ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЕМ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЕМ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ Российский патент 2012 года по МПК A61K39/395 A61P5/50 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для эффективного лечения и профилактики сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе.

Из уровня техники известно лекарственное средство для лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе (см., например. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств», 14 издание, Москва, РЛС, 2006, с.223-226, с.329-332, с.510, с.731).

Однако применение таких препаратов не дает стойкого эффекта, в том числе в связи с развитием толерантности к ним, а также может сопровождаться побочными эффектами.

Известен также способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата, включающий прессование сухих измельченных компонентов, содержащих действующее вещество и фармацевтически приемлемые добавки (RU 2203054 С2, А 61 К 9/20, 2003).

Однако данный способ не приемлем для приготовления лекарственных препаратов на основе антител, поскольку для обеспечения биодоступности их приготовляют в жидкой лекарственной форме для инъекций и вводят в организм парентерально.

Изобретение направлено на создание эффективного препарата на основе антител для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, без побочных эффектов, и способа его получения в твердой лекарственной форме.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, согласно изобретению содержит антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме, полученной путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии.

При этом лекарственное средство содержит моноклональные, поликлональные, рекомбинантные, иммунные или естественные антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме.

Кроме того, лекарственное средство содержит смесь различных гомеопатических разведении антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме.

Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, согласно изобретению включает смешивание эффективного количества носителя, орошенного в псевдоожиженном слое водно-спиртовым разведением антител в активированной форме к бета-субъединице рецептора инсулина, приготовленной путем сочетания многократного последовательного разведения - снижения концентрации антител и внешнего воздействия по гомеопатической технологии, и высушенного при температуре не выше 35°С, с фармацевтически приемлемыми добавками и последующее таблетирование смеси прямым сухим прессованием.

При этом в способе получения твердой лекарственной формы в качестве носителя используют лактозу с размером частиц от 150 до 250 мкм.

Экспериментально подтверждено, что перорально вводимое в организм лекарственное средство, приготовленное путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии, антител к бета-субъединице рецептора инсулина, оказывает модифицирующее воздействие на физиологические процессы, опосредуемые бета-субъединицей рецептора инсулина, преимущественно, на нарушения обмена глюкозы, характерные для сахарного диабета, что и определяет терапевтическую эффективность заявленного средства.

Приготовленное в соответствии с изобретением лекарственное средство представляет собой новый фармакологический препарат на основе антител, который характеризуется наличием специфической фармакологической активности, высокой эффективностью; отсутствием побочных эффектов; экологической чистотой и низкой себестоимостью.

Лекарственный препарат приготовляют следующим образом.

Для лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, фрагмент бета-субъединицы рецептора инсулина человека (не менее 3 аминокислотных остатков) используют в качестве иммуногена для иммунизации лабораторных животных с целью получения поликлональных иммунных антител или в гибридомной технологии для получения рекомбинантных моноклональных и поликлональных антител. Полученные антитела очищают методом аффинной хроматографии. В качестве иммуногена может быть также использована смесь различных фрагментов.

Методика получения иммунных и моноклональных антител описана, например, в книге: Иммунологические методы / под ред. Г.Фримеля, М., Медицина, 1987, с.9-33.

Методика получения естественных антител описана, например, в кн. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям. М.А.Мягкова. М., МГУЛ, 2001 (ISBN 5-8135-0058-8), с.70-114.

Методика получения рекомбинантных антител описана, например, в статье Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.

Выделенные антитела последовательно многократно разводят - снижают концентрацию и подвергают внешнему, обычно механическому, воздействию, например, по гомеопатической технологии потенцирования (см. Гомеопатические лекарственные средства. Руководство по описанию и изготовлению, В.Швабе, Москва, 1967, с.12-38 или Г.Келлер, Гомеопатия, М. «Медицина» 2000, ч.1, с.37-40). При этом производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (антител) в 9 объемных частях (для десятичного разведения D), или в 99 объемных частях (для сотенного разведения С), или в 999 объемных частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя - дистиллированной воды и/или 70% этилового спирта - с многократным вертикальным встряхиванием каждого полученного разведения и использованием, преимущественно, отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемого разведения.

Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Для повышения лечебного эффекта препарата может использоваться смесь различных гомеопатических разведении.

Полученное разведение в виде водного или спиртового раствора может быть использовано как жидкая лекарственная форма для перорального введения в организм (в виде капель) или для последующего приготовления твердой оральной формы.

На этапе получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии в установке кипящего слоя, например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH, производят орошение вводимых в псевдоожиженный слой гранул нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 150÷250 мкм, приготовленным по вышеописанной технологии водно-спиртовым разведением (предпочтительно, сотенным) активированной формы антител к бета-субъединице рецептора инсулина с одновременной сушкой при температуре не выше 35°С.

Расчетное количество приготовленной «насыщенной» лактозы загружают в смеситель и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, вводимой в количестве 10,0÷15,0 масс.% от общей массы загрузки. Затем в смесь добавляют «ненасыщенную» лактозу (при необходимости для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия за счет уменьшения содержания в таблетке фармацевтической субстанции: водно-спиртового разведения активированной формы антител) в количестве 30÷80 масс.% от общей массы загрузки и стеарат магния в количестве 0,8÷1,2 масс.% от общей массы загрузки и равномерно перемешивают.

Полученную сухую гомогенную смесь направляют в таблетирующую машину, например, таблет-пресс Korsch - XL 400, для формирования круглых таблеток прямым сухим прессованием массой 150÷500 мг.

Пример 1

Антидиабетическую активность водного раствора препарата активированной формы кроличьих поликлональных антител к бета-субъединице рецептора инсулина (смесь гомеопатических разведении С12+С30+С200) исследовали на модели стрептозотоцин-индуцированного диабета у беспородных крыс-самцов. Препарат вводили внутрижелудочно в дозе 2,5 мл/кг на крысу в течение 50 дней. В качестве препаратов сравнения использовали инсулин («Актрапид» НМ п/к в дозе 12 ед/кг в сутки) и глибенкламид (МР Biomedical в дозе 8 мг/кг в сутки per os). В результате выявлена достоверная гипогликемическая активность указанного препарата, превышающая активность препаратов сравнения. Уже на 7 день лечения достоверно снизился уровень глюкозы крови, глюкозы мочи, нормализовалась толерантность к глюкозе. На 14 день данные показатели практически достигли нормальных значений. Эффект препарата сохранялся все 50 дней лечения. Введение инсулина и глибенкламида в разной степени оказывало антидиабетический эффект на вышеуказанные показатели, однако выраженность эффекта была достоверно ниже, чем в группе животных, получающих активированную форму антител к бета-субъединице рецептора инсулина.

Пример 2

Пациент М., 15 лет, диагноз «сахарный диабет 1 типа», длительность заболевания 7 лет. В связи со снижением эффективности инсулинотерапии (препараты инсулина прологированного действия) назначено: активированная форма моноклональных мышиных антител к бета-субъединице рецептора инсулина человека (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200) - по 1 таблетке для рассасывания во рту 2 раза в сутки. Через 2 недели лечения существенно повысилась эффективность инсулинотерапии, в результате чего доза инсулина была снижена с 0,5 ед/кг/сут до 0,3 ед/кг/сут. В дальнейшем (через 3 месяца) дозу вводимого инсулина удалось снизить до 0,1 ед/кг/сут.

Пример 3

Больная С., 53 года, ИМТ 30, страдающая инсулинонезависимым сахарным диабетом в течение 8 лет, синдром диабетической стопы, год назад ампутирован большой палец правой ноги. Обратилась к врачу с жалобами на незаживающие в течение 1,5 месяцев язвы на правой ноге в области ампутированного пальца. Пациентке назначен прием кроличьих поликлональных антител к бета-субъединице рецептора инсулина человека (смесь гомеопатических разведении D6+C30+C50)no 1 таблетке для рассасывания во рту 1 раз в сутки. Через 3 недели после начала лечения зафиксировано заживление язвенного процесса, снизилась толерантность к инсулину, была уменьшена доза вводимого инсулина. Пациентка продолжила прием препарата в течение 3 месяцев, в результате удалось стабилизировать гликемию, пациентка отметила значительное снижение веса (ИМТ снизился до 28).

Пример 4

Больной З., 72 лет, обратился по поводу субкомпенсированного инсулинонезависимого сахарного диабета. Назначен прием рекомбинантых человеческих антител к бета-субъединице рецептора инсулина человека в гомеопатическом разведении С30 по 1 таблетке для перорального приема 3 раза в день. Через 7 дней после начала лечения уменьшилась гипергликемия, через 2 недели уровень глюкозы нормализовался, повысилась толерантность к физической нагрузке.

Пример 5

Пациентка Д., 8 лет, с 5 лет больна сахарным диабетом I типа. Течение диабета быстропрогрессирующее. При поступлении гликемия 20 ммоль/л, получала человеческий рекомбинантный инсулин в дозе 30 ед. в сутки. Предложен прием поликлональных кроличьих антител к С- концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (смесь гомеопатических разведении С12+С30+С200) по 2 таблетки для рассасывания во рту 2 раза в сутки, введение инсулина продолжали в неизменной дозе. Через 3 суток лечения гликемия снизилась до 15,5 ммоль/л, через 2 недели лечения уровень глюкозы крови нормализовался и оставался стабильным. Достигнутое улучшение позволило снизить дозу инсулина через 3 месяца от начала лечения до 10 ед в сутки. Рекомендовано продолжить лечение.

Пример 6

Больная А., 51 год, длительное время наблюдается эндокринологом по поводу декомпенсированного сахарного диабета I типа с проявлениями диабетической нефропатии, нейропатии, поражений кожи и ретинопатии. В дополнение к инсулинотерапии назначен прием сверхмалых доз козьих поликлональных антител к бета-субъединице рецептора инсулина человека (смесь гомеопатических разведении С12+С30+С200) по 1 таблетке для рассасывания во рту 3 раза в день. Через 2 недели значительно снизился кожный зуд, уменьшилась протеинурия (с 0,4 г/л до 0,1 г/л), практически зажили кожные язвы на ногах. Пациентка отметила улучшение самочувствия, уменьшение одышки, повышение трудоспособности. Рекомендовано продолжить лечение с целью снижения дозы вводимого инсулина.

Группа изобретений относится к области медицины и касается лекарственного средства для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, и способа получения такого средства. Лекарственное средство содержит антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме, полученной путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии. Способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, включает смешивание эффективного количества носителя, орошенного в псевдоожиженном слое водно-спиртовым разведением антител в активированной форме к бета-субъединице рецептора инсулина, приготовленной путем сочетания многократного последовательного разведения - снижения концентрации антител и внешнего воздействия по гомеопатической технологии, и высушенного при температуре не выше 35°С, с фармацевтически приемлемыми добавками и последующее таблетирование смеси прямым сухим прессованием. Лекарственное средство может быть использовано для эффективного лечения и профилактики сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, характеризующееся тем, что содержит антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме, полученной путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что содержит моноклональные, поликлональные, рекомбинантные, иммунные или естественные антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме.

3. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что содержит смесь различных гомеопатических разведений антитела к бета-субъединице рецептора инсулина в активированной форме.

4. Способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, характеризующийся тем, что включает смешивание эффективного количества носителя, орошенного в псевдоожиженном слое водно-спиртовым разведением антител в активированной форме к бета-антителам и внешнего воздействия по гомеопатической технологии и высушенного при температуре не выше 35°С с фармацевтически приемлемыми добавками, и последующее таблетирование смеси прямым сухим прессованием.

5. Способ получения твердой лекарственной формы по п.4, отличающийся тем, что в качестве носителя используют лактозу с размером частиц от 150 до 250 мкм.