCI группа, отвечающая требованиям к диагнозу "пациент с продромальным слабоумием" не была адресной у Hansson et al. в работе, опубликованной в . February 6th, 2006. Не-MCI группа, демонстрирующая такие же оценки в предложенных тестах не была исследована.

Диагностирование пациента как AAMI-пациента или MCI-пациента будет относительно часто приводить к ошибочному заключению, что пациент автоматически станет пациентом со слабоумием. Ошибочный положительный диагноз также приводит к относительно высоким затратам общества вследствие излишних мер, которые предпринимаются для поддержания этих пациентов. Поэтому существует необходимость разработать более хорошие диагностические инструменты для идентификации различных типов заболеваний или расстройств мозга, которые могут возникнуть у человека во время старения, и для выявления прогноза, который связывает с определенной доклинической фазой. Существует также необходимость поддержки уникальной группы пациентов с продромальным слабоумием для того, чтобы уменьшить вероятность развития у них формы старческого слабоумия.

В WO 2007/008586 раскрыт способ снижения уровня амилоидного бета-пептида у пациента, включающий ввод источника докозогексаеновой кислоты и докозапентаеновой кислоты ω-6. В WO 2006/031683 описано использование уридина, предпочтительно в комбинации с холином, для улучшения познавательной или неврологической функции. В WO 2006/127620 описана композиция, содержащая DHA и UMP для лечения субъекта с расстройством памяти, проблемами обучения, или с неврологическим расстройством, такого как пациент с болезнью Альцгеймера. Wurtman et al. Brain Research, 2006, 1088(1), 83-92 описывают комбинацию холина, UMP и DHA, являющуюся способной повысить количество синаптических протеинов и фосфолипидов в мозге карликовой песчанки и являющуюся потенциально полезной для лечения болезни Альцгеймера. WO 03/041701 описывает композицию, включающую DHA, EPA, холин, метионин, витамин В6, фолиевую кислоту, цинк, магний и UMP как альтернативу нуклеотидных оснований при лечении болезни Паркинсона, эпилепсии, шизофрении, паранойи, депрессии, расстройств сна, психозов, слабоумия, ADHA, нарушенной функции памяти, синдрома хронической усталости и расстройств моторики.

Однако нигде в предшествующей литературе не было предложено использовать эти фракции для лечения пациентов с продромальным слабоумием, которые имеют специфические поражения неврологической системы, например, мозга, или испытывают специфические биохимические нарушения.

Сущность изобретения

Изобретение основано на раннем распознавании расстройств, которые при отсутствии эффективного лечения имеют высокую вероятность развиться в неврологические расстройства, такие как слабоумие, в частности болезнь Альцгеймера (AD), в том числе таких расстройств как умеренное когнитивное нарушение (MCI), которое не обязательно приводит в конце к слабоумию. Теперь было найдено, что такие продромальные пациенты с неврологическими расстройствами получают пользу от приема продукта, содержащего длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, нуклеотиды и доноры метила. Такой прием уменьшает развитие более тяжелых проблем, которые связаны с мозговой дисфункцией, таких как проблемы с памятью и познавательной способностью, тремор, понижение интенсивности чувств и ощущений, и может уменьшить или отсрочить наступление слабоумия.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей (a) одну или несколько ω-3 жирных кислот, (b) уридин или цитидин, или их эквиваленты и (c) донор метила, для использования для предотвращения или задержки начала слабоумия у лица, имеющего характеристики пациента с продромальным слабоумием.

Для целей изобретения лица, которые страдают от "старческого слабоумия" определены как страдающие от одного или от нескольких типов слабоумия. Считается, что старческое слабоумие или слабоумие включает болезнь Альцгеймера (AD). Поэтому настоящее изобретение относится также к композиции, включающей (a) одну или несколько ω-3 жирных кислот, (b) уридин или цитидин, или их эквиваленты и (c) донор метила, для использования для предотвращения или задержки начала болезни Альцгеймера у лица, имеющего характеристики пациента с продромальной болезнью Альцгеймера.

Тем не менее, изобретение независимо направлено на пациентов с продромальным слабоумием и/или пациентов с продромальной болезнью Альцгеймера. "Пациентом с продромальным слабоумием" является лицо, которое не страдает старческим слабоумием, как оно определено выше, а имеет повышенную вероятность развития старческого слабоумия. Подобным образом "пациентом с продромальной болезнью Альцгеймера" является лицо, которое не страдает AD, но имеет повышенную вероятность развития AD. Диагностические инструменты, которые используют для того, чтобы классифицировать пациентов как продромальных пациентов, описаны ниже и включают точный диагноз поражений мозга и биохимических проблем и тщательный отбор критериев.

Продромальные пациенты согласно изобретению определены как лица, которые оцениваются положительно по по меньшей мере одному, предпочтительно по меньшей мере двум, более предпочтительно по меньшей мере трем из следующих критериев:

- уровень суммарного тау более 350 нг на литр цереброспинальной жидкости (CSF);

- массовое соотношение А бета-42/фосфо-тау 181 в CSF меньше 6,5;

- наличие атрофии средней височной доли (MTL), существование потери объема гиппокампа, энторинальной области коры или миндалевидного тела, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (MRI), или с качественными оценками с использованием визуальной оценки (сопоставленной с хорошо охарактеризованными возрастными нормами населения), или количественной волюметрией интересующих областей (сопоставленной с хорошо охарактеризованными возрастными нормами населения);

- наличие атрофии фронтальной височной доли (FTL), подтвержденной MRI с качественными оценками или количественной волюметрией;

- уровень F2-изо-простана (F2-isoP, изопростан-8,12-изо-1РГ2альфа-VI) выше 25 пкг на 1 мл CSF.

Дополнительные объяснения значимости концентраций Т-тау, Р-тау 181, А бета42 и F2-изопростана в CSF для будущего развития болезни Альцгеймера можно найти у Hansson О., Zetterberg H., Buchhave P., Londos E., Blennow К., Minthon L. (2006); связь между биомаркерами CSF и начинающейся болезнью Альцгеймера у пациентов с умеренным когнитивным нарушением: исследование по текущим данным. Lancet Neurol. 5: 228-234, и в, Pratico D., Clark CM, Liun F., Lee VYM, Trojanowski JQ (2002). Усиление окислительного стресса при умеренном ослаблении познавательной способности является возможным предсказателем болезни Альцгеймера: Arch. Neurol. 59: 972-976.

В предпочтительном осуществлении выявление продромальных пациентов согласно изобретению включает первые два критерия (сумму тау и соотношение А бета42/Р-тау-181). Более предпочтительно, применяют также один из трех других критериев (атрофию MTL, атрофию ПВД, F2-изоР).

В дополнение к одному или нескольким из вышеуказанных критериев, или вместо них, могут быть с успехом использованы следующие:

- сниженный метаболизм глюкозы в височных париетальных областях мозга с обеих сторон, что является обнаруживаемым позитронной эмиссионной томографией (РЕТ);

- сниженный метаболизм глюкозы в задней поясной коре, что обнаруживается PET;

- ослабленный кровоток в мозге, что измеримо с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), например, с применением радиоизотопа 99mTc-HMPAO;

- ослабленный метаболизм глюкозы в мозге по измерениям с применением SPECT;

- аномалии в гистологии средней или нижней височных долей, что может быть определено методом магнитно-резонансной томографии (MRI) или по скорости утилизации глюкозы;

- аномалии в гистологии или в утилизации глюкозы в височной париетальной коре или в задней поясной коре.

Аномалии в состоянии мозга или его частей можно установить или приняв за точку отсчета собственное состояние пациента в условиях здоровья, или, когда это недоступно, приняв за точку отсчета среднее состояние репрезентативной группы (соответствующей, например, по возрасту). Последнее будет встречаться наиболее часто. Путем сравнения состояния пациента с принятой за точку отсчета ситуацией и усредненной ситуацией, в которой патологические состояния развились в полной степени, клиницист способен распознать продромальную фазу. В частности, в промежуточной ситуации, где пациент демонстрирует отклонение на x % от значения для здорового человека в сторону патологических состояний, в целях данного изобретения он должен рассматриваться как продромальный пациент. Величина x для определения кровотока и метаболизма глюкозы составляет 20%, когда ее определяют в стандартных условиях в показателях питания и нагрузки.

Следует отметить, что оценки, полученные у этих продромальных пациентов в тестах, относящихся к наличию эпизодического ухудшения памяти, или в других тестах, пригодных для суждения о наличии неврологического заболевания, не отвечают критериям диагностирования тяжелых неврологических заболеваний, подобных болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или болезни Хантингтона.

Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LC-PUFA)

Используемые липидные соединения (LCP) предпочтительно включают по меньшей мере одно LCP, выбранное из докозогексаеновой кислоты (22:6, ω-3, DHA), докозопентаеновой кислоты (22:5, ω-3, DPA) и эйкозапентаеновой кислоты (20:5, ω-3, EPA). Предпочтительно настоящая композиция содержит по меньшей мере DHA, предпочтительно DHA и EPA. Более предпочтительно композиция содержит DHA и по меньшей мере один предшественник DHA, выбранный из EPA и DPA, более предпочтительно настоящая композиция включает DHA, DPA и EPA.

Авторы изобретения установили, что только часть DHA, введенной в мозг, является перорально поглощенной DHA. Более существенная часть введенной в мозг DHA происходит от конверсии DPA в DHA в мозге. В следующем аспекте настоящая композиция предпочтительно содержит значительное количество EPA. EPA превращается в DPA (ω-3), повышая последующую конверсию DPA (ω-3) в DHA в мозге. Поэтому настоящая композиция предпочтительно содержит также значительное количество EPA, чтобы дополнительно стимулировать образование in vivo DHA.

LCP предпочтительно представлены в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот, или их солей или эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, простых эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их комбинаций. Предпочтительно, настоящая композиция включает по меньшей мере DHA в форме триглицерида.

Настоящий способ, предпочтительно, включает прием 400-5000 мг (DHA+EPA) в день, более предпочтительно 500-3000 мг в день, наиболее предпочтительно 1000-2500 мг в день. Доля (DHA+EPA) от суммы жирных кислот предпочтительно составляет 5-50% масс., более предпочтительно 10-45% масс., наиболее предпочтительно, 15-40% масс. Настоящий способ предпочтительно включает прием DHA, предпочтительно, в количестве 300-4000 мг в день, более предпочтительно, 500-2500 мг в день.

Суточное количество, как описано здесь, означает количество в суточной дозированной единице, снабженной композицией по изобретению. Такая суточная дозированная единица может быть в виде одноразовой дозы, но она может быть также разделена на две или три, или даже более ежедневных порции. Если композиция, как следует по предпочтительному осуществлению, предназначена для приема в виде одноразовой порции, суточные количества, которые описаны здесь, являются предпочтительно количествами, присутствующими (предпочтительно упакованными) в порции композиции.

Настоящая композиция предпочтительно включает 1-40% масс. DHA в расчете на сумму жирных кислот, предпочтительно 3-36% масс. DHA в расчете на сумму жирных кислот, более предпочтительно 10-30% масс. DHA в расчете на сумму жирных кислот. Настоящая композиция предпочтительно включает 0,5-20% масс. EPA в расчете на сумму жирных кислот, предпочтительно 2-10% масс. EPA в расчете на сумму жирных кислот, более предпочтительно 5-10% масс. EPA в расчете на сумму жирных кислот. Отношение масс DHA и суммы EPA и DPA (ω-3) предпочтительно больше, чем 1,0, более предпочтительно 1,2-10, наиболее предпочтительно 2-8. Вышеупомянутые соотношения и количества учитывают и оптимизируют несколько аспектов, включающих вкус (слишком высокие уровни СЛ уменьшают вкус, приводя в результате к ухудшению восприятия), баланс между ГК и ее предшественниками, чтобы гарантировать оптимальную эффективность относительно максимальной дозы и возможность приготовления продукта в таких лекарственных формах, как жидкая форма, пластинка или капсула.

Настоящая композиция предпочтительно содержит очень малое количество арахидоновой кислоты (АК; 20:4 ω-6). Считается, что арахидоновая кислота противодействует эффектам настоящей композиции. Данные лица обычно поглощают достаточно (предшественников) АА, и избыточная суточная доза может стимулировать воспалительные реакции, торможение повседневных видов деятельности. Предпочтительно массовое отношение DHA/АА в настоящей композиции составляет по меньшей мере 5, предпочтительно по меньшей мере 10, более предпочтительно, по меньшей мере 15 и до, например, 100. Предпочтительно массовое отношение EPA/АА составляет по меньшей мере 2. Настоящий способ предпочтительно включает введение композиции, включающей менее 5% масс. арахидоновой кислоты в расчете на сумму жирных кислот, более предпочтительно ниже 2,5 % масс. Отношение жирных кислот ω-6/ω-3 в настоящем продукте желательно имеет значение ниже 0,5, предпочтительно ниже 0,2, например, до 0,05 или 0,1. Количества ω-3 и ω-6 жирных кислот здесь относится к сумме всех ω-3 или ω-6 жирных кислот, соответственно, имеющих по меньшей мере две двойные связи и по меньшей мере 20 атомов углерода. Отношение жирных кислот (С 20 и выше) ω-6/ω-3 в настоящем продукте предпочтительно ниже 0,3, более предпочтительно ниже 0,15, например, до 0,03 или до 0,06. Если включены жирные кислоты С 18, то предпочтительное массовое соотношение ω-6/ω-3 составляет 0,05-1, более предпочтительно 0,1-0,6, наиболее предпочтительно 0,15-0,4.

Настоящая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере одно масло, выбранное из рыбьего жира, масла водорослей и яичных липидов. Предпочтительно настоящая композиция содержит рыбий жир, включающий DHA, EPA и, предпочтительно, DPA.

Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты

Настоящая композиция предпочтительно включает насыщенные и/или моно-ненасыщенные жирные кислоты. Количество насыщенных жирных кислот предпочтительно составляет 6-60% масс. в расчете на сумму жирных кислот, предпочтительно 12-40%, более предпочтительно 20-40% в расчете на сумму жирных кислот. В частности, количество С14:0 (миристиновая кислота) + С 16:0 (пальмитиновая кислота) предпочтительно составляет 5-50% масс., предпочтительно 8-36, более предпочтительно 15-30% масс. в расчете на сумму жирных кислот. Суммарное количество моно-ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота и пальмитолеиновая кислота, предпочтительно находится между 5 и 40% масс., более предпочтительно между 15 и 30% масс. Включение насыщенных и/или мононенасыщенных жирных кислот предоставляет источник энергии, помогая активности продромальных субъектов.

Фосфолипиды

Предпочтительно, настоящая композиция предпочтительно включает фосфолипиды, предпочтительно 0,1-50% масс. фосфолипидов в расчете на суммарную массу липидов, более предпочтительно 0,5-20% масс., более предпочтительно между 1 и 5% масс. в расчете на суммарную массу липидов. Общее количество липидов предпочтительно находится между 10 и 30% масс. на сухое вещество, и/или между 2 и 6 г липидов на 100 мл жидкой композиции. Включение фосфолипидов благоприятно улучшает мембранную функцию, тем самым делая возможным улучшенное функционирование различных частей мозга, которые могут быть затронуты у продромальных субъектов. Более того, фосфолипиды улучшают стабильность настоящего продукта. Фосфолипиды дополнительно дают возможность изготовления вкусных продуктов. Кроме того фосфолипиды являются источником холина и предотвращают падение уровней холина в плазме после нагрузки. Холин необходим для образования ацетилхолина, нейромедиатора, вовлеченного в обучение и запоминание и в активацию мышц. Эти преимущества достигались уже при относительно низких уровнях фосфолипида.

Нуклеотиды

Предпочтительно настоящая композиция включает нуклеотиды и их эквиваленты. Эквиваленты включают нуклеотиды, нуклеотидные основания, нуклеозиды и фосфорилированные и/или ацилированные формы. Все такие эквиваленты способны повышать эндогенные уровни активных форм нуклеозидов в организме, в тканях, таких как кровь, печень и мозг. Используемые ингредиенты включают экстракты растений, материал животного, бактериального, водорослевого или дрожжевого происхождения, а также синтетические соединения.

Настоящая композиция предпочтительно включает уридин и/или его эквивалент, предпочтительно по меньшей мере один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина (т.е. рибозилурацила), дезоксиуридина (дезоксирибозилурацила), фосфатов уридина (UMP, LUMP, UDP, UTP), нуклеотидные основания урацила и ацилированных производных уридина. Предпочтительно настоящая композиция включает фосфат уридина, выбранный из монофосфата уридина (UMP), дифосфата уридина (UDP) и трифосфата уридина (UTP). Наиболее предпочтительно настоящая композиция включает UMP, поскольку UMP является наиболее эффективным, будучи воспринятым организмом. Следовательно, включение UMP в настоящий продукт делает возможной высокую эффективность при наиболее низкой дозе и введение пациенту малого объема. Предпочтительно по меньшей мере 50% масс. уридина в настоящей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 75% масс., наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% масс. представлено UMP. Настоящий способ предпочтительно включает прием уридина (суммарное количество уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированных производных уридина) в количестве 0,08-3 г в день, предпочтительно 0,1-2 г в день, более предпочтительно 0,2-1 г в день.

Настоящий способ предпочтительно включает прием композиции, включающей уридин в количестве 0,08-3 г UMP на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно 0,1-2 г UMP на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно 0,2-1 г UMP на 100 мл жидкого продукта. Предпочтительно вводят 1-37,5 мг UMP на 1 кг массы тела в день. Требуемые дозы эквивалентов в расчете на массу могут быть рассчитаны из дозы для UMP, принимая эквимольные количества с использованием молекулярных масс эквивалентов и уридина, где последний составляет 324 дальтона. Количество нуклеотидов или нуклеозидов и их производных предпочтительно составляет 3-115 мкмоль, предпочтительно 5-35 мкмоль на кг массы тела в день, или от 0,25 до 9 ммоль, предпочтительно 0,3-6, наиболее предпочтительно 0,45-2,8 ммоль в день. Производные уридина, подобные ДПУ, который легко образуется из пищевого UMP, по-видимому является важным для транспорта гликопротеинов и гликолипидов внутри клетки и его доступности в цитозоле и мембране плазмы.

Предпочтительно, массовое отношение уридина к цитидину составляет намного больше, чем 1,0, более предпочтительно по меньшей мере 2,0, наиболее предпочтительно больше, чем 5,0. Термин "уридин", как он использован здесь, относится к уридину и/или его эквивалентам, как объяснено выше. Термин "цитидин", как он использован здесь, относится к цитидину и/или его эквивалентам. Хотя цитидин является предшественником уридина, который проходит гематоэнцефалический барьер, он является более эффективным, и уридин эффективно включают в настоящую композицию.

В следующем предпочтительном осуществлении настоящая композиция предпочтительно не содержит больших количеств других нуклеотидов. Следовательно, предпочтительно массовое соотношение аденозин/уридин в настоящей композиции ниже 0,1, более предпочтительно ниже 0,01, наиболее предпочтительно равно 0. Предпочтительно массовое соотношение гуанозин/уридин в настоящей композиции ниже 0,1, более предпочтительно ниже 0,01, наиболее предпочтительно равно 0. Предпочтительно массовое отношение инозина к уридину в настоящей композиции ниже 0,1, более предпочтительно ниже 0,01, наиболее предпочтительно равно 0.

Комбинация уридина и LCP

Авторами изобретения было найдено, что эквиваленты нуклеотидов, как они определены, и, в особенности, источники уридина, как они определены, важны для подкрепления и усиления эффекта липидных фракций, как они определены выше, на повседневную деятельность. Настоящая комбинация, в особенности (i) уридина и (ii) DHA и/или EPA, является неожиданно эффективной. На биохимическом уровне это можно наблюдать по усилению церамидного метаболизма в мембранах и, в частности, по повышению гликолипидов при расходовании наличия простых церамидов.

Доноры метила

Предпочтительно настоящая композиция содержит доноры метила. Донорами метила являются те соединения пищевого качества, которые способны обеспечить метильную, метиленовую или формильную группу при введении человеку in vivo. Донор метила, включенный в настоящую композицию, предпочтительно выбирают из серина, метионина, холина, бетаина, диметилглицина и саркозина и их производных. Доноры метила могут быть включены в композицию в виде чистых соединений как таковых, в виде их солей, и в виде соединений, в которых донор метила ковалентно связан с аминокислотами, и которые имеют молекулярную массу ниже 600 дальтон.

Предпочтительно настоящая композиция содержит холин и/или фосфатидилхолин. Настоящий способ предпочтительно включает прием более 50 мг холина в день, предпочтительно, 80-2000 мг холина в день, более предпочтительно 120-100 мг холина в день, наиболее предпочтительно, 150-600 мг холина в день. Настоящая композиция предпочтительно включает от 50 мг до 3 г холина на 100 мл жидкой формы, предпочтительно 200-100 мг холина на 100 мл. Доза других доноров метила может быть рассчитана по эквимольным количествам, которые определены для холина, с поправкой на молекулярную массу донора метила.

Потребление холина с диетой повышает холин плазмы и благодаря этому предотвращает разрушение мембран. Использование выбранных доноров метила будет увеличивать число пациентов, которые поддаются лечению. В особенности пожилые, особенно слабые пожилые люди получают пользу от включения выбранных доноров метила.

Минералы и микроэлементы

Настоящая композиция может быть дополнительно улучшена включением одного или нескольких минералов. Предпочтительно настоящая композиция включает по меньшей мере один минерал, выбранный из цинка, магния, меди, марганца и молибдена. Предпочтительно настоящая композиция включает марганец и молибден.

Марганец

Включение марганца в диету является важным для улучшения мембранной функции клеток, в частности мембранной функции нервных клеток. Те лица, которые плохо питаются или имеют наследственное или метаболическое расстройство, включающее в себя ослабленную метаболическую способность продуцирования сфингомиелина и/или родственных соединений, подобных сульфатидам и гликозилированным церамидам, получают особую пользу от включения минеральной фракции.

Количество вводимого в день марганца предпочтительно составляет более 0,1 мг, более предпочтительно 0,1-1,0 мг. Предпочтительно настоящий способ включает прием (жидкой) композиции, включающей от 0,05 до 2 мг марганца на 100 мл, предпочтительно 0,1-1,0 мг марганца на 100 мл.

Молибден

Дополнительный молибден является чрезвычайно предпочтительным для того, чтобы сделать возможным должное функционирование кофакторов, которые кажутся важными для создания должного состава мембран, например, содержания в них сульфатида, и в особенности для того, чтобы гарантировать должное функционирование нервных клеток. Далее, включение должного количества молибдена задерживает усыхание мозга у части пожилых людей во время старения. Настоящий способ предпочтительно включает прием композиции, включающей 0,1 мкг молибдена на 100 мл, предпочтительно 1-50 мкг молибдена на 100 мл.

Цинк

Предпочтительно также включать дополнительный цинк в продукт, который содержит липиды или нуклеотидную фракцию, которые описаны выше, для того, чтобы стабилизировать протеины в мозге и предотвратить их агломерацию, которая может ослабить повседневную жизненную активность. Настоящий способ предпочтительно включает прием композиции, включающей 0,05 мг - 25 мг цинка на 100 мл, предпочтительно 0,1 10 мг цинка на 100 мл.

Витамины

Композиция может с пользой содержать витамины, такие как витамин С, витамин Е и витамины В. Преимущественно включают витамин В12 и фолат, так как низкие уровни В12/фолата в плазме являются фактором риска для развития AD.

Настоящая композиция предпочтительно включает 50-1000 мкг фолиевой кислоты, более предпочтительно 150-750 мкг, наиболее предпочтительно 200-500 мкг фолиевой кислоты на 100 мл жидкого продукта. Настоящий способ предпочтительно включает прием 50-1000 мкг фолиевой кислоты в день, более предпочтительно 150-750 мкг, наиболее предпочтительно 200-500 мкг фолиевой кислоты в день. Настоящая композиция предпочтительно включает 0,5-15 мкг витамина В12, более предпочтительно 1-10 мкг, наиболее предпочтительно 1,5-5 мкг витамина В12 на 100 мл жидкого продукта. Настоящий способ предпочтительно включает прием 0,5-15 мкг витамина В12 в день, более предпочтительно 1-10 мкг, наиболее предпочтительно 1,5-5 мкг витамина В12 в день.

Продукт

Настоящая композиция предпочтительно является готовым к использованию жидким, твердым или полутвердым продуктом. Она может быть также в концентрированной форме, пригодной для растворения или разбавления, или пригодной для цели обогащения второго продукта. Препарат может быть питьем, эмульсией, дисперсией, пилюлей или капсулой, пластинкой, порошком, гранулированным или нет, пудингом, соусом, гелем, мороженым, супом, печеньем, леденцом на палочке, конфетой или другой формой, известной в практике. Настоящую композицию предпочтительно вводят парентерально, более предпочтительно перорально. Наиболее предпочтительно, настоящую композицию принимают через соломинку. Продукт предпочтительно используют как пищевую добавку, имеющую сухую массу суточной дозированной единицы предпочтительно между 10 и 50, более предпочтительно между 15 и 35 г. Когда он является готовой к употреблению жидкостью, суточное количество жидкости предпочтительно находится между 75 и 200 мл в день или на единицу, наиболее предпочтительно между 90 и 150 мл/день.

Лица, которые могут получить пользу от способа и композиции по изобретению (например, пациенты с продромальной болезнью Альцгеймера, пациенты с продромальным слабоумием, и пожилые люди, в особенности люди в возрасте старше 65 лет), часто испытывают проблемы с едой. Их чувствительные способности и/или управляющие мышцы становятся ослабленными, также как и в некоторых случаях их стремление использовать должные традиции питания. Глотание и/или пережевывание могут быть затруднены. Поэтому настоящая композиция предпочтительно предоставляется в виде напитка, который способен быть проглоченным через соломинку.

Композиция для использования согласно изобретению предпочтительно имеет низкую вязкость, предпочтительно вязкость между 1 и 2000 мПа·с, измеренную при скорости сдвига 100 сек-1 при 20°С. Более предпочтительно настоящую композицию поставляют в виде напитка, который способен быть проглоченным через соломинку, что делает продукт еще более легким для глотания и улучшает приверженность к лечению. В предпочтительном осуществлении настоящая композиция имеет вязкость 1-80 мПа·с при скорости сдвига 100 сек-1 при 20°С, более предпочтительно 1-40 80 мПа·с при скорости сдвига 100 сек-1 при 20°С. Для того, чтобы быть оптимально приемлемой для пациента, настоящая композиция предпочтительно имеет осмотическое давление от 300 до 800 мОсм/кг.

Вдобавок, многие лица (пациенты с продромальной болезнью Альцгеймера, пациенты с продромальным слабоумием, и пожилые люди, в особенности люди в возрасте старше 65 лет) испытывают общую потерю аппетита и/или становятся истощенными. Следовательно полезно включить в настоящую композицию другие питательные вещества. Однако плотность энергии продукта предпочтительно не так высока, чтобы он влиял на нормальные привычки питания. Настоящий продукт, когда он находится в жидкой форме, предпочтительно содержит от 0,2 до 3 ккал/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2, между 0,7 и 1,5 ккал/мл.

Преимущественно настоящая композиция содержит легко усваиваемые углеводы. Легко усваиваемые углеводы положительно влияют на способность субъекта выполнять повседневные функции и обладают благоприятным воздействием сверх эффектов настоящей композиции, содержащей LCP и/или уридин. Настоящая композиция предпочтительно содержит между 1 и 50 г легко усваиваемых углеводов на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно между 5 и 30 г на 100 мл, более предпочтительно 10-30 г углеводов/100 мл. Суммарное количество легко усваиваемых углеводов предпочтительно находится между 2,5 и 80% масс. на сухое вещество, предпочтительно 40-80% масс. в расчете на сухое вещество.

Настоящая композиция может дополнительно включать протеин, предпочтительно 0,5-10 г протеина на 100 мл, более предпочтительно 1-6 г протеина на 100 мл, наиболее предпочтительно 2-6 г протеина/100 мл. Предпочтительно настоящая композиция содержит по меньшей мере 80% масс. протеинов молочного происхождения (например, сыворотку и/или казеин) в расчете на суммарный протеин. Протеины делают возможным изготовление продуктов с приятным вкусом, в особенности для слабых пожилых людей.

Предпочтительно настоящий продукт имеет совокупное количество уридина и липидов, и донора метила (холина) по меньшей мере 20, предпочтительно 40-90, более предпочтительно 45-80% масс. от суммарной сухой массы продукта. Такие продукты являются особенно полезными, так как такие продукты не нарушают критический режим питания пациента. Дополнительно такие продукты могут также дать возможность удобного обогащения вторых блюд или вторых приемов пищи. Подходящими формами таких продуктов являются порошки и гель.

Люди, страдающие от невропатий или неврологических проблем часто испытывают проблемы с едой. Их чувствительные способности и/или управляющие мышцы становятся ослабленными, также как и в некоторых случаях их стремление использовать должные традиции питания. Часть этих пациентов может испытывать общую потерю аппетита, и относительно большая часть этой группы пациентов становится истощенными. Предпочтительно продукт для истощенных пациентов имеет энергетическую плотность 1,6-4,5 ккал на 1 г продукта.

Примеры

Пример 1: Капсулы для пациента с диагнозом продромальной слабоумии

Покрытие из медленно растворимого полимерного материала, окружающее жидкую фазу, где жидкая фаза составляет 1,1 г и включает:

0,8 г липидной смеси растительного масла и масла морепродуктов, дающей следующий профиль жирных кислот:

- насыщенные жирные кислоты - 34 г:

- олеиновая кислота - 15 г;

- эйкозапентаеновая кислота - 7 г;

- докозагексаеновая кислота - 27 г;

- линолевая кислота - 2,6 г;

- альфа-линоленовая кислота - 0,6 г;

- другие жирные кислоты по балансу до 100 г жирных кислот;

200 г монофосфата уридина;

50 мг холина;

50 мг других компонентов (включая фолиевую кислоту, витамин В12, витамин В6, минералы, микроэлементы).

Пример 2: Гель для обогащения второго блюда

Гель содержит липидную фракцию, нуклеотидную фракцию, донор метила и фракцию минералов в количествах на 10 г:

- 100 мг DHA;

- 100 мг UMP;

- 50 мг холина;

- 40 мг фолиевой кислоты;

- 50 мг аспартата магния.

Гель может быть добавлен в суп или в мясной соус для обогащения горячего блюда. Поддержка ежедневной жизненной активности у пожилых людей, подверженных развитию слабоумия, может быть определена измерением облегчения выполнения этих видов деятельности после приема продукта предпочтительно на протяжении по меньшей мере 2 недель.

Пример 3: Добавка с упаковкой

Упакованная композиция, включающая на 125 мл: энергия - 125 ккал, протеин - 3,9 г, углеводы - 16,5 г, жиры - 4,9 г.

Жиры включают 1,5 г DHA+EPA и 106 мг фосфолипидов (соевый лецитин), холин - 400 мг, UMP (монофосфат уридина) - 625 мг, витамин Е - 40 мг α-ТЕ, витамин С - 80 мг, селен - 60 мкг, витамин В12 - 3 мкг, витамин В6 - 1 мг, фолиевая кислота - 400 мкг.

Минералы и микроэлементы: натрий - 125 мг, калий - 187,5 мг, хлорид - 156,3 мг, кальций - 100 мг, фосфор - 87,5 мг, магний - 25 мг, железо - 2 мг, цинк - 1,5 мг, медь - 225 мкг, марганец - 0,41 мг, молибден - 12,5 мкг, хром - 8,4 мкг, йод - 16,3 мкг. Витамины: витамин А - 200 мкг (RE), витамин D3 - 0,9 мкг, витамин К - 6,6 мкг, тиамин (В1) - 0,19 мг, рибофлавин (В2) - 0,2 мг, ниацин (В3) - 2,25 мг (NE), пантотеновая кислота (В5) - 0,66 мг, биотин - 5 мкг.

Упаковка указывает, что композиция улучшает деятельность ежедневного существования. Композиция пригодна для приема пациентами с продромальным слабоумием, с продромальной болезнью Альцгеймера, и пожилыми людьми, как определено с использованием тестов, описанных выше. Рекомендованными дозами являются один, два или три пакетика в день.

Эксперимент 4: Вызванные диетой изменения нейродегенерации при модельной продромальной болезни Альцгеймера

Молодых самок трансгенных мышей APP/PSI и их немутантных однопометных контрольных животных кормили или диетой А (контрольный корм), или диетой С с добавками, как указано в таблице 1. Через три месяца после начала диетического воздействия мышей умерщвляли и отбирали мозги. На этой стадии мыши были только в шестимесячном возрасте, в котором они не показывают признаков поведенческих расстройств или расстройств познавательных способностей. Только в возрасте десяти месяцев у этих мышей становятся очевидными признаки недостатков памяти (Oksman et al. Neurobiology of Disease, 23 (2006) 563-572). Окрашивание Amino Cupric Silver использовали для визуализации нейродегенеративных процессов в сечениях мозга. Визуальный анализ и стереологию использовали для количественной оценки нейродегенерации в неокортексе.

Таблица 1
Обзор количеств специфических нутриентов, которые были добавлены обычному корму для грызунов для создания диеты С. Диета А представляла собой обычный корм для грызунов. Обе диеты были сделаны равнокалорийными Добавка (г/100 г диеты) Диета А Диета С DHA - 0,757 EPA - 0,189 UMP - 1,000 Холин - 0,313 Лецитин - 0,412 Витамин Е - 0,157 Витамин С - 0,160 Селен - 0,0001110 Фолат - 0,0007000 Витамин В6 - 0,0027000 Витамин В12 - 0,0000011

Диета С показала значительное уменьшение нейродегенерации в неокортексе и молодых трансгенных мышей APP/PSI, и однопометных животных немутантного типа. Данные представлены на фиг. 1. Представленные данные показывают, что это пищевое вмешательство может быть использовано для ослабления нейродегенеративных процессов, которые предшествуют развитию болезни Альцгеймера. Более того, нейродегенерация была уменьшена у молодых трансгенных мышей APP/PSI до начала поведенческих или познавательных изменений, так же как и у контрольных мышей немутантного типа, подчеркивая значимость этого пищевого вмешательства на продромальных стадиях болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к применению пищевой композиции для предотвращения или задержки начала слабоумия у лица, имеющего характеристики пациента с продромальным слабоумием. При этом композиция содержит: одну или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из DHA, DPA и ЕРА, уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацильных и ацилированных производных уридина, и донор метила. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Применение композиции, содержащей (а) одну или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из DHA, DPA и ЕРА, (b) уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацильных и ацилированных производных уридина, и (с) донор метила, для изготовления продукта для предотвращения или задержки начала слабоумия у лица, имеющего характеристики пациента с продромальным слабоумием.

2. Применение по п.1, где характеристики включают две или более из следующих:
уровень суммарного тау более 350 нг на литр цереброспинальной жидкости (CSF);
массовое соотношение А бета-42/фосфо-тау 181 в CSF меньше 6,5;
наличие атрофии средней височной доли (MTL), существование потери объема гиппокампа, энторинальной области коры или миндалевидного тела, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (MRI);
наличие атрофии фронтальной височной доли (FTL), подтвержденной MRI с качественными оценками или количественной волюметрией;
уровень F2-изо-простана (F2-isoP, изопростан-8,12-изо-РF2альфа-V1) выше 25 пкг на 1 мл CSF;
сниженный метаболизм глюкозы в височных париетальных областях мозга с двух сторон, что обнаруживается позитронной эмиссионной томографией (PET);
сниженный метаболизм глюкозы в задней поясной коре, что обнаруживается PET;
сниженный кровоток в мозге, что измеримо с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), например, с применением радиоизотопа 99 mTc-НМРАО;
сниженный метаболизм глюкозы в мозге по измерениям с применением SPECT;
аномалии в гистологии средней или нижней височных долей, что может быть определено методом магнитно-резонансной томографии (MRI) или по скорости утилизации глюкозы;
аномалии в гистологии или в утилизации глюкозы в височной париетальной коре или в задней поясной коре.

3. Применение по п.1 или 2, где уридин, в пересчете на суммарное количество уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированных производных уридина, вводится в количестве 0,08-3 г в день.

4. Применение по п.1 или 2, где уридин вводится в количестве 0,08-3 г, предпочтительно 0,1-2 г уридина в расчете на монофосфат уридина, на 100 мл жидкого продукта.

5. Применение по п.1 или 2, где композиция содержит холин и/или фосфатидилхолин.

6. Применение по п.5, где вводится более 50 мг холина в день.

7. Применение по п.1 или 2, где вводится 400-5000 мг суммы DHA и ЕРА в день.

8. Применение по п.1 или 2, где композиция содержит 300-3600 мг DHA на суточную дозированную единицу.

9. Применение по п.1 или 2, где композиция дополнительно содержит арахидоновую кислоту, и массовое соотношение между DHA и арахидоновой кислотой составляет по меньшей мере 5,0.

10. Применение по п.1 или 2, где композиция дополнительно содержит один или несколько витаминов группы В.

11. Применение по п.10, где композиция содержит витамин В 12 и/или фолиевую кислоту.

12. Применение по п.1 или 2, где композиция содержит (b) уридин и/или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, выбранных из монофосфата уридина (UMP), дифосфата уридина (UDP) и трифосфата уридина (UTP).