ЛИЗОБАКТИНАМИДЫ Российский патент 2012 года по МПК C07K7/56 A61K38/12 A61K31/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к лизобактинамидам и способам их получения, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы

в которой
R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,
R³ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, фенил или пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу и С₁-С₄-алкиламиногруппу,
R⁴ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,
R⁶ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] аминогруппу,
R⁷ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R⁸ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R⁹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил или пиридинилметил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,
R¹¹ обозначает С₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключением соединения формулы
,
в которой
R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,
где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,
R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,
где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,
и
R¹² обозначает водород или метил,
или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что
R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,
R³ обозначает С₁-C₄-алкил, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу и C₁-C₄-алкиламиногруппу,
R⁴ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,
R⁶ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] группу,
R⁷ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R⁸ обозначает С₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещен гидроксигруппой,
R⁹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,
R¹¹ обозначает метил или этил, где метил и этил могут быть замещенными гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключением соединений формулы (1а), в которой
R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил, где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,
R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,
и
R¹² обозначает водород или метил, или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

4. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил или бензил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R³ обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу и С₁-С₄-алкиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает С₁-С₆-алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что
R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или 3-пиридилметил,
R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или триметилсилилметил,
R³ обозначает С₁-С₄-алкил, 3-пиридил или фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу,
R⁴ обозначает -СН(ОН)-С₁-С₅-алкил,
R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,
R⁶ обозначает линейный С₂-С₄-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил]аминогруппу,
R⁷ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R⁸ обозначает С₁-С₄-алкил, -СН₂-ОН, -СН(ОН)-С₁-С₅-алкил, и
R⁹ обозначает водород, C₁-С₆-алкил или гидроксиметил,
R¹⁰ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где С₁-С₄-алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и гидроксигруппу, за тем исключением, что R¹⁰ не обозначает 4-аминобут-1-ил,
R¹¹ обозначает метил, где метил может быть замещенным гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключеним соединений формулы (Ia), в которой
R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,
R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,
и
R¹² обозначает водород или метил,
или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

8. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

9. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

10. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R³ обозначает фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

11. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R⁸ обозначает -СН(ОН)-С₁-С₅-алкил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

12. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает метил, этил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где метил и этил могут быть замещены гидроксигруппой, или одна из его физиологически приемлемых солей.

13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы
,
в которой R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1,
сначала вводят в реакцию с соединением формулы
,
в которой R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1,
Y¹ обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и
Х¹ обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу,
и затем вводят в реакцию с кислотой и/или подвергают гидрогенолизу.

14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) получают по реакции соединения формулы
,
в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1, сначала с соединением формулы
,
в которой R³ имеет значения, указанные в п.1, и
R¹³ обозначает цианометил, п-нитрофенил, о-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил (Pfp), N-гидроксифталимидил, N-гидроксисукцинимидил (O-Su), 1-гидроксипиперидинил или 5-хлор-8-гидроксихинолинил,
и затем проводят 3-стадийный синтез
a) с кислотой,
b) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и
c) проводят гидрогенолиз.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы
,
в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1, сначала вводят в реакцию с соединением формулы

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, и
Y¹ обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
и затем проводят 4-стадийный синтез
a) с фторидным реагентом, таким как тетрабутиламмонийфторид,
b) с кислотой,
c) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и
d) проводят гидрогенолиз.

16. Соединение по любому из пп.1-12, предназначенное для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики.

18. Лекарственное средство, предназначенное для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики, включающее соединение по любому из пп.1-12 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.

19. Способ борьбы с бактериальными инфекциями путем введения по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 в антибактериально эффективном количестве, лекарственного средства по п.18 или лекарственного средства, полученного по п.17.