СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИЗОБАКТИНА Российский патент 2011 года по МПК C07K1/02 C07K5/06 C07K5/08 C07K11/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

В заявке описан способ получения циклических депсипептидов формулы (I) посредством внутримолекулярной циклизации. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Способ получения циклических депсипептидов формулы (I)

в которой R¹ обозначает Н или СН₃,
в которой R² обозначает водород, С₃-С₆-циклоалкил, C₅-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-циклоалкилметил, 5-7-членный гетероциклилметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, 1-метилпроп-1-ил, 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 1,1-диметилпроп-1-ил, 1-этилпроп-1-ил, 1-этил-1-метилпроп-1-ил, н-бутил, 2-метилбут-1-ил, 3-метилбут-1-ил, 1-этилбут-1-ил, трет-бутил, 4-метилпент-1-ил, н-гексил, С₂-С₆алкенил или С₆-С₁₄арил,
в которой R² могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, триметилсилил, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, бензилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, 5-10-членный гетероарил, С₁-С₆-алкиламиногруппу, С₆-С₁₄-ариламиногруппу, С₁-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₆-С₁₄-арилкарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкоксикарбонил, С₆-С₁₄-арилкарбонил и бензилоксикарбониламиногруппу,
где арил и гетероарил, в свою очередь, могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу и фенил,
в которой R³ обозначает водород или С₁-С₄-алкил,
или
в которой R² и R³ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С₃-С₆-циклоалкильное кольцо или 5-7-членное гетероциклильное кольцо, где циклоалкильное кольцо и гетероциклильное кольцо могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей трифторметил, С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу и С₁-С₆-алкилкарбонил,
в которой R⁴ обозначает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, 5-7-членный гетероциклил, С₆-С₁₄-арил, 5- или 6-членный гетероарил, C₁-C₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкоксикарбонил, С₃-С₆-циклоалкилкарбонил, 5-7-членный гетероциклилкарбонил, С₆-С₁₄-арилкарбонил, 5- или 6-членный гетероарилкарбонил или С₁-С₆-алкиламинокарбонил,
в которой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил и алкиламинокарбонил могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу и фенил,
и
в которой алкилкарбонил замещен аминогруппой или С₁-С₆-алкиламиногруппой,
и
в которой алкилкарбонил может содержать еще 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, триметилсилил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, бензилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, нафтил, 5-10-членный гетероарил, С₁-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₆-С₁₄-арилкарбониламиногруппу, С₆-С₁₄-арилкарбонилоксигруппу, бензилоксикарбонил и бензилоксикарбониламиногруппу,
в которой фенил и гетероарил, в свою очередь, могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу и фенил,
или два заместителя одного атома углерода в алкилкарбониле вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С₃-С₆-циклоалкильное кольцо или 5-7-членное гетероциклильное кольцо,
в которой циклоалкильное кольцо и гетероциклильное кольцо могут содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей трифторметил, С₁-С₆-алкил и С₁-С₆-алкоксигруппу,
или
в которой циклоалкильное кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом,
в которой R⁵ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, циклопропил или циклопропилметил,
или
в которой R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклильное кольцо, где гетероциклильное кольцо может содержать 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу и С₁-С₆-алкиламиногруппу,
где указанные гетероциклильные кольца содержат вплоть до трех гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из N, О, S, SO и SO₂, а гетероарильные кольца содержат вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из S, O и N;
посредством внутримолекулярной циклизации соединения формулы (II)

в которой R¹-R⁵ являются такими, как определено выше, в которой X обозначает ОН, активный сложный эфир, цианогруппу или галоген, и
в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу, и с последующим удалением защитных групп циклического промежуточного продукта с образованием циклического депсипептида формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa)

в которой X и R¹ являются такими, как определено в п.1,
в которой R⁶ обозначает изопропилметил, трет-бутилметил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил, 3-пиридилметил, 4-трифторметил-3-пиридилметил, бензил или триметилсилилметил,
в которой R⁷ обозначает изопропилметил, трет-бутилметил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил, триметилсилилметил или бензил, и в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R⁶ обозначает изопропилметил, трет-бутилметил или 3-пиридилметил, и R⁷ обозначает изопропилметил, трет-бутилметил или триметилсилилметил.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что R⁶=R⁷ и обозначает изопропилметил.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что X обозначает ОН.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ обозначает СН₃.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают путем сочетания соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)


в которой R¹-R⁵ являются такими, как определено в п.1,
в которой Y обозначает ОН, активный сложный эфир, цианогруппу или галоген, и
в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу,
и, если это целесообразно, то частичное или полное удаление защитных групп промежуточного продукта, а также, если это целесообразно, превращение карбоксигруппы 3-гидроксифенилаланина в группу формулы -С(=О)Х, в которой X является таким, как определено в п.1.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IIIa)

в которой R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в пп.2-4, и
в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают путем сочетания соединения следующей формулы (V) с соединением формулы (VI)

в которой R²-R⁵ являются такими, как определено в п.1,
в которой Z обозначает ОН, активный сложный эфир, цианогруппу или галоген, и
в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу,
и, если это целесообразно, то частичное или полное удаление защитных групп промежуточного продукта.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Va)

в которой R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в пп.2-4, и
в которой PG обозначает Н или подходящую защитную группу.

11. Соединение формулы (IIIb)
.

12. Способ получения соединения по п.11, включающий сочетание соединения формулы (V) с соединением формулы (VI)

в которой Z обозначает ОН, активный сложный эфир, цианогруппу или галоген,
и, если это целесообразно, то частичное или полное удаление защитных групп промежуточного продукта.

13. Соединение формулы (VIa)
.

14. Способ получения соединения по п.13, включающий сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)

и, если это целесообразно, то частичное или полное удаление защитных групп промежуточного продукта.