ФЕНИЛАМИНОБЕНЗОКСАЗОЛЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2011 года по МПК C07D263/58 C07D413/12 A61K31/423 A61P3/06 A61P3/10 

Изобретение относится к фениламинобензоксазолзамещенным карбоновым кислотам, а также к их физиологически приемлемым солям.

В современном уровне техники уже описаны похожие по структуре соединения (см. патент WO 94/08962).

В основе изобретения лежит задача разработать соединения, которые обладают терапевтическим действием. В частности, задача состоит в том, чтобы найти новые соединения, которые подходят для лечения гипергликемии и диабета.

Поэтому изобретение относится к соединениям формулы I,

в которой

R1 представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CN, CF₃, OH, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил, OBn, SO₃H, SO₂NR3R4, NR3R4 или SO₂-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или неоднократно замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -О-СН₂-О-, -О-(СН₂)₂- или СН=СН-СН=СН-;

m равно 0, 1, 2 или 3;

Х представляет собой связь, (С₂-С₁₀)-алкилен, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₁-С₈)-алкилен-(С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкилен, (С₁-С₈)-алкилен-(С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкилен, (С₂-С₈)-алкенилен-(С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкилен, (С₁-С₈)-алкилен-(С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₂-С₈)-алкенилен, (С₂-С₈)-алкенилен-(С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₂-С₈)-алкенилен, (С₂-С₁₀)-алкенилен или (С₂-С₁₀)-алкинилен, причем алкилен, циклоалкил, алкенилен и алкинилен могут быть однократно или неоднократно замещены R5;

R2 представляет собой ОН, F, Cl, Br, CN, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или О-(С₁-С₆)-алкил, причем алкил может быть однократно или неоднократно замещен ОН, F, Cl, Br или CN;

R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, причем алкил может быть однократно или неоднократно замещен ОН, F, Cl или Br;

R5 представляет собой NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N[(C₁-C₄)-алкил]₂, F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил или (С₂-С₆)-алкинил;

и к их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых один или более остатков имеют следующие значения:

R1 представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, CF₃, OCH₃, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил могут быть однократно или неоднократно замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН=СН-;

m равно 0;

X представляет собой (С₂-С₁₀)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или неоднократно замещен R5;

R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R5 представляет собой NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N[(C₁-C₄)-алкил]₂, F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил или (С₂-С₆)-алкинил;

и их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых один или более остатков имеют следующие значения:

R1 представляет собой Н;

R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, CF₃, OCH₃, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил могут быть однократно или неоднократно замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН=СН-;

m равно 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой -(СН₂)₂-:

R2 представляет собой F, Cl, Br, CN, OCH₃, OCF₃, CH₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или О-(С₁-С₆)-алкил, причем алкил может быть однократно или неоднократно замещен ОН, F, Cl, Br или CN;

R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

Если остатки или заместители многократно присутствуют в соединениях формулы I, то все они могут иметь независимые друг от друга значения и могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые остатки в радикалах Х, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 могут быть как линейными, так и разветвленными.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и их диастереомеров и их смесей. Для применения в медицине особенно подходят физиологически приемлемые соли благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями. Указанные соли должны содержать физиологически приемлемый анион или катион. Подходящие физиологически приемлемые аддитивные соли с кислотами предложенных соединений представляют собой соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая и серная кислоты, а также органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и винная кислоты. Для медицинских целей особенно предпочтительна соль хлорной кислоты (Chlorsaltz). Подходящие физиологически приемлемые основные соли представляют собой соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция), соли цинка, трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина, аргинина, холина, меглумина или этилендиамина.

К изобретению относятся также соли с физиологически неприемлемыми анионами или катионами в качестве необходимых промежуточных продуктов для получения или очистки физиологически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in-vitro-применениях.

Дополнительным аспектом данного изобретения являются пролекарства предложенных соединений. Указанные пролекарства могут in vivo метаболизироваться в предложенное соединение. Сами пролекарства могут быть активными или нет.

Предложенные соединения могут также быть представлены в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных формах. Все полиморфные формы предложенных соединений входят в объем изобретения и представляют собой дополнительный вариант изобретения.

Далее все указания на "соединение(я) согласно формуле (I)" относятся к соединению(ям) формулы (I) как описано выше, а также к их солям и сольватам, как описано здесь.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли представляют собой идеальное лекарственное средство для лечения повышенной концентрации липидов в крови, метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, нарушения регуляции LDL, HLD и VLDL или заболеваний сердечного кровообращения и нарушений жирового обмена, в частности гиперлипидемии.

Соединение(я) формулы (I) могут также вводиться в комбинации с другими активными веществами.

Количество соединения формулы (I), которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например от выбранного специфического соединения, предполагаемого применения, вида введения и клинического состояния пациента. Вообще ежедневная доза находится в интервале от 0,1 мг до 100 мг (обычно от 0,1 до 50 мг) в день на килограмм массы тела, например, 0,1-10 мг/кг/в день. Таблетки или капсулы могут содержать, например, от 0,01 до 100 мг, обычно от 0,02 до 50 мг. Для профилактики или терапии вышеназванных состояний соединения формулы (I) могут быть использованы сами по себе в виде соединения, однако предпочтительно вместе с подходящим носителем в виде фармацевтической композиции. Конечно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество, или жидкость, или и то и другое и предпочтительно комбинирован с соединением в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95 мас.% активного вещества. Равным образом дополнительные фармацевтически активные вещества могут быть представлены с включением дополнительных соединений формулы (I). Предложенные фармацевтические композиции могут быть получены известными в фармации способами, которые в основном состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом.

Предложенные фармацевтические композиции пригодны для орального или перорального (например, сублингвального) введения, хотя подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести излечиваемого состояния и вида использованного соединения формулы (I). В объем изобретения входят также дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны лекарственные формы, устойчивые к кислотам и желудочному соку. Подходящими покрытиями, устойчивыми к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Подходящие фармацевтические соединения для орального введения могут быть представлены в отдельных единицах, таких как, например, капсулы, облатки, таблетки для рассасывания или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы (I), в виде порошков или гранулятов; в виде растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Указанные композиции, как уже упомянуто, могут быть изготовлены любым подходящим фармацевтическим способом, которые включают в себя стадию контактирования активного вещества и носителя (который может состоять из одного или более дополнительных компонентов). Обычно композицию получают равномерным и гомогенным перемешиванием активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, причем продукт, в случае необходимости, формуют. Например, таблетка может быть получена прессованием или формованием порошка или гранулята, в случае необходимости с одним или боле дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены в подходящей машине таблетированием соединения в свободно текущей форме, такой как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости смешанного со связующим, средством, придающим скольжение, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным/диспергирующим средством. Отформованные таблетки могут быть получены в подходящей машине формованием порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические композиции, пригодные для перорального (сублингвального) введения, включают в себя таблетки для рассасывания, которые содержат соединение формулы (I) со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагакантом, и пастилки, которые включают в себя соединение в инертном основании, таком как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик.

Комбинации с другими лекарственными средствами

Предложенные соединения могут вводиться индивидуально или в комбинации с одним или более фармакологически активными веществами, которые обладают благоприятным действием, например, на нарушения обмена веществ или часто связанных с этим заболеваний. Примерами таких медикаментов являются:

1. Лекарственные средства, понижающие уровень сахара в крови, противодиабетические средства,

2. Активные вещества для лечения дислипидемии,

3. Антиатеросклеротические лекарственные средства,

4. Средства против ожирения,

5. Противовоспалительные активные вещества,

6. Активные вещества для лечения злокачественных опухолей,

7. Антитромботические активные вещества,

8. Активные вещества для лечения повышенного кровяного давления,

9. Активные вещества для лечения сердечной недостаточности и

10. Активные вещества для лечения осложнений, вызванных диабетом или связанных с диабетом.

Их можно комбинировать с предложенными соединениями формулы I, в частности для улучшения синергического действия. Введение комбинации активных веществ можно осуществлять либо раздельным введением пациенту активных веществ, либо в виде комбинированных препаратов, в которых присутствуют несколько активных веществ в одной фармацевтической композиции.

В качестве дополнительных активных веществ для комбинированных препаратов, в частности, применимы: все противодиабетические вещества, которые названы в Rote Liste 2006, глава 12; все средства для похудания/средства, угнетающие аппетит, которые названы в Royen Liste 2006, глава 1; все средства, понижающие уровень липидов в крови, которые названы в Roten Liste 2006, глава 58. Они могут быть скомбинированы с предложенным соединением формулы I, в частности для улучшения синергического действия. Введение комбинации активных веществ можно осуществлять либо раздельным отпуском пациенту активных веществ, либо в виде комбинированных препаратов, в которых присутствуют несколько активных веществ в одной фармацевтической композиции. Большая часть приведенных далее активных веществ отражена в USP Dictionary of USAN и International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Противодиабетические вещества включают в себя инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus^® (см. www.lantus.com) или HMR 1964 или такие, как описаны в патенте WO 2005005477 (Novo Nordisk), быстро действующий инсулин (см. патент США 6221633), инсулин для ингаляций, такой как, например, Exubera^® или инсулин для орального введения, такой как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn^TM (Generex Biotechnology), GLP-1-производные, такие как, например, экзенатид (Exenatide), лираглутид (Liraglutide) или подобные, которые отражены в патентах WO 98/08871 или WO 2005027978 Novo Nordisk A/S, в патенте WO 01/04156 Zealand или в патенте WO 00/34331 Beafour-Ipsen, ацетат прамлинтида (Pramlintide Acetat) (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), а также орально активные гипогликемические вещества.

Орально активные гипогликемические вещества включают в себя предпочтительно сульфонилмочевины,

бигуанидины,

меглитиниды,

оксадиазолидиндионы,

тиазолидиндионы,

ингибиторы глюкозидазы,

ингибиторы гликогенфосфорилазы,

антагонисты глюкагона,

активаторы глюкокиназы,

ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы,

модуляторы транспортеров-4 глюкозы (GLUT4),

ингибиторы глутаминфруктоза-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT),

GLP-1-агонисты,

открыватели калиевых каналов, такие как, например, предложенные в патентах WO 97/26265 и WO 99/03861 Novo Nordisk A/S,

ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV),

сенсибилизатор инсулина,

ингибиторы ферментов печени, которые участвуют в стимуляции глюкогенеза и/или гликогенолиза,

модуляторы поступления глюкозы, транспорта глюкозы и резорбции глюкозы,

ингибиторы 11β-HSD1,

ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В),

модуляторы натрийзависимых транспортеров глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2),

соединения, изменяющие жировой обмен, такие как антигиперлипидемические вещества и антилипидемические вещества,

соединения, которые затрудняют усвоение продуктов питания,

соединения, которые повышают термогенез,

модуляторы PPAR и RXR и

активные вещества, которые действуют на АТР-зависимые калиевые каналы.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин или L-659699.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид, FM-VP4 (ситостанол/кампестерол-аскорбил-фосфат; Forbes Medi-Tech, патент WO 2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., патент WO 2005021497) или с соединениями, которые описаны в патентах WO 2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 2005062824 (Merck & Co.) или WO 2005061451 и WO 2005061452 (AstraZeneca AB).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом гамма-PPAR, таким как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570, R-483 или CS-011 (ривоглитазон).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом альфа-PPAR, таким как, например, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 или DRF-10945.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом альфа/гамма-PPAR, таким как, например, мураглитазар, тезаглитазар, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 или таким, как описанные в патентах РСТ/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734 или в (публикации) J.P.Berger и др., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом дельта-PPAR, таким как, например, GW-501516.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистами/антагонистами метаглидаз или MBX-2044 или других частичных гамма-PPAR.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, клофибрат или безафибрат.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором МТР, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757 или такими, как описаны в патенте WO 2005085226.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, таким как, например, торцетрапиб или JTT-705.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчных кислот (см., например, патенты US 6245744, US 6221897 или WO00/61568), таким как, например, HMR 1741 или такими, как описаны в патентах DE 10 2005 033099.1 и DE 10 2005 033100.9.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, таким как, например, холестирамин или колесевалам.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с возбудителем LDL-рецептора (см. патент США 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586 или таким, как описан в патенте WO 2005097738.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с Omacor^® (омега-3-жирные кислоты; высококонцентрированный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, таким как, например, авасимиб.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антиоксидантом, таким как, например, ОРС-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с витамином, таким как, например, витамин В6 или витамин В12.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модулятором липопротеинлипазы, таким как, например, ибролипим (NO-1886).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором АТР-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, таким как, например, BMS-188494 или таким, как описан в патенте WO 2005077907.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов), таким как, например, гемкабен (CI-1027).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом рецептора HM74A, таким как, например, никотиновая кислота.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с инсулином.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глименкламид, глипизид или глимепирид.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид или натеглинид.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон или соединения, предложенные в патенте WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundatrion, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с активным веществом, которое действует на АТР-зависимый калиевый канал бета-клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с более чем одним из вышеназванных соединений, например в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором гликогенфосфорилазы, таким как, например, PSN-357 или FR-258900 или такими, как описанные в патентах WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 или WO 2005067932.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистами рецептора глюкагона, такими как, например, А-770077, NNC-25-2504 или такими, как описаны в патентах WO 2004100875 или WO 2005065680.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с активаторами глюкокиназы, такими как, например, RO-4389620, LY-2121260 (патент WO 2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 или такими, например, как описанные Prosidon в патентах WO 2004072031, WO 2004072066, WO 05103021 или WO 06016178, Roche в патентах WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 или WO 04052869, Novo Nordisk в патентах ЕР 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 или WO 05123132, Merck/Banyu в патентах WO 03080585, WO03097824, WO 04081001, WO 05063738 или WO 05090332, Eli Lilly в патенте WO 04063194 или Astra Zeneca в патентах WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 или WO 05121110.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором глюкогенеза, таким как, например, FR-225654.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами фруктоза-1,6-бисфосфатазы (FBPазы), такими как, например, CS-917.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами транспортеров-4 глюкозы (GLUT4), такими как, например, KST-48 (D.-O. Lee и др.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами глутаминфруктоза-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), такими как, например, описанные в патенте WO 2004101528.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), такими как, например, вилдаглиптин (LAF-237), ситаглиптин (МК-0431), заксаглиптин ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X или такими, как описанные в патентах WO 2003074500, WO 2003106456, WO 200450558, WO 2005058901, WO 2005012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 или DE 10 2005 012873.4.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-HSDI), такими как, например, BVT-2733 или такими, как, например, описанные в патентах WO 200190090-94, WO 200343999, WO 2004112782, WO 200344000, WO 200344009, WO 2004112779, WO 2004113310, WO 2004103980, WO 2004112784, WO 2003065983, WO 2003104207, WO 2003104208, WO 2004106294, WO 2004011410, WO 2004033427, WO 2004041264, WO 2004037251, WO 2004056744, WO 2004065351, WO 2004089367, WO 2004089380, WO 2004089470-71, WO 2004089896, WO 2005016877 или WO 2005097759.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В), такими как, например, описанные в патентах WO 200119830-31, WO 200117516, WO 2004506446, WO 2005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ или DE 10 2004 060542.4.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами натрийзависимых транспортеров глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2), такими, как, например, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 и SAR 7226, или такими, например, как описанные в патентах WO 2004007517, WO 200452903, WO 200452902, PCT/EP2005/005959, WO 2005085237, JP2004359630 или (в публикации) A.L.Handlon в Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами гормончувствительной липазы (HSL), такими как, например, описанные в патенте WO 2005073199.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), такими как, например, описанные в патентах WO199946262, WO 200372197, WO 2003072197 или WO 2005044814.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), таким как, например, описан в патенте WO 2004074288.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором гликогенсинтазакиназы-3-бета (GSK-3 бета), таким, как, например, описан в патентах US2005222220, WO 2005085230, PCT/EP2005/005346, WO 2003078403, WO 2004022544, WO 2003106410, WO 2005058908, US2005038023, WO 2005009997, US2005026984, WO 2005000836, WO 2004106343, EP1460075, WO 2004014910, WO 2003076442, WO 2005087727 или WO 2004046117.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором протеинкиназы С-бета (РКС бета), таким как, например, рубоксистаурин.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистом эндотелинового А-рецептора, таким как, например, авосентан (SPP-301).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами "I-каппаВ-киназы" (IKK-ингибиторами), такими как, например, описанные в патентах WO 2001000610, WO 2001030774, WO 2004022553 или WO 2005097129.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами глюкокортикоидных рецепторов, такими как, например, описанные в патенте WO 2005090336.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. и др.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); NPY-антагонистами, такими как, например, гидрохлорид {4-[(4-аминохиназолин-2-ил-амино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683A); пептидом YY 3-36 (PPY3-36) или аналогичными соединениями, такими как, например, CJC-1682 (PYY3-36, конъюгированный с сывороточным альбумином человека через Cys34), CJC-1643 (производное PYY3-36, которое in vivo конъюгируется с сывороточным альбумином) или такими, как описанные в патенте WO 2005080424; антагонистами каннабиноидного рецептора, такими как римонабант, SR147778 или такими, как, например, описанные в патентах EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005080345, WO 2005080328, WO 2005080343, WO 2005075450, WO 2005080357, WO 200170700, WO 2003026647-48, WO 200302776, WO 2003040107, WO 2003007887, WO 2003027069, US6,509,367, WO 200132663, WO 2003086288, WO 2003087037, WO 2004048317, WO 2004058145, WO 2003084930, WO 2003084943, WO 2004058744, WO 2004013120, WO 2004029204, WO 2004035566, WO 2004058249, WO 2004058255, WO 2004058727, WO 2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004096209, WO 2004096763, WO 2004096794, WO 2005000809, WO 2004099157, US20040266845, WO 2004110453, WO 2004108728, WO 2004000817, WO 2005000820, US20050009870, WO 200500974, WO 2004111033-34, WO 200411038-39, WO 2005016286, WO 2005007111, WO 2005007628, US20050054679, WO 2005027837, WO 2005028456, WO 2005063761-62, WO 2005061509 или WO 2005077897; МС4-агонистами (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил-2-оксоэтил]амидом 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (патент WO 01/91752)) или LB53280, LB532279, LB532778 или THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 или такими, как описанные в патентах WO 2005060985, WO 2005009950, WO 2004087159, WO 2004078717, WO 2004078716, WO 2004024720, US 20050124652, WO 2005051391, WO 2004112793, WOUS 20050222014, US 20050176728, US 20050164914, US 20050124636, US 20050130988, US 20040167201, WO 2004005324, WO 2004037797, WO 2005042516, WO 2005040109, WO 2005030797, US20040224901, WO 200501921, WO 200509184, WO 2005000339, EP 1460069, WO 2005047253, WO 2005047251, EP 1538159, WO 2004072076 или WO 2004072077; антагонистами рецептора орексина (например, гидрохлоридом 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A) или такими, например, как описанные в патентах WO 200196302, WO 200185693, WO 2004085403 или WO 2005075458); агонистами гистаминового Н3 рецептора (например, щавелевокислой солью 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (патент WO 00/63208) или такими, как описанные в патентах WO 200064884, WO 2005082893); CRF-антагонистами (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламином (патент WO 00/66585); антагонистами CRF BP (например, урокортином); агонистами урокортина; β3-агонистами (такими как, например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола (патент WO 01/83451); агонистами MSH (меланоцитстимулирующего гормона); антагонистами рецептора МСН (меланинконцентрирующего гормона) (такими как, например, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 или такими соединениями, как описанные в патентах WO 2003/15769, WO 2005085200, WO 2005019240, WO 2004011438, WO 2004012648, WO 2003015769, WO 2004072025, WO 2005070898, WO 2005070925, WO 2004039780, WO 2003033476, WO 2002006245, WO 2002002744, WO 2003004027 или FR2868780); агонистами ССК-А (такими как, например, соль трифторуксусной кислоты с {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислотой (патент WO 99/15525), SR-146131 (патент WO 0244150) или SSR-125180); ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамином); смешанными серотониновыми и норадренергическими соединениями (например, патент WO 00/715549); агонистами 5-НТ-рецептора, например, щавелевокислой солью 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (патент WO 01/09111); агонистами 5-НТ2С-рецептора (такими как, например, APD-356, BVT-933 или такими, как описанные в патентах WO 200077010, WO 20077001-02, WO 2005019180, WO 2003064423, WO 200242304 или WO 2005082859); антагонистами 5-НТ6-рецептора, такими как, например, описанные в патенте WO 2005058858; агонистами рецептора бомбезина (агонистами BRS-3); антагонистами рецептора галанина; гормонами роста (например, гормонами роста человека или AOD-9604); соединениями, высвобождающими гормон роста (трет-бутиловый эфир (6-бензилокси-1-(2-диизопропиламинэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (патент WO 01/85695); антагонистами рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (антагонистами грелина), такими как, например, А-778193 или такими, как, например, описанные в патенте WO 2005030734; TRH-агонистами (см., например, патент ЕР 0462884); 2- и 3-модуляторами разъединяющего белка; агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhanskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to treatment of obesity. Drugs of Future (2001), 26(9), 873-881); DA-агонистами (бромокриптином или допрексином); ингибиторами липазы/амилазы (такими как, например, описанные в патенте WO 00/40569); ингибиторами диацетилглицерол-О-ацилтрансфераз (DGATs), такими как, например, описанные в патентах US2004/0224997, WO 2004094618, WO 200058491, WO 2005044250, WO 2005072740, JP 2005206492 или WO 2005013907; ингибиторами синтазы жирных кислот (FAS), такими как, например, С75 или такими, как описанные в патенте WO 2004005277; оксинтомодулином; олеоил-эстроном или агонистами рецепторов гормона щитовидной железы (агонистами рецепторов тироидного гормона), такими как, например, КВ-2115 или такими, как описанные в патентах WO 20058279, WO 200172692, WO 200172693, WO 2003084915, WO 2004018421 или WO 2005092316.

В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой лептин; см., например, "Perspectives in therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой дексамфетамин или амфетамин.

В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой фенфлорамин или дексфенфлурамин.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой сибутрамин.

В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой фентермин.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с балластными веществами, преимущественно нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax^® (Zunft H J; и др., Carob pulp Preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 сент.-окт.), 18(5), 230-6). Caromax представляет собой продукт, содержащий Carob, Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediens GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Франкфурт-на- Майне). Комбинация с Caromax^® может быть осуществлена в одной композиции или путем раздельной дачи соединения формулы I и Caromax^®. Причем Caromax^® может отпускаться в виде продукта питания, такого как, например, хлебобулочные изделия или мюсли.

Понятно, что каждая подходящая комбинация предложенных соединений с одним или более вышеназванными соединениями и на выбор с одним или более фармакологически активными веществами предусмотрена как попадающая в область защиты предлагаемого изобретения.

Предметом изобретения являются как смеси стереоизомеров формулы I, так и чистые стереоизомеры формулы I, а также смеси диастереомеров формулы I, а также чистые диастереомеры. Разделение смесей осуществляют хроматографическим путем.

Приведенные далее примеры служат для прояснения изобретения, однако без его ограничения.

Активность соединений испытывали следующим образом:

Проба FLIPR iv vitro с рекомбинантными клетками, которые экспримируют GPCR GPR40

Пробы, испытывающие функции, производили (с помощью) технологии FLIPR ("Flurescence Imaging Plate Reader", Molecular Devices Corp.). Для этого определяли индуцированные агонистами изменения внутриклеточной концентрации Са²⁺ в рекомбинантных НЕК293-клетках, которые экспримируют GPR40. Для исследований клетки высевали в 96-луночный планшет для микротитрования (60000 клеток/в лунку) и оставляли расти в течение ночи. Среду удаляли, и клетки инкубировали в буферный раствор, который содержал флуоресцентный краситель Fluo-4. После указанной загрузки красителем клетки промывали, прибавляли испытуемое вещество и измеряли изменения во внутриклеточной концентрации Са²⁺ на приборе FLIPR. Результаты получали в виде процентного изменения относительно контроля (0%: без прибавления испытуемого вещества; 100%: с добавлением 10 мкМ сравнительного агониста линолевой кислоты).

Таблица 2
Биологическая активность Пример % Активирования при 100 мкМ 29 92 36 97 45 111 48 111 82 90 91 100 97 96 101 96 129 89 138 100 144 87 145 79

Из таблицы видно, что соединения формулы I активируют рецептор GPR40 и поэтому хорошо подходят для лечения гипергликемии и диабета. Благодаря соединениям формулы I повышается выделение инсулина (см. Itoh и др., Nature 2003, 422, 173-176).

Соединения формулы могут также проявлять соответствующее действие на рецептор GPR120.

Соединения формулы I могут быть получены, например, путем взаимодействия подходящих исходных веществ формулы II (синтезы достаточно известны в литературе) с изотиоцианатами формулы III с образованием соединений формулы IV.

Указанный способ достаточно описан в литературе. Соединения формулы I могут быть получены, например, превращением подходящего исходного вещества (в случае замещенной (2-гидроксифенил)тиомочевины) формулы IV (синтезы достаточно известны в литературе) в соответствующий 2-аминобензоксазол формулы I путем выбора подходящего обессеривающего реагента, такого как, например, желтый HgO (Journal of Chemical Research, Synopses 2001, (4), 128-139), PbO (Journal of Pharmaceutical Sciences 1964, 53(5), 538-44), AgNO₃/NH₄OH (Химия гетероциклических соединений 1981, (5), 604-7), KO₂ (Chemistry Letters 1986, (8), 1291-4), N,N'-дициклогексилкарбонилдиимид (патент DE 3006671), метилйодид/симм-коллидин (Tetrahedron Letters 2001, 42(34), 5853-5856), или пара-толуолсульфонилхлорид/NaOH (Tetrahedron 2004, 60, 9883-9888).

Соединения формулы I также могут быть получены путем синтеза, описанного Jong Yeon Hwang и Young-Dae Gong (J. Comb. Chem. 2006, в печати) полимерносвязанных меркаптобензоксазолов взаимодействием 2-аминофенолов общей формулы II с CS₂ и смолой Merrifield в присутствии диизопропилкарбодиимида с образованием соединений общей формулы V

с последующим окислением серы до сульфона и взаимодействием с анилином общей формулы VI, дающим соединения общей формулы I.

Далее детально описано общее получение примеров.

Экспериментальная часть:

Общая методика опыта:

В 1,5 мл смеси толуол/диметилформамид 4:1 растворяли 0,25 ммоль аминофенола и смешивали с 0,275 ммоль соответствующего изоцианата. Затем смесь при перемешивание в течение 1 часа нагревали до 80°С. После полного превращения в тиомочевину прибавляли 0,375 ммоль желтого HgO и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После полного превращения смесь охлаждали и смешивали с 0,3 г поглотителя тиола (SiO₂-связанный пропантиол, Aldrich) и следующие 12 часов перемешивали при комнатной температуре. Затем фильтровали через целит, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters C₁₈, X-Terra, 10 мкм, 30×100 мм, ацетонитрил/(вода + 0,1% TFA), 10% ацетонитрила на 10% в 4 минуты). Анализ соединений производили путем LC/MS. Соответствующий молярный пик (Molpeak) (M+H) для всех примеров мог быть определен посредством LC/MS.

Аналитические данные

Использованные способы LC/MS (жидкая хроматография/масс-спектрометрия):

Способ 1:   Колонка YMC-Pack Jsphere H80 33*2.1,4 µм Растворитель H₂O+0,05% TFA:AcN+0.05% TFA Градиент 95:5 (0 мин) to 5:95 (3.7 мин) Скорость потока, температура 1.0 мл/мин, комнатная температура Способ 2:   Колонка YMC-Pack Jsphere H80 33*2,1,4 µm Растворитель H₂O+0.05% TFA:AcN+0.05% TFA Градиент 95:5 (0 мин) to 5:95 (2.5 мин) to 95:5 (3.2 мин) Скорость потока, температура 1.3 мл/мин, комнатная температура Способ 3:   Колонка YMC-Pack Jsphere H80 33*2.1,4 µm Растворитель H₂O+0.05% TFA:AcN+0.05% TFA Градиент 95:5 (0 mm) to 5:95 (3,4 мин) to 5:95 (4.4 мин) Скорость потока, температура 1.0 мл/мин, комнатная температура Способ 4:   Колонка YMC-Pack Jsphere H80 33*2.1,4 µm Растворитель H₂O+0.05% TFA:AcN+0.05% TFA Градиент 98:2 (1 мин) to 5:95 (5.0 мин) to 5:95 (6.25 мин) Скорость потока, температура 1.0 мл/мин, комнатная температура Способ 5:   Колонка WatersXBridgeC 18,4,6*50,2,5 pµ Растворитель H₂O+0.05%TFA:AcN+0.05%TFA Градиент 95:5(0 мин) to 95:5 (0.3 мин) to 5:95 (3.5 мин) to 5:95 (4 мин) Скорость потока, температура 1,3 мл/мин, 40°С Способ 6:   Колонка YMC-Pack Jsphere H80 33*2.1,4 pµ Растворитель H₂O+0,1% FA:AcN+0.08% FA Градиент 95:5 (0 мин) to 5:95 (2.5 мин) Скорость потока, температура 1,3 мл/мин, комнатная температура

Пример:144:

ЯМР (ДМСО, 500 МГц), δ [ч.н.м,]; 12,35-11,90 (уш. с., 1 Н, СООН); 10,19 (уш. с., 1 Н, NH); 8,10 (уш. с., 1 Н, ароматический Н); 7,47-7,37 (м, 3 Н, ароматический Н); 7,33-7,29 (м, 1 Н, ароматический Н); 7,11-7,08 (м, 1 Н, ароматический Н); 2,90 (t, 2 Н, СН₂); 2,58 (t, 2 Н, СН₂-СООН).

Изобретение относится к соединения формулы I, где R¹ представляет собой Н; R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF₃, ОСН₃, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, (С₁-С₆)-алкил, O-(С₁-С₆)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил однократно или неоднократно могут быть замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН=СН-; m равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой -(СН₂)₂-: R2 представляет собой F, Cl, Br, CN, ОСН₃, OCF₃, СН₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил, причем алкил однократно или неоднократно может быть замещен ОН, F, Cl, Br или CN; R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил; и к их физиологически приемлемым солям, при условии, что исключается соединение 3-(2-о-толиламино-бензооксазол-6-ил)-пропионовая кислота. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, активирующего рецепторы GPR40 и к применению для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови, для лечения диабета и для повышения выделения инсулина. Технический результат - соединения формулы I, активирующие рецепторы GPR40. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединения формулы I

в котором R1 представляет собой Н;
R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF₃, ОСН₃, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, (С₁-С₆)-алкил, O-(C₁-С₆)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил однократно или неоднократно могут быть замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН-СН-;
m равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой -(СН₂)₂-:
R2 представляет собой F, Cl, Br, CN, ОСН₃, OCF₃, СН₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил, причем алкил однократно или неоднократно может быть замещен ОН, F, Cl, Br или CN;
R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил;
и их физиологически приемлемые соли,
при условии, что исключается соединение 3-(2-о-толиламино-бензооксазол-6-ил)-пропионовая кислота.

2. Соединения по п.1 для использования в качестве лекарственного средства, активирующего рецепторы GPR40.

3. Лекарственное средство, активирующее рецепторы GPR40 и содержащее одно или более соединений по п.1.

4. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови.

5. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства для лечения диабета.

6. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства для повышения выделения инсулина.