ПОДЛОЖКА С ЭЛЕКТРОНОДОНОРНОЙ ПОВЕРХНОСТЬЮ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЧАСТИЦЫ МЕТАЛЛА, ВКЛЮЧАЯ ПАЛЛАДИЙ Российский патент 2012 года по МПК A61L27/30 A61L29/10 A61L31/08 A61L2/238 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новой подложке, содержащей наночастицы, что позволяет воспроизводимым и управляемым образом модифицировать поверхностные свойства подложки, влияющие на ее биосовместимость и антимикробные свойства. Примеры поверхностных свойств, которые можно модифицировать, включают гидрофобность, способность к адсорбции белка, способность к адгезии бактерий, врастание тканей, активацию комплемента, воспалительную реакцию, тромбогенность, коэффициент трения и твердость поверхности, но не ограничены таковыми. Примеры применения подложки включают профилактику переноса бактерий, в частности внутрибольничных инфекций, но не ограничены таковым. Настоящее изобретение также относится к изделиям, содержащим указанную подложку. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной подложки. Наконец, настоящее изобретение относится к способу изготовления подобной подложки.

Уровень техники

Модификацию поверхностных характеристик часто используют для достижения различных полезных свойств. В частности, в ряде случае желательна модификация таких поверхностных свойств, которые имеют важное значение для изделий, которые должны обладать биосовместимостью и антимикробными свойствами. Ниже перечислены примеры известных способов модификации поверхности в различных целях.

В патенте США №6224983 описано изделие с антимикробным биосовместимым адгезионным покрытием, содержащим слой серебра, стабилизированного путем обработки по меньшей мере одной солью по меньшей мере одного металла, выбранного из группы, состоящей из платины, палладия, родия, иридия, рутения и осмия. Толщина слоя серебра составляет от 2 до 2000 Å (ангстрем, 10^-10 м), и также описаны интервалы толщины в пределах 2-350 Å и 2-50 Å. Кроме того, приведены примеры слоев серебра толщиной 50, 350, 500 и 1200 Å. Подложка может быть выполнена из латекса, полистирола, полиэфира, поливинилхлорида, полиуретана, АБС-полимера, поликарбоната, полиамида, политетрафторэтилена, полиимида или синтетического каучука.

В патенте США №5965204 описан способ изготовления изделий, состоящих из непроводящей подложки с покрытием, содержащим слой серебра, нанесенный после активации поверхности ионами двухвалентного олова. В данном патенте также описаны покрытия, содержащие, помимо серебра, металл платиновой группы или золото. Толщина слоя серебра составляет 2-2000 Å; также предложены области толщины в пределах 2-350 Å и 2-50 Å. Кроме того, приведены примеры слоев серебра толщиной 50, 350, 500 и 1200 Å.

Патент США №5747178 описывает изделия, полученные путем нанесения слоя серебра, который, как указано в патенте, обладает адгезионными свойствами, является антимикробным и биосовместимым. Слой может быть стабилизирован путем обработки раствором соли по меньшей мере одного металла платиновой группы или золота. Толщина слоя серебра находится в пределах 2-2000 Å, также предложены области толщины в пределах 2-350 Å и 2-50 Å. Кроме того, приведены примеры слоев серебра толщиной 50, 350, 500 и 1200 Å. Изделие может быть выполнено из латекса, полистирола, полиэфира, поливинилхлорида, полиуретана, АБС-полимера, поликарбоната, полиамида, политетрафторэтилена, полиимида или синтетического каучука.

В патенте США №5395651 предложен способ изготовления устройства с антимикробными свойствами, содержащего непроводящий материал с серебряным покрытием. Покрытие также содержит металл платиновой группы и/или золото. Способ включает следующие стадии: 1) активацию покрываемой поверхности; 2) нанесение на нее серебра; 3) обработку поверхности солью металла платиновой группы и/или золота в течение времени, достаточного для образования тонкого слоя; 4) промывку водой. При обработке на стадии 3 возможно использование соли платины или палладия в сочетании с солью золота. О толщине покрытия из металла платиновой группы и/или золота не сообщается; указан лишь тот факт, что слой покрытия является тонким. О металлических частицах на серебряном покрытии не сообщается. Толщина слоя серебра находится в пределах 2-2000 Å; также предложены области толщины в пределах 2-350 Å и 2-50 Å. Кроме того, приведены примеры слоев серебра толщиной 50, 350, 500 и 1200 Å.

В патенте США №5320908 описано антимикробное биосовместимое покрытие с адгезионными свойствами, состоящее из слоя серебра, на который нанесены один или несколько металлов платиновой группы либо золото. Покрытие может быть прозрачным для глаза человека. Толщина слоя серебра находится в пределах 2-2000 Å; также предложены области толщины в пределах 2-350 Å и 2-50 Å. Кроме того, приведены примеры слоев серебра толщиной 50, 350, 500 и 1200 Å. Изделие может быть выполнено из латекса, полистирола, полиэфира, поливинилхлорида, полиуретана, АБС-полимера, поликарбоната, полиамида, политетрафторэтилена, полиимида или синтетического каучука.

Патент США №5695857 описывает поверхности с антимикробными свойствами, содержащие несколько слоев первого металла и второго металла, являющегося более благородным. В качестве металла с антимикробной активностью можно применять, например, платину, золото, серебро, цинк, олово, сурьму и висмут. Более благородный металл может быть выбран, например, из группы, содержащей платину, осмий, иридий, палладий, золото, серебро и углерод. Поверхность предназначена для использования в среде биологических жидкостей; при этом все слои, не контактирующие с подложкой, выполнены несплошными, вследствие чего нижний слой является доступным для жидкости. Одним из примеров подобной поверхности является слой серебра, покрытый золотом или платиной. В качестве других примеров можно привести слои меди в сочетании с серебром, меди в сочетании со сплавом меди и серебра, меди в сочетании с золотом или сплава серебра и меди в сочетании с золотом.

В патенте Швейцарии №654738 А5 описаны хирургические имплантаты, изготовленные из нержавеющей стали, покрытой слоем меди, на который нанесен слой серебра, золота, родия или палладия. Указывается, что серебро оказывает бактерицидное действие. В данном патенте предложены поверхности из нержавеющей стали с покрытием из меди толщиной 10 мкм и слоем палладия толщиной 5 мкм (50000 Å). Все поверхности, описанные в данном патенте, покрыты слоем меди толщиной 10 мкм (100000 Å) и либо слоем серебра той же толщины, либо слоем золота или палладия толщиной 5 мкм.

В публикации РСТ WO №2005/073289 описаны волокна, изготовленные из полимерного композита, содержащего наночастицы металла. Указывается, что антимикробными свойствами обладают многие металлы. Упомянуты волокна с антимикробными свойствами. Одним из примеров таковых являются гидрофильные волокна, используемые в антимикробных раневых повязках. Волокна с антимикробными свойствами могут содержать Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn или любое их сочетание.

В патенте RU №2131269 С1 предложено антимикробное покрытие для медицинских изделий, состоящее из одного или нескольких металлов в форме, которая характеризуется значительной атомной неупорядоченностью, вследствие чего указанный материал при контакте с растворителем выделяет ионы с повышенной интенсивностью по сравнению с обычным кристаллическим состоянием материала. Указанное покрытие наносят на подложку методами осаждения из паровой фазы. В качестве преимуществ настоящего изобретения следует отметить простоту нанесения покрытия на подложку (погружение в раствор) и более широкую область применения, например изменение гидрофобности подложки, на которую наносится покрытие, и других свойств.

Краткое описание сущности изобретения

Получение поверхностей, обладающих в числе других свойств антимикробными свойствами и биосовместимостью, с возможностью воспроизводимой модификации их гидрофобности, способности к адсорбции белка, способности к адгезии бактерий, врастания тканей, активации комплемента, воспалительной реакции, тромбогенности, коэффициента трения и твердости, является проблемой в области техники модификации поверхностей.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что указанная проблема в данной области техники решается путем получения подложки, имеющей электронодонорную поверхность, при этом на указанной поверхности находятся металлические частицы, причем указанные металлические частицы содержат палладий и по меньшей мере один металл, выбранный из группы, состоящей из золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины, при этом количество указанных частиц на единицу площади составляет примерно 0,001-8 мкг/см². Другие варианты реализации настоящего изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения, на которые приводится ссылка в соответствующих случаях и которые являются частью настоящего описания.

Описание изобретения

Определения

Перед тем, как настоящее изобретение будет описано и изложено в деталях, следует оговорить, что оно не ограничивается конкретными конфигурациями, стадиями технологических процессов и материалами, приведенными далее, поскольку указанные конфигурации, стадии технологических процессов и материалы могут в определенной степени изменяться. Также следует оговорить, что терминология, используемая в настоящем изобретении, применяется только в целях описания его отдельных вариантов реализации и не может рассматриваться в ограничительном смысле, поскольку область настоящего изобретения определена прилагаемой формулой изобретения и эквивалентными признаками.

Следует отметить, что значение единственного числа имен существительных в описании и формуле настоящего изобретения включает также множественное число объектов, обозначенных данными именами существительными, если контекст четко не указывает на иное.

В описании и формуле настоящего изобретения использованы следующие термины.

"Адгезия бактерий" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой явление адгезии бактерий к поверхности.

"Антимикробный" в значении, использованном в настоящем изобретении, указывает на способность подавлять или устранять рост микробов.

"Биосовместимый" в значении, использованном в настоящем изобретении, указывает на способность материала выполнять определенные функции при адекватной реакции хозяина.

"Биопленка" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой тонкий слой, в котором находятся микроорганизмы. Биопленки образуются при колонизации поверхностей микроорганизмами.

"Активация комплемента" в значении, использованном в настоящем изобретении, указывает на то, что сложную систему факторов плазмы крови можно активировать цепной реакцией от компонента С1 к компоненту С9, вследствие чего имеют место многие биологические эффекты. Активация комплемента происходит двумя путями: а) классическим, от С1 к С9; б) альтернативным, путем прямой активации С3.

"Краевой угол": для капли, находящейся на твердой поверхности, краевой угол представляет собой результат измерения угла, образованного поверхностью твердого тела и касательной к радиусу капли в точке контакта с твердым телом.

"Электронодонорный материал" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой материал, который при контакте с более благородным материалом проявляет способность передавать электроны последнему. Примером является металл, менее благородный по отношению к более благородному металлу.

"Электронодонорная поверхность" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой поверхностный слой, содержащий электронодонорный материал.

"Гидрофобность" поверхности в значении, использованном в настоящем изобретении, характеризует взаимодействие поверхности с водой. Гидрофобные поверхности отличаются низкой тенденцией к адсорбции воды или ее отсутствием, вследствие чего вода, находящаяся на подобных поверхностях, стремится собраться в капли. Термин "гидрофобность поверхности" также тесно связан с поверхностной энергией. Поскольку величина поверхностной энергии характеризует взаимодействие поверхности с любыми молекулами, гидрофобность характеризует взаимодействие поверхности с водой.

"Гистерезис краевого угла" в значении, использованном в настоящем изобретении, есть разница между краевыми углами натекания и оттекания. Краевой угол натекания капли воды на поверхность равен краевому углу, измеренному при расширении границы раздела между водой и воздухом в случае смачивания поверхности. Краевой угол оттекания равен краевому углу, измеренному при сужении границы раздела между водой и воздухом на предварительно смоченной поверхности.

"Воспалительная реакция" происходит при повреждениях тканей вирусами, бактериями, травмами, химикатами, теплом, холодом или любым другим вредным фактором. При этом особыми клетками выделяются химические агенты наподобие брадикинина, гистамина, серотонина и др., которые привлекают тканевых макрофагов и белые кровяные тельца. Последние локализуются в области процесса с целью захвата и разрушения чужеродных веществ.

"Модифицировать" означает ослаблять или усиливать свойство.

"Благородный" используется в настоящем изобретении в относительном значении. Данный термин применяется для соотнесения материалов, в том числе металлов, между собой в зависимости от их взаимодействия. При погружении двух металлов в электролит и их соединении с источником электрического тока термин "менее благородный" металл означает металл, подвергающийся гальванической коррозии; термин "более благородный" указывает на другой металл из данной пары. От "менее благородного" металла к более благородному происходит перенос электронов.

"Внутрибольничная инфекция" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой инфекционное заболевание, распространяющееся в больничной среде.

"Адсорбция белка" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой явление, согласно которому белки скапливаются на поверхности под действием суммарных сил притяжения между белком и поверхностью.

"Подложка" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой основу, обрабатываемую согласно настоящему изобретению.

"Врастание тканей" представляет собой процесс роста клеток на поверхности с образованием новой ткани.

"Тромбогенность" в значении, использованном в настоящем изобретении, представляет собой способность подложки вызывать свертывание крови.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению подложку обрабатывают с целью придания ей желаемых свойств. Подложка может быть выполнена из самых различных материалов. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения материалом подложки является материал с электронодонорной поверхностью. В другом варианте реализации подложку выполняют из материала, не имеющего электронодонорной поверхности. В случае, если поверхность является электронодонорной, металлические частицы можно наносить непосредственно на нее. В случае, если поверхность не обладает электронодонорными свойствами, для получения электронодонорной поверхности на нее следует наносить слой электронодонорного материала.

В настоящем изобретении описана подложка, имеющая электронодонорную поверхность, при этом на указанной поверхности находятся металлические частицы, причем указанные металлические частицы содержат палладий и по меньшей мере один металл, выбранный из группы, состоящей из золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины. При этом количество указанных металлических частиц составляет примерно 0,001-8 мкг/см². Предпочтительное количество указанных металлических частиц составляет примерно 0,01-4 мкг/см². Наиболее предпочтительное количество указанных металлических частиц составляет примерно 0,01-1 мкг/см². Примерами интервалов количества металлических частиц в пределах от 0,001 до 8 мкг/см² являются интервалы 0,001-6, 0,001-4, 0,001-2, 0,001-1, 0,001-0,5, 0,001-0,25, 0,001-0,15, 0,15-8, 0,25-8, 0,5-8, 1-8, 2-8, 4-8, 6-8, 0,15-0,25, 0,25-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-4, 4-6, 1-3 и 3-6 мкг/см².

Подложка либо обладает электронодонорными свойствами сама по себе, либо имеет на поверхности слой электронодонорного материала. В случае нанесения слоя электронодонорного материала на ее поверхность количество указанного материала составляет примерно 0,05-12 мкг/см². Данная величина может находиться внутри других интервалов значений, если последние лежат внутри указанного интервала. Примерами других интервалов значений являются интервалы 0,05-10, 0,05-8, 0,05-6, 0,05-4, 0,05-2, 0,05-1, 0,05-0,5, 0,05-0,25, 0,05-0,15, 0,15-12, 0,25-12, 0,5-12, 1-12, 2-12, 4-12, 6-12, 8-12, 10-12, 0,15-0,25, 0,25-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-10, 1-5 и 5-10 мкг/см².

Электронодонорный материал не обязательно обладает электронодонорной поверхностью. Примером является алюминий, образующий на воздухе оксидную пленку, которая не является электронодонорной поверхностью.

Электронодонорным материалом является любой материал, обладающий способностью образовывать электронодонорную поверхность, в том числе проводящий полимер или металл. В случае металла он должен быть менее благородным, чем любой из металлов из группы, состоящей из палладия, золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины.

Металлом, предпочтительным для использования в качестве электронодонорной поверхности, является металл, выбранный из группы, состоящей из серебра, меди и цинка.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения подложка является полимерной.

Согласно одному из вариантов реализации подложка выбрана из группы, состоящей из латекса, винила, полимеров с винильными группами, полиуретанмочевины, силиконов, поливинилхлорида, полипропилена, стирола, полиуретана, полиэфиров, сополимеров этилена и винилацетата, полистирола, поликарбоната, полиэтилена, полиакрилатов, полиметакрилатов, сополимера акрилонитрила, бутадиена и стирола, полиамидов, полиимидов или их смесей.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения подложка выбрана из группы, состоящей из природных полимеров, разлагаемых полимеров, съедобных полимеров, биоразлагаемых полимеров, экологически безопасных полимеров и полимеров медицинской степени чистоты.

Согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения подложка является металлической.

Металлы, предпочтительные для изготовления подложки, выбирают из группы, состоящей из нержавеющей стали, медицинской стали, титана, медицинского титана, кобальта, хрома, алюминия и их смесей.

Согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения подложку выбирают из группы, состоящей из стекла, минералов, цеолитов, камня и керамики.

Согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения подложку выбирают из группы, состоящей из бумаги, древесины, тканых волокон, волокон, целлюлозных волокон, кожи, углерода, углеродных волокон, графита, политетрафторэтилена и поли-пара-фенилентерефталамида.

Согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения подложка имеет форму частицы.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения описаны изделия, включающие подложку, соответствующую настоящему изобретению. Примерами изделий, включающих подложку, соответствующую настоящему изобретению, являются медицинские устройства, медицинские инструменты, одноразовые изделия и медицинские одноразовые изделия. Другими примерами подобных изделий являются контактные линзы, стимуляторы сердца, электроды для стимуляторов сердца, стенты (полые металлические и элюирующие лекарства), зубные имплантаты, грыжевые сетки, грыжевые ячеистые структуры, оборудование для центрифугирования крови (находящееся в контакте с кровью), хирургические инструменты, перчатки, емкости для крови, искусственные клапаны сердца, центральные венозные катетеры, периферические венозные катетеры, инъекционные порты, оборудование для гемодиализа, оборудование для перитонеального диализа, оборудование для плазмофореза, устройства для введения лекарств путем ингаляции, сосудистые имплантаты, артериальные имплантаты, аппараты вспомогательного кровообращения, раневые повязки, катетеры для интермиттирующей катетеризации, электроды для ЭКГ, периферические стенты, имплантаты для замены костей, ортопедические имплантаты, ортопедические устройства (винты, спицы, скобки, анкерные фиксаторы и др.), имплантаты для замены тканей, интраокулярные линзы, шовные материалы, иглы, устройства для выдачи лекарств, эндотрахеальные трубки, шунты, дренажи, отсасывающие устройства, слуховые аппараты, уретральные медицинские приспособления и емкости для искусственной крови.

Частицы обязательно должны содержать палладий. Дополнительно в них присутствует по меньшей мере еще один металл. В настоящем изобретении используется отношение содержания палладия к содержанию других металлов в металлических частицах, примерно равное (0,01:99,99)-(99,99:0,01). Предпочтительно использовать отношение примерно от 0,5:99,5 до 99,8:0,2. Особенно предпочтительно отношение примерно от 2:98 до 95:5. Наиболее предпочтительно отношение примерно от 5:95 до 95:5. В других вариантах реализации указанное отношение составляет примерно 10:90-90:10. Специалисту в данной области техники является понятным, что данное отношение может лежать в других интервалах. Примерами других интервалов данного отношения являются от 0,01:99,99 до 0,05:99,95, от 0,05:99,95 до 0,1:99,9, от 0,1:99,9 до 0,5:99,5, от 0,5:99,5 до 1:99, от 1:99 до 2:98, от 2:98 до 4:96, от 4:96 до 6:94, от 6:94 до 8:92, от 8:92 до 10:90, от 10:90 до 20:80, от 20:80 до 30:70, от 30:70 до 40:60, от 40:60 до 50:50, от 50:50 до 60:40, от 60:40 до 70:30, от 70:30 до 80:20, от 80:20 до 90:10, от 90:10 до 92:8, от 92:8 до 94:6, от 94:6 до 96:4, от 96:4 до 98:2, от 98:2 до 99:1, от 99:1 до 99,5:0,5, от 99,5:0,5 до 99,9:0,1, от 99,9:0,1 до 99,95:0,05, от 99,95:0,05 до 99,99:0,01.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанные металлические частицы, помимо палладия, содержат золото.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что полученные изделия обладают предпочтительными свойствами в случае, если указанные металлические частицы обладают средним размером, составляющим примерно 10-10000 Å.

Согласно одному из вариантов реализации, средний размер подобных металлических частиц составляет примерно 100-600 Е.

Специалисту в данной области техники является понятным, что размер частиц может лежать в различных интервалах, лежащих в области значений примерно 10-10000 Å. Примерами подобных интервалов являются 10-8000 Å, 10-6000 Å, 10-4000 Å, 10-2000 Å, 10-1000 Å, 10-100 Å, 100-10000 Å, 1000-10000 Å, 2000-10000 Å, 4000-10000 Å, 6000-10000 Å, 8000-10000 Å, 100-1000 Å, 1000-2000 Å, 2000-4000 Å, 4000-6000 Å, 6000-8000 Å, 1000-5000 Å и 5000-8000 Å.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения описаны изделия, содержащие любую из подложек, описанных в настоящем изобретении.

Также описаны медицинские устройства, содержащие любую из подложек, описанных в настоящем изобретении.

Кроме того, описаны одноразовые изделия, содержащие любую из подложек, описанных в настоящем изобретении.

В настоящем изобретении также описаны стоматологические изделия, в том числе зубоврачебное оборудование, зубные имплантаты и зубоврачебные устройства, содержащие любую из подложек, описанных в настоящем изобретении.

Количество нанесенных частиц металла выражается в мкг/см². При этом следует понимать, что металлические частицы не образуют сплошного слоя на указанной электронодонорной поверхности и находятся на ней в виде равномерно распределенных частиц или кластеров.

Слой электронодонорного материала предпочтительно наносить так, чтобы он равномерно распределялся на поверхности при преимущественном отсутствии агломератов или кластеров. В случае равномерности и однородности электронодонорной поверхности нанесенное количество в мкг/см² можно перевести в толщину в Å. Количество величиной 0,05-4 мкг/см² соответствует интервалу толщин примерно 4,8-380 Å, 0,5-8 мкг/см² - 48-760 Å, 0,8-12 мкг/см² - 76-1140 Å.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения электронодонорная поверхность представляет собой слой коммерчески доступного по существу чистого серебра, что не исключает возможности наличия небольших количеств примесей.

В случае, если подложка не обладает электронодонорной поверхностью и необходимо нанесение электронодонорного поверхностного слоя, последнее проводят способом, выбранным из группы, состоящей из способов химического осаждения из паровой фазы, напыления и нанесения металла из раствора, содержащего соль металла. В результате нанесения образуется однородный слой, преимущественно не содержащий кластеров или агломератов. Нанесение предпочтительно проводить так, чтобы первый слой обладал хорошей адгезией к поверхности.

Далее описывается один из вариантов реализации настоящего изобретения, используемый для получения поверхности с покрытием. В случае подложек, не имеющих электронодонорной поверхности, данный способ включает некоторые или все последующие стадии:

1) предварительную обработку,

2) промывку,

3) активацию,

4) нанесение электронодонорной поверхности,

5) промывку,

6) нанесение металлических частиц,

7) промывку,

8) сушку,

В случае изделий с электронодонорной поверхностью способ включает следующие стадии:

1) промывку,

2) нанесение металлических частиц,

3) промывку,

4) сушку.

Далее описан более подробно один из вариантов реализации способа, включающего стадии 1-8 для случая подложек, не имеющих электронодонорной поверхности.

Возможно проведение предварительной обработки подложки в водном растворе соли двухвалентного олова, содержащем 0,0005-30 г/л ионов олова (II). рН раствора составляет 1-4 и регулируется соляной и/или серной кислотой. Время обработки при комнатной температуре составляет 2-60 мин. После предварительной обработки поверхность промывают деминерализованной водой, но не подвергают сушке.

Активированную и промытую подложку переносят в раствор для нанесения покрытия, рН которого составляет не менее 8. Указанный раствор содержит соль металла, выбранную из группы, состоящей из солей серебра, солей цинка и солей меди. Согласно одному из вариантов реализации указанной солью является нитрат серебра AgNO₃. Эффективное количество соли металла составляет не менее чем примерно 0,10 г/л, предпочтительно порядка 0,015 г/л. Если содержание металла превышает величину порядка 0,10 г/л, осаждение элементарного металла может происходить неоднородно, иметь место в растворе или на стенках реакционного сосуда. Если содержание металла лежит ниже эффективного количества, его не хватает для образования пленки за приемлемое время.

Вторым компонентом раствора для нанесения покрытий является восстановительный агент, восстанавливающий металлсодержащую соль до элементарного металла. Восстановительный агент должен присутствовать в количестве, достаточном для осуществления химического восстановления. Допустимыми восстановительными агентами являются формальдегид, сульфат гидразина, гидроксид гидразина и гипофосфорная кислота. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения восстановитель присутствует в растворе в количестве примерно 0,001 мл/л. Слишком высокая концентрация восстановительного агента вызывает выделение металла в объеме раствора и на стенках реакционного сосуда, в то время как слишком низкая концентрация восстановительного агента может привести к недостаточному образованию металла на подложке. Специалист в данной области техники в свете настоящего описания может определить необходимое количество восстановительного агента обычными экспериментами.

Еще одним компонентом раствора для нанесения покрытий является агент, регулирующий осаждение. Данный агент присутствует в количестве, достаточном для замедления реакции осаждения, с целью предотвращения осаждения восстанавливаемого металла непосредственно из раствора в форме тонкодисперсного металлического порошка или его осаждения на стенках реакционного сосуда. Используемыми агентами, регулирующими осаждение, являются инвертные сахара (также известные как инвертозы), янтарная кислота, цитрат натрия, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, тартрат натрия, тартрат калия и аммиак. Агент, регулирующий осаждение, предпочтительно присутствует в растворе в количестве примерно 0,05 г/л. В случае, если указанного агента слишком мало, вместо образования однородной металлической поверхности возможно образование кластеров. В случае, если указанного агента слишком много, стабильность металлсодержащей соли может стать слишком высокой для осаждения на целевую поверхность.

Значения концентраций восстановительного агента и агента, регулирующего осаждение, при необходимости можно корректировать с целью получения нужных результатов в зависимости от материала подложки, требуемой толщины пленки, условий осаждения и концентрации металла в растворе. Например, в случае тонких пленок концентрация металла должна быть относительно низкой, как и значения концентраций восстановительного агента и агента, регулирующего осаждение. Специалист в данной области техники в свете настоящего описания может определить необходимое количество агента, регулирующего осаждение, обычными экспериментами.

При приготовлении раствора для осаждения каждый из его компонентов предварительно растворяют в деминерализованной воде отдельно от остальных. Предварительно приготовленные растворы затем смешивают, при необходимости разбавляя, в количествах, необходимых для достижения значений концентрации, указанных выше.

Сочетание соли металла с восстановительным агентом обеспечивает получение металла, восстанавливаемого из соли, в состоянии, пригодном для его нанесения на материал подложки. Особым преимуществом подобного способа является достижение высокой адгезии готовой металлической пленки к поверхности подложек. Хорошая адгезия является необходимой почти во всех областях их применения.

Поверхность подложки подвергают действию раствора для нанесения покрытия любым из пригодных для этого способов. Обычно используют погружение в раствор, однако последний может быть нанесен любым подходящим способом, в том числе распылением или кистью. Металлическая пленка равномерно осаждается из раствора со скоростью, на которую можно влиять изменением концентрации соли металла. В случае необходимости получения тонких пленок температуру осаждения поддерживают достаточно низкой с целью контролируемого снижения скорости осаждения.

Для нанесения слоя металла, действующего в качестве электронодонорной поверхности, в настоящем изобретении могут быть применены другие способы. Альтернативными способами получения электронодонорной поверхности являются химическое осаждение из паровой фазы и напыление.

После выполнения вышеописанной стадии осаждения металла на подложке образуется электронодонорная поверхность, состоящая из металла. Осаждение металла необходимо только в случаях, когда подложка изначально не обладает электронодонорной поверхностью. Если подложка уже обладает электронодонорной поверхностью, металлические частицы могут быть нанесены на последнюю без дополнительного нанесения слоя металла. В последнем случае перед нанесением частиц подложку тщательно очищают.

Следующей стадией способа изготовления является нанесение металлических частиц.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения для получения изделий, на поверхности которых имеются частицы, содержащие палладий и по меньшей мере еще один металл, применяют коллоидные суспензии. Металлические частицы наносят из суспензии целевых частиц. Состав металлических частиц в суспензии регулируют в соответствии с требуемой величиной. Подложку с электронодонорной поверхностью погружают в суспензию на время, составляющее примерно от нескольких секунд до нескольких минут или более.

Суспензию металлических частиц получают несколькими путями. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения суспензию металлических частиц получают из водного раствора соли металла, подвергаемого восстановлению в условиях, при которых образуются частицы металла нужного размера. Это достигается смешением нужных количеств соли металла, восстановительного агента и стабилизационного агента. Для получения суспензии частиц могут быть использованы восстановительные и стабилизационные агенты, описанные выше. Специалист в данной области техники, желающий получить частицы нужного размера, в свете настоящего описания может определить необходимое для указанной цели количество восстановительного агента и стабилизационного агента обычными экспериментами. В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения используют коммерчески доступные коллоидные суспензии металлических частиц. Для приготовления суспензии могут быть использованы металлические частицы необходимого состава.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения суспензию металлических частиц получают путем разбавления деминерализованной водой коммерчески доступных концентрированных коллоидных растворов металлических частиц, содержащих палладий и по меньшей мере один металл, выбранный из группы, состоящей из золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины. Подложку обрабатывают суспензией в течение промежутка времени, составляющего примерно от нескольких секунд до нескольких минут или более. После обработки подложку промывают растворителем или водой, например деминерализованной, и оставляют сохнуть при комнатной температуре.

В одном из отдельных неограничивающих примеров реализации настоящего изобретения коммерчески доступные металлические частицы состоят из 75% палладия и 25% золота.

В соответствии с настоящим изобретением возможно получение подложек с поверхностью необходимого типа. Например, возможно получение подложек с электронодонорной поверхностью из серебра и частиц, х из меди и частицами, состоящими из 85% палладия и 15% рутения.

Одним из преимуществ гибкого, управляемого и воспроизводимого способа изготовления подобных подложек является то, что таким путем возможно изготовление самых различных подложек. Как указано далее, некоторые из полученных подложек обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными аналогами. Например, подложка, изготовленная согласно настоящему изобретению, неожиданным образом может модифицировать в лучшую сторону гидрофобность исходной подложки, на которую она нанесена. Другими свойствами, модификация которых оказывается возможным подобным путем в соответствии с п.1 формулы настоящего изобретения, являются адсорбция белка, адгезия бактерий, врастание тканей, активация комплемента, воспалительная реакция, тромбогенность, коэффициент трения и твердость поверхности.

Модифицирование поверхностных свойств объектов, на которые наносят подложку, возможно путем регулирования размера частиц, их состава и количества.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что достижение указанной цели возможно путем применения подложки, соответствующей п.1 формулы настоящего изобретения. В частности, путем регулирования размера частиц, их состава и количества возможно модифицировать поверхностные свойства.

Подложки, соответствующие настоящему изобретению, могут быть использованы для многих целей. Они пригодны для применения в любых областях, требующих модификации гидрофобности, адсорбции белка, адгезии бактерий, врастания тканей, активации комплемента, воспалительной реакции, тромбогенности, коэффициента трения и твердости поверхности.

Свойства подложки могут быть как усилены, так и ослаблены. Соответственно, описаны объекты, проявляющие усиление свойства по меньшей мере на одном участке и ослабление свойства - по меньшей мере еще на одном участке. Примером является изделие с участком, харакетризующимся пониженной адсорбцией белка и участком, характеризующимся повышенной адсорбцией. Другим примером может служить изделие с участком с пониженным врастанием тканей, и участком с повышенным врастанием.

Подложка, соответствующая настоящему изобретению, также включает подложку с электронодонорной поверхностью, на которой находятся металлические частицы, содержащие палладий, причем количество указанных частиц составляет примерно 0,001-8 мкг/см².

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации адсорбции белка изделием, содержащим подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации адгезии бактерий к изделию, содержащему подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации врастания тканей в изделие, содержащее подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации активации комплемента изделием, содержащим подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации воспалительной реакции, вызванной изделием, содержащим подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для модификации свертывания крови, вызванного изделием, содержащим подобную подложку.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для предупреждения роста бактерий.

Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для профилактики переноса бактерий. Путем профилактики переноса бактерий осуществляется профилактика переноса бактериальных инфекций. Примерами изделий, используемых для указанной цели, являются рукоятки, клавиши, переключатели, больничное оборудование, хирургические инструменты, медицинские инструменты, кухонное оборудование и любые другие изделия, способные переносить бактерии. Настоящее изобретение предусматривает применение подложки, соответствующей настоящему изобретению, для профилактики переноса внутрибольничных инфекций. Изделие, содержащее подложку, соответствующую настоящему изобретению, может быть использовано в любой ситуации, требующей профилактики переноса бактериальных инфекций. В частности, профилактика переноса бактерий и, как следствие, бактериальных инфекций служит для профилактики внутрибольничных инфекций.

Другим преимуществом подложек, соответствующих формуле настоящего изобретения, является возможность изменения коэффициента трения. Поэтому предусматривается применение подложек, соответствующих настоящему изобретению, для изменения коэффициента трения изделий, содержащих подобные подложки.

Другие особенности настоящего изобретения и связанные с ними преимущества оказываются очевидными для специалиста в данной области техники после прочтения настоящих описания и примеров.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается отдельными примерами реализации, приведенными в данном описании. Следующие далее примеры приведены в иллюстративных целях и не ограничивают область настоящего изобретения, поскольку его область определена только формулой изобретения и эквивалентными признаками.

Примеры

Пример 1

Гидрофобность поверхности как функция количества металлических частиц

На стеклянную подложку наносили однородный слой серебра согласно следующему способу. Подложку погружали в чистящий раствор хромовой кислоты на 5 мин при 58°С с последующей промывкой деминерализованной водой. Поверхность подложки активировали погружением в водный раствор хлорида олова (II) и затем промывали деминерализованной водой. После этого на поверхность подложки наносили однородный слой серебра путем погружения в три раствора для осаждения, содержащие ионы серебра. В результате получали поверхность из серебра, количество которого составляло 1,2 мкг/см², что соответствовало толщине слоя примерно 115 Å. На поверхность из серебра затем наносили частицы, состоящие из 23% палладия и 77% золота, путем погружения в разбавленную суспензию, содержащую металлические частицы золото/палладий. Суспензию металлических частиц получали путем восстановления соли золота и соли палладия восстановительным агентом и стабилизации суспензии стабилизационным агентом. Затем подложку промывали деминерализованной водой и сушили.

Описанным выше способом получали подложки, содержащие различное количество частиц. Последнее соответственно составляло 0, 0,02, 0,11, 0,15 и 0,19 мкг/см². В случае образца, содержащего 0 мкг/см², частицы не были нанесены на поверхность, и последняя представляла собой поверхность из серебра.

Измеряли статический краевой угол капли воды в равновесии с различными подложками. Краевые углы натекания и оттекания измеряли способом Вильгельми.

После измерений рассчитывали значения разницы между краевыми углами натекания и оттекания, называемой гистерезисом контактного угла. Результаты экспериментов приведены в табл.1.

Таблица 1 Количество частиц, мкг/см² Статический краевой угол, ° Гистерезис краевого угла, ° 0 52 70 0,02 50 77 0,11 56 75 0,15 62 80 0,19 62 84

Гидрофобность поверхности изменяется, при этом поверхность проявляет некоторые другие полезные свойства, характерные для подложек, соответствующих настоящему изобретению, в том числе антимикробные свойства.

Пример 2

Адсорбция белка как функция количества металлических частиц

На подложку из диоксида кремния наносили однородный слой серебра. Подложку погружали на 10 мин в чистящий 20%-ный раствор серной кислоты при комнатной температуре с последующей промывкой деминерализованной водой. Поверхность подложки активировали погружением в водный раствор хлорида олова (II) и затем промывали деминерализованной водой. После этого на поверхность подложки наносили однородный слой серебра путем погружения в четыре осадительные ванны, содержащие ионы серебра. В результате получали поверхность из серебра, количество которого составляло 0,8 мкг/см², что соответствовало толщине примерно 77 Å. На поверхность из серебра затем наносили частицы, состоящие из 95% палладия и 5% золота, путем погружения в разбавленную суспензию частиц Pd/Au. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,05, 0,12, 0,48 и 0,59 мкг/см² соответственно. Подложку промывали в деминерализованной воде и сушили.

Адсорбцию фибриногена исследовали методом QCM-D. Фибриноген является гликопротеином, синтезируемым в печени и обнаруживаемым в плазме крови. Метод QCM-D включает использование микровесов на кристалле кварца с мониторингом рассеивания.

Количество адсорбированного фибриногена в зависимости от количества нанесенных металлических частиц приведено в табл.2.

Таблица 2 Количество частиц Pd/Au, мкг/см² Адсорбция фибриногена, мкг/см² 0,05 2,5 0,12 2,8 0,48 1,8 0,59 2,3

Пример 3

Рост бактерий как функция количества металлических частиц

На основной слой из серебра способом, описанным в примере 1, наносили наночастицы палладий/золото в различных количествах. Частицы содержали 95% палладия и 5% золота. Количество серебра в основном слое являлось постоянным для всех образцов; количество нанесенных частиц Pd/Au менялось. Рост бактерий в зависимости от количества нанесенных наночастиц (Pd/Au) изучали следующим способом.

Образцы с покрытием помещали в пробирки с универсальной средой (далее, универсальные пробирки). В каждом варианте условий эксперимента 10 мл искусственной мочи, содержащей инокулированную E.Coli (примерно 10⁵ КОЕ/мл), добавляли к образцу и инкубировали его в горизонтальном положении при осторожном встряхивании при 37°С в течение 4 ч. Каждый эксперимент повторяли трижды. После 4 ч инкубацию пробирок прекращали. Образцы удаляли, затем определяли значение КОЕ в каждой пробирке путем 10-кратного разбавления стерильной дистиллированной водой и помещения 100 мл полученного раствора на треть питательной агаровой пластинки, которые инкубировали в течение 16-24 ч при 37°С с последующим подсчетом колоний. Рассчитывали величину log КОЕ/мл по отношению к контрольному образцу. Полученные результаты представлены в табл.3.

Таблица 3 Количество частиц Pd/Au, мкг/см² log КОЕ/мл по сравнению с контролем 0,78 6,5 0,84 7,0 1,03 6,0 1,10 6,5 1,74 5,3 2,35 4,9 2,41 4,6

Пример 4

Рост некоторых видов микроорганизмов

На основной слой серебра, нанесенный на подложку из силикона, наносили различное количество наночастиц палладий/золото согласно способу, описанному в примере 1. Частицы содержали 95% палладия и 5% золота. Количество серебра в основном слое являлось постоянным для всех образцов. Количество нанесенных частиц Pd/Au составило 0,36 мкг/см². Изучали антибактериальные свойства по отношению к различным штаммам бактерий.

Виды микроорганизмов отбирали с целью исследования ряда обычных патогенов (изолированных в клинических условиях), вовлеченных в процесс переноса бактерий и внутрибольничных инфекций, в том числе Escherichia coli (E.Coli), Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Klebsiella и Candida.

Образцы из силикона, покрытые Pd/Au, помещали в универсальные пробирки. Каждый эксперимент повторяли трижды. К каждому образцу добавляли 10 мл искусственной мочи, содержащей инокулированные организмы (примерно 10⁵ КОЕ/мл). Образцы инкубировали в горизонтальном положении при осторожном встряхивании при 37°С в течение 24 ч.

После 24 ч инкубацию пробирок прекращали. Образцы удаляли, фильтровали на бумажных салфетках, помещали в универсальные пробирки, содержащие 20 мл фосфатного буфера в смеси с твином, и подвергали ультразвуковой обработке в течение 1,5 мин.

Значения КОЕ в каждой пробирке определяли путем 10-кратного разбавления стерильной дистиллированной водой и помещения 100 мл полученного раствора на треть питательной агаровой пластинки, которые инкубировали в течение 16-24 ч при 37°С с последующим подсчетом колоний. В табл.4 приведены значения снижения числа бактерий по сравнению с образцом силикона без покрытия. Чем выше приведенное значение, тем сильнее снижается рост бактерий.

Таблица 4   Снижение log КОЕ/мл по сравнению с контролем   Е.coli Pseudomonas Enterococcus Klebsiella Candida Силикон без покрытия 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Силикон, покрытый частицами Pd/Au 1,64 2,53 3,88 1,37 2,52

Пример 5

Сетку из полиэфирной ткани промывали в 5% растворе гидроксида калия при 30°С в течение 5 мин. После нескольких промывок в деминерализованной воде подложку погружали в подкисленный раствор хлорида олова (II) концентрацией 1 г/л на 10 мин. После промывки в деминерализованной воде подложку на 10 мин погружали в ванну для нанесения покрытий, содержащую 2 г/л сульфата меди, 5 г/л гидроксида натрия, 50 г/л цитрата натрия и 0,005 мл/л формальдегида, при 35°С. Получали слой меди толщиной примерно 200 Å. После новой промывки деминерализованной водой подложку погружали в суспензию частиц, содержащую по 0,05 г/л частиц палладия и золота. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,4 мкг/см².

Пример 6

Подложку из ПММА подвергали очистке в 5% соляной кислоте в течение 2 мин и затем промывали деминерализованной водой, после чего погружали в раствор, содержащий 0,02 г/л ионов олова (II) при рН 2,5. После промывки подложку на 5 мин погружали в раствор, содержащий 0,005 г/л ионов серебра, 0,02 мл/л аммиака, 0,05 г/л гидроксида калия и 0,0005 мл/л формальдегида, при комнатной температуре. В результате получали поверхность, содержащую 0,12 мкг/см² серебра. После промывки поверхность погружали в суспензию частиц, содержащую 0,005 г/л частиц палладия и 0,002 г/л частиц золота. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,05 мкг/см².

Пример 7

Подложку из полиимидного нетканого материала на 10 мин погружали в 12% раствор NaOH при 40°С. После нескольких промывок деминерализованной водой подложку на 5 мин погружали в спиртовой раствор, содержащий 0,5 г/л хлорида олова (II), при комнатной температуре. Затем подложку промывали и обмакивали в медную ванну согласно примеру 3. Получали слой меди в количестве 2 мкг/см². После промывки подложку погружали в суспензию, содержащую 1% частиц Pd и 0,2% частиц Au в расчете на массу всей суспензии. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,6 мкг/см².

Пример 8

Ткань из найлона подвергали очистке в 5% NaOH в течение 10 мин при 40°С и после промывки в деминерализованной воде погружали в раствор хлорида олова (II) концентрацией 0,6 г/л при рН 2,2 на 15 мин при комнатной температуре. После этого поверхность содержала серебро в количестве 0,8 мкг/см². После еще одной промывки поверхность погружали в ванну, содержащую серебро, согласно примеру 2 и после еще одной промывки погружали в суспензию, содержащую 1% частиц Pd и 0,05% частиц Аu. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,12 мкг/см².

Пример 9

Подложку из алюминия обрабатывали в растворе, содержащем 10% азотной кислоты и 3% фтористоводородной кислоты, при 60°С в течение 20 мин. После промывки подложку погружали в подкисленный раствор хлорида олова (II) концентрацией 3 г/л, затем, после очередной промывки, в ванну, содержащую серебро, согласно примеру 2. После данной стадии на поверхности образовывался слой серебра толщиной примерно 80 Å. После еще одной промывки подложку погружали в суспензию, содержащую 1% частиц Pd и 2% частиц Au. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,7 мкг/см².

Пример 10

Подложку из ПТФЭ протравливали в водном растворе гидроксида натрия в течение 5 мин. После промывки и сушки подложку на 20 мин погружали в раствор, содержащий 0,7 г/л хлорида олова (II), при комнатной температуре. Подложку промывали и погружали в ванну для нанесения покрытий, содержащую 0,2 г/л нитрата серебра, 0,5 мл/л аммиака и гидроксид натрия до рН 10,5, на 5 мин. После указанной стадии на поверхности получали слой серебра в количестве примерно 2,2 мкг/см². После новой промывки подложку на 5 мин погружали в суспензию, содержащую 3% частиц Pd и 0,1% частиц Аu, при комнатной температуре. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,03 мкг/см².

Пример 11

Пластину из стекла на 15 мин погружали в раствор, содержащий 10% серной кислоты и 1% фтористоводородной кислоты, при комнатной температуре. После промывки подложку погружали в 1% раствор фторида олова (II) и после повторной промывки погружали в ванну, содержащую серебро, согласно примеру 2. После данной стадии на поверхности образовывался слой серебра толщиной примерно в 140 Å. После еще одной промывки подложку погружали в суспензию, содержащую 1% частиц рутения и 2% частиц палладия. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,25 мкг/см².

Пример 12

Подложку из нержавеющей стали на 30 мин погружали в раствор, содержащий 15% азотной кислоты и 5% HF, при комнатной температуре и затем промывали деминерализованной водой. Далее процесс продолжали в соответствии со стадиями, изложенными в примере 11. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,9 мкг/см².

Пример 13

Стержень из титана очищали в растворе, содержащем 18% азотной кислоты и 2% HF, в течение 20 мин при комнатной температуре. Нанесение электронодонорной поверхности и металлических частиц проводили в соответствии с примером 11. Количество нанесенных металлических частиц составило 0,6 мкг/см².

Пример 14

Активация комплемента

Определение поверхностно-индуцированной активации комплемента с применением кварцевых микровесов с мониторингом диссипации (QCM-D)

Количественное определение ответа на воздействие инородных тел проводят косвенным образом путем мониторинга связывания кроличьих антител против поверхностно-связанного фактора комплемента С3b человека.

В течение секунд после введения в мягкие ткани инородного тела на него начинается сильная реакция системы комплемента. Система комплемента включает около 30 различных белков, из которых С3 присутствует в наибольшем количестве. После белков биологических жидкостей, присутствующих в высоких концентрациях (в том числе альбумина, фибриногена и фибронектина), система комплемента является одним из главных действующих компонентов механизма ответа на инородные тела. Данная система направлена на защиту организма-хозяина от проникновения бактерий и грибов, а также на информирование иммунной системы о проникновении инородного тела.

Без ссылок на какую-либо конкретную научную теорию авторы настоящего изобретения полагают, что после связывания фактора комплемента 3 (С3) с введенной поверхностью указанный фактор расщепляется С3-конвертазой на растворимую форму С3а и поверхностно-связанную форму C3b. Далее поверхностно-связанная форма C3b сама действует как конвертаза, запускающая последующее расщепление С3 по каскадному механизму. Рецепторы к C3b найдены в эритроцитах, макрофагах, моноцитах, полиморфноядерных лейкоцитах и В-клетках. Каждый указанный вид клеток играет важную роль в контроле над процессами воспаления и заживления ран в тканях. Точные механизмы, управляющие связыванием С3 с поверхностью, пока неизвестны. Однако антитела, непосредственно направленные против C3b, легко могут быть определены in vitro с применением метода QCM-D, что дает количественную информацию о свойствах биоматериалов в отношении иммунного ответа. Данный метод хорошо согласуется со всеми другими известными методами определения поверхностно-связанного C3b.

Материалы и методики

Подготовка поверхности

На стандартные кристаллы SiO₂ для QCM-D (QSX 303, компания Q-Sense, Швеция) наносили покрытие способом, описанным в примере 2.

В качестве модельных поверхностей использовали стандартные кристаллы для QCM-D с напыленными на них Au (тв) и Ti (тв) (QSX301 и QSX310 соответственно).

Модельные поверхности, состоящие из Ag (тв) и Pd (тв), получали на стандартных QCM-D-D-кристаллах (QSX301, компания Q-Sense, Швеция) путем напыления слоев палладия и серебра соответственно толщиной примерно 200 Å в высоком вакууме.

Препараты крови

Свежую цельную кровь брали у пяти здоровых доноров (Sahlgrenska University Hospital, Гетеборг, Швеция). Кровь оставляли для сворачивания при комнатной температуре примерно на 4 ч с получением сыворотки, содержащей активный комплемент. Сыворотку центрифугировали при 4000 об/мин в течение 20 мин на центрифуге Hettich Universal 16 R, затем удаляли супернатант, повторно центрифугировали при тех же условиях и хранили при -70°С.

Определение поверхностно-индуцированной активации комплемента

Сыворотку разбавляли в отношении 1:5 вероналовым буферным раствором с добавками CaCl₂ (0, 15 мМ) и MgCl₂ (0,5 мМ) (VBS⁺⁺), затем в течение 20 мин следили за адсорбцией белков сыворотки на модифицированных кристаллах для QCM-D с последующей промывкой буфером в течение 5 мин. После промывки добавляли кроличьи антитела против поверхностно-связанного фактора комплемента C3b человека, разбавленные VBS⁺⁺ (компания Sigma) в отношении 1:20. Для негативного и позитивного контроля использовали стандартные кристаллы для QCM-D с покрытием из золота, предварительно покрытые человеческим IgG (1 мг/мл) (компания Sigma). Негативные контрольные образцы перед измерениями инактивировали нагреванием при 56°С в течение 30 мин.

Все эксперименты проводили при комнатной температуре в вероналовом буферном растворе, содержащем CaCl₂ (0, 15 мМ) и MgCl₂ (0,5 мМ) (VBS⁺⁺), за исключением негативного контроля, при котором использовали VBS^--. Все измерения методом QCM-D проводили на установке D300 (Q-Sense, Швеция).

Результаты измерения активации комплемента (С3b) методом QCM-D

Поверхности из SiO₂, покрытые согласно вышеизложенному, содержали серебро в количестве 0,35-0,61 мкг/см². Количество золота в частицах варьировали и проводили измерения активации комплемента в соответствии с нижеприведенным.

Образец Количество Au (мкг/см²) C3b (нг/см²) Образец №1 0,09 677 Образец №2 0,41 991 Негативный контроль - 109 Позитивный контроль - 1832 Титан (контрольный образец) - 632

Пример 15

Адгезия тромбоцитов и продуцирование растворимого фактора комплемента С3а на поверхности биоматериалов

Для количественного определения тромбогенности биоматериала использовали расход тромбоцитов в свежей цельной крови, подвергнутой действию биоматериала. Кроме того, для мониторинга активации комплемента на поверхности биоматериала использовали растворимую фракцию активированного фактора комплемента 3 (С3а).

Теоретические основы

Тромбоциты являются небольшими безъядерными клеточными частицами в форме диска, в норме присутствующими в крови здорового индивида. Тромбоциты играют ключевую роль в предохранении стенок кровеносных сосудов от повреждений. Они направляются в поврежденный участок и активируются с образованием сгустка, что предотвращает кровотечение и потерю крови. Также известно, что тромбоциты прилипают к поверхностям некоторых биоматериалов и активируются на них, иногда образуя нежелательные и потенциально опасные сгустки.

Растворимый С3а представляет собой белок небольшого размера, отщепляемый от фактора комплемента 3 при его связывании на поверхности бактерий или инородных тел и активации ими. С3а действует как хемоаттрактант для полиморфноядерных моноцитов, а также обладает анафилатоксическими свойствами, сигнализируя о выделении гистамина тучными клетками.

Материалы и методы

Экспериментальные камеры

Экспериментальные камеры изготавливали из двух колец из ПММА, которые приклеивали на предметное стекло из ПММА с получением двух лунок. После добавления цельной крови исследуемый материал помещали на лунки в качестве крышки и закрепляли в определенном положении зажимом. Затем камеры на 60 мин помещали на диск, вращающийся в воде при 37°С со скоростью 22 об/мин.

Кровь

Кровь брали у одного здорового донора и собирали в двукратно гепаринизированную склянку, содержащую растворимый гепарин (компания Leo Pharma), до конечной концентрации гепарина величиной 1,0 ИЕ гепарина/мл. Отобранную кровь немедленно переносили в экспериментальные камеры.

Подсчет тромбоцитов

После инкубации в экспериментальной камере к крови добавляли ЭДТА (компания Fluka) до конечного значения концентрации, равного 4 мМ. Затем проводили подсчет тромбоцитов при помощи автоматического счетчика клеток Coulter AcT diff™ (компания Coulter Corporation).

Анализ С3а

После подсчета тромбоцитов кровь в течение 10 мин центрифугировали про 4600 g и +4°С. Супернатант (плазму) отделяли и хранили при -70°С до измерений. Плазму разбавляли в 300 раз и анализировали методом ИФА с усилением с использованием моноклональных антител 4SD17.3 (Uppsala university, Sweden) в качестве иммобилизованных антител. Связанный С3а определяли с использованием биотинилированных антител кролика к поверхностно-связанному фактору комплемента С3а человека, затем - с использованием конъюгата стрептавидин-пероксидаза хрена (компания Amersham Biosciences). В качестве стандарта использовали сыворотку, активированную зимозаном, откалиброванную относительно раствора очищенного С3а.

Результаты

Определение числа тромбоцитов крови и адсорбции С3а

В изделиях с покрытием, нанесенным на стекло согласно способу, описанному в примере 2, поверхностная концентрация серебра составляла примерно 1,3 мкг/см².

Образец Количество палладия, мкг/см² Число тромбоцитов ×10⁹ С3а, мкг/мл Стекло без покрытия - 29 681 Стекло с покрытием, вариант 1 0 170 337 Стекло с покрытием, вариант 2 0,01 190 287

Определение числа тромбоцитов крови и адсорбции С3а

Поверхностная концентрация серебра в покрытиях на стекле составляла примерно 1,3 мкг/см².

Образец Количество золота, мкг/см² Число тромбоцитов ×10⁹ С3а, мкг/мл Стекло без покрытия - 29 681 Стекло с покрытием, вариант 3 0,01 166 376 Стекло с покрытием, вариант 4 0,01 141 271

Пример 16

Определение воспалительной реакции

Материалы

Использовали сыворотку крови здоровых доноров из банка сыворотки NHSp-2 (Immunologisk institutt, Rikshospitalet, Осло, Норвегия).

На трубки из полидиметилсилоксана (ПДМС) длиной 30 см наносили покрытие в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. В качестве контроля использовали трубки из ПВХ длиной 30 см.

Образцы: использовали 7 типов трубок, в том числе необработанные и из ПВХ, по 3 для каждой серии экспериментов, всего 21 шт.

Методика эксперимента

1. Сыворотку помещали в лед.

2. Часть образца удаляли для сравнения. 750 мкл образца переносили непосредственно в пробирку, содержащую 15 мкл 0,5 М ЭДТА. Образец хранили во льду.

3. В каждую трубку добавляли 750 мкл сыворотки.

4. Трубки закрепляли в роторе, вращающемся со скоростью 5 об/мин, и инкубировали при 37°С в течение 30 мин.

5. Сыворотку удаляли пипеткой и добавляли в пробирки, содержащие 15 мкл 0,15 М ЭДТА. Образцы помещали в лед и анализировали на МАК (мембраноатакующий комплекс, или растворимый терминальный комплекс белков комплемента C5b-9).

МАК определяли путем двойного иммуноферментного анализа с использованием в качестве антител захвата моноклональных антител аЕ11, являющихся высокоспецифичными по отношению к неоэпитопам, находящимся на поверхности молекул активированного С9, но не его нативной формы. Метод впервые описан в Mollnes Т.Е., Lea Т., Froland S.S., Harboe M., Quantification of the terminal complement complex in human plasma by an enzyme-linked immunosorbent assay based on monoclonal antibodies against a neoantigen of the complex, Scand. J. Immunol., 1985, 22, 197-202 и затем модифицирован в Mollnes Т.Е., Redl H., Hogasen K., Bengtsson A., Garred P., Speilberg L., Lea Т., Oppermann M., Götze O., Schlag G., Complement activation in septic baboons detected by neoepitope specific assays for C3b/iC3b/C3c, C5a and the terminal C5b-9 complement complex (TCC), Clin. Exp. Immunol., 1991, 91, 295-300.

Результаты

Воспалительная реакция при количестве серебра, равном 1 мкг/см². Покрытие получали на трубке из ПДМС согласно способу, описанному в примере 2.

№ образца Количество Pd, мкг/см² МАК, пг/мл ИЛ-8, мг/мл 1 0,47 5,85 1582,13 2 0,70 5,16 1724,33 3 1,48 4,60 2136,79 Трубка из ПДМС без покрытия - 3,88 728,33 Трубка из ПВХ без покрытия (контроль) - 6,21 1750,23

Воспалительная реакция при количестве серебра, равном 1 мкг/см². Покрытие получали на трубке из ПДМС согласно способу, описанному в примере 2.

№ образца Количество Au, МАК, пг/мл ИЛ-8,

  мкг/см²   мг/мл 4 0,14 5,24 1652,62 5 0,32 6,51 1264,40 Трубка из ПДМС без покрытия - 3,88 728,33 Трубка из ПВХ без покрытия (контроль)   6,21 1750,23

Пример 17

Исследования in vitro

Использовали нормальные первичные фибробласты кожы человека (NHDF_: Karocell Tissue Engineering AB, Стокгольм, Швеция) седьмого пассажа. Клетки культивировали во флаконах для культивирования клеток в полной среде для культивирования фибробластов, содержащей среду Игла в модификации Дульбекко (DMEM) в смеси с GlutaMAX™-1 (компания Gibco, Великобритания), 10% сыворотки эмбрионов коров (компания Gibco, Великобритания) и 1% антибиотика-антимикотика (компания Gibco, Великобритания), при 37°С, 5% СО₂ и 95% влажности. Методом, описанным в примере 1, изготовили 10 материалов на основе ПДМС с различным покрытием. Образцы указанных материалов в стерильных условиях нарезали на диски диаметром 15 мм, которые вставляли в 24-луночный планшет. Диски погружали в стерильный фосфатный буфер (компания Gibco, Великобритания) и поверх них наносили по 1 мл суспензии клеток (17000 клеток/мл), а также в пустые лунки из полистирола (Falcon, BD Biosciences, Бельгия). Образцы инкубировали 24 ч и 72 часа; каждое измерение проводили трижды. Со всех образцов отбирали среду, центрифугировали ее при 400 g в течение 5 мин и хранили при -70°С с целью проведения иммуноферментного анализа факторов, выделяемых клетками. Для оценки фоновых значений по два диска из каждого материала инкубировали в полной среде в отсутствие клеток.

Число клеток

Число клеток, связанных с поверхностью, и число клеток в среде определяли с помощью системы NucleoCounter® (компания ChemoMetec A/S, Дания). Клетки обрабатывали лизисным и стабилизационным буферными растворами.

Последние входили в комплект поставки указанной измерительной системы. Подвергнутые лизису образцы помещали в кассеты NucleoCassette, предварительно покрытые флуоресцентным веществом (пропидий йодид). Последний окрашивал ядра клеток, которые количественно определяли системой NucleoCounter®.

Жизнеспособность клеток

Жизнеспособность клеток определяли при помощи измерения содержания лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в среде, являющейся маркером повреждения клеточных мембран. Использовали спектрофотометрическую оценку ЛДГ-индуцированного превращения пировиноградной кислоты в молочную кислоту (С-Laboratory, Sahlgrenska University Hospital, Гетеборг, Швеция).

Определение цитокинов

Количество трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1) и коллагена типа I определяли при помощи наборов для ИФА (ТФР-β1 - с использованием набора Quantikine®, компания R&D Systems, Великобритания, человеческий коллаген типа I - с использованием набора ELISA KIT, компания Cosmo Bio Co., Япония) в соответствии с указаниями производителей на ИФА-ридере SpectraVMax (компания Molecular Devices, Великобритания).

Метод in vivo

На шесть различных предметов из ПДМС диаметром 10 мм наносили покрытие методом, описанным в примере 1, затем предметы стерилизовали. Самок крыс линии Спрейг-Доули массой тела 200-250 г, получавших стандартный гранулированный корм и воду, обезболивали смесью 2,7% изофлурана с воздухом при помощи анестезионного аппарата Univentor 400 (компания Univentor, Мальта). В качестве анальгетика перед операцией подкожно вводили 0,01 мг темгезика. Крыс брили и очищали 5 мг/мл хлоргексидина в 70% этаноле. Каждой крысе подкожно вводили в спину по одному из каждого вида имплантатов. Раны зашивали двумя шовными нитями (Ethilon 5-0 FS-3, Ethicon®, компания Johnson&Johnson, Бельгия). При оценке острых воспалительных реакций время имплантации составляло 1 и 3 дня, при исследовании образования фиброзной капсулы и длительных воспалительных реакций - 21 день; в каждый период времени исследовали 8 крыс. После проведения эксплантации животных умерщвляли избыточной дозой пентобарбитала (60 г/л) после кратковременного обезболивания смесью 2,7% изофлурана с воздухом. Имплантаты и окружающий экссудат извлекали. Из гнойных карманов путем нескольких промываний сбалансированным солевым раствором Хэнкса (HBSS, компания Gibco, Великобритания) получали клетки экссудата, которые хранили на льду. Экссудаты центрифугировали при 400 g в течение 5 мин; супернатанты хранили при -70°С. Все исследования по имплантации были одобрены региональным комитетом по соблюдению требований этики при экспериментах над животными.

Число и тип клеток

Концентрацию (в клетках/мл) и тип клеток в экссудатах определяли с использованием оптической микроскопии в камере Бюркера путем окрашивания клеток жидкостью Тюрка. Число клеток в экссудатах, подвергнутых центрифугированию, и на имплантатах определяли с использованием системы NucleoCounter®.

Жизнеспособность клеток

Жизнеспособность клеток определяли на основании исключения трипанового синего с применением оптической микроскопии и путем анализа на ЛДГ (С-Laboratory, Sahlgrenska University Hospital, Гетеборг, Швеция).

Определение цитокинов

Количество трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1) и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (МСР-1) определяли при помощи наборов для ИФА (Rat TGF-β1, Quantikine®, компания R&D Systems, Великобритания; Amersham Monocyte Chemoattractant Protein-1 [(r)MCP-1], Rat, Biotrak ELISA System, компания GE Healthcare, Великобритания) в соответствии с инструкциями производителя на ИФА-ридере SpectraVmax (компания Molecular Devices, Великобритания).

Результаты исследований in vitro

Количество металла на исследуемых предметах из ПДМС с покрытием, нанесенным способом, описанным в примере 2, составляло 0,8-0,9 мкг/см² Ag и 0,1 мкг/см² Pd.

Поверхностная концентрация Au, мкг/см² Число клеток через 72 ч 0,05 5500 0,34 9400 0,43 16200

Во второй серии экспериментов количество металла на исследуемых предметах из ПДМС, покрытых способом, описанным в примере 2, составляло 0,8-0,9 мкг/см² Ag и 0,05-0,09 мкг/см² Au.

Поверхностная концентрация Pd, мкг/см² Число клеток через 72 ч 0,1 5500 0,27 8600 0,69 9900

Результаты исследований in vivo

Количество палладия на дисках из ПДМС in vivo переменное; количество серебра для всех образцов - примерно 1 мкг/см² (ПМЯ - полиморфноядерный).

Количество Pd, мкг/см² % ПМЯ-клеток в экссудате,1 день % ПМЯ-клеток в экссудате, 3 дня % ПМЯ-клеток в экссудате, 21 день контроль (ПДМС без покрытия) 33 2 1 0 17 2 1 0,07 32 2,5 менее 1 0,86 26 2 менее 1

Количество Pd, мкг/см² Общее количество МСР-1, 1 день (пг/мл) Общее количество МСР-1, 3 дня (пг/мл) Общее количество МСР-1, 21 день (пг/мл) контроль (ПДМС без покрытия) 4600 500 100 0 2050 700 350 0,07 4500 500 200 0,86 3300 600 200   Количество Pd, мкг/см² Общее количество ТФР-1, 1 день (пг/мл) Общее количество ТФР-1, 3 дня (пг/мл) Общее количество ТФР-1, 21 день (пг/мл) контроль (ПДМС без покрытия) 62 1 10 0 3 8 12 0,07 82 33 11 0,86 25 8 20

Количество золота на дисках из ПДМС in vivo переменное; количество серебра для всех образцов - примерно 1 мкг/см² (ПМЯ - полиморфноядерный).

Количество Au, мкг/см² % ПМЯ-клеток в экссудате, 1 день % ПМЯ-клеток в экссудате, 3 дня % ПМЯ-клеток в экссудате, 21 день контроль (ПДМС без покрытия) 33 2 1 0,01 32 2,5 1 0,43 18 5 1,5 0,64 20 4 менее 1   Количество Au, мкг/см² Общее количество МСР- Общее количество МСР- Общее количество МСР-1, 21 день   1, 1 день (пг/мл) 1, 3 дня (пг/мл) (пг/мл) контроль (ПДМС без покрытия) 4600 500 100 0,01 4500 500 200 0,43 3100 450 200 0,64 2800 500 150   Количество Au, мкг/см² Общее количество ТФР-1, 1 день (пг/мл) Общее количество ТФР-1, 3 дня (пг/мл) Общее количество ТФР-1, 21 день (пг/мл) контроль (ПДМС без покрытия) 62 1 10 0,01 82 33 11 0,43 6 5 20 0,64 28 8 9

Далее описываются некоторые практические приложения покрытий, выполненных согласно настоящему изобретению.

Контактные линзы

Контактные линзы часто изготавливают из полимерных материалов со значительным содержанием воды. Избежание роста микроорганизмов на контактных линзах является задачей первостепенной важности. Использование способа, описанного выше, делает возможным нанесение на контактные линзы покрытий, предупреждающих или снижающих рост микробов. Кроме того, контактные линзы с подобным покрытием являются биосовместимыми. В вышеизложенных примерах показано, что в соответствии с настоящим изобретением возможно нанесение покрытий на полимерные материалы. В качестве примеров нанесения покрытий на полимерные подложки можно назвать нанесение покрытий на полиэфир (пример 5), ПММА (пример 6), полиимид (пример 7), найлон (пример 8) и ПТФЭ (пример 9). Тот факт, что покрытие может быть успешно нанесено на указанные полимерные материалы, показывает, что оно также может быть нанесено на контактные линзы из полимерных материалов.

Стимуляторы сердца и электроды для стимуляторов сердца

Стимуляторы сердца, вживляемые в тело человека, должны быть биосовместимыми. В то же время необходимым является предупреждение роста микробов на них. Стимулятор сердца или его электрод с покрытием, описанным в настоящем изобретении, обладают указанными полезными свойствами. Как показано выше, подобное покрытие может быть нанесено на многие материалы, например, металлы, в том числе титан (пример 13), нержавеющую сталь (пример 12) и алюминий (пример 9). Поэтому на стимуляторы сердца или их электроды, изготовленные из металла или любого другого материала, может быть успешно нанесено покрытие, соответствующее настоящему изобретению.

Стенты (полые металлические или элюирующие лекарства)

Стенты, вживляемые в тело человека, предпочтительно должны быть биосовместимыми. В то же время необходимо предотвращение роста на них микробов. Стент с покрытием, нанесенным согласно настоящему изобретению, обладает указанными полезными свойствами. Выше было показано, что подобное покрытие может быть нанесено на металлы, в том числе титан (пример 13), нержавеющую сталь (пример 12) и алюминий (пример 9). Из указанных или других металлов или сплавов могут быть изготовлены стенты, на которые могут быть успешно нанесены покрытия, соответствующие настоящему изобретению.

Зубные имплантаты

Зубные имплантаты преимущественно являются биосовместимыми и обладают антимикробными свойствами. Они могут быть изготовлены из титана или любого другого материала. Как показано выше в примере 13, на титан можно наносить покрытия, соответствующие настоящему изобретению. Зубной имплантат с подобным покрытием является биосовместимым и обладает антимикробными свойствами. Одним из примеров подобного зубного имплантата является имплантат, изготовленный из титана, на который нанесено покрытие согласно примеру 13.

Грыжевые сетки, ячеистые структуры

На материалы для сеток и ячеистых структур возможно нанесение покрытий, как показано для полиэфира (пример 5), ПММА (пример 6), полиимида (пример 7) и найлона (пример 8). Подобные сетки и ячеистые структуры обладают антимикробными свойствами и являются биосовместимыми, что является преимуществом во многих областях применения.

Оборудование для центрифугирования крови (находящееся в контакте с ней)

Биосовместимость и антимикробные свойства покрытия, соответствующего настоящему изобретению, являются востребованными в оборудовании, контактирующем с кровью. Материалы, контактирующие с кровью, могут быть выбраны среди самых различных материалов. В вышеприведенных примерах мы показали, что подобное покрытие можно наносить на широкий ряд материалов, в том числе стекло (примеры 1, 2, 4 и 11), полиэфир (пример 5), ПММА (пример 6), полиимид (пример 7), найлон (пример 8), алюминий (пример 9), ПТФЭ (пример 10), нержавеющую сталь (пример 12) и титан (пример 13). Оборудование для центрифугирования крови, содержащее подложки, покрытые в соответствии с настоящим изобретением, обладают улучшенными характеристиками в отношении биосовместимости и антимикробных свойств.

Хирургические инструменты

Наличие антимикробных свойств у хирургических инструментов является крайне необходимым. На материалы, часто используемые для изготовления хирургических инструментов, в том числе нержавеющую сталь и титан, можно наносить покрытия, как показано в примерах 12 и 13 соответственно. Применение покрытия, соответствующего настоящему изобретению, обеспечивает наличие требуемых антимикробных свойств. Кроме того, покрытие является биосовместимым.

Перчатки

Часто требуется, чтобы перчатки, используемые для различных целей, обладали антимикробными свойствами. Кроме того, в некоторых областях применения требуются перчатки, также являющиеся безвредными для тканей и биосовместимыми. Нанесение на перчатки покрытия, соответствующего настоящему изобретению, обеспечивает придание им указанных свойств. Нанесение покрытия на полимерные материалы в соответствии с настоящим изобретением дает исключительные результаты; примеры нанесения покрытия на некоторые полимерные материалы представлены выше.

Емкости для крови

Биосовместимость и антимикробные свойства покрытий, соответствующих настоящему изобретению, необходимы для емкостей, контактирующих с кровью. Материалами для последних чаще всего служат полимерные материалы. Нанесение покрытия на полимерные материалы в соответствии с настоящим изобретением дает исключительные результаты; примеры нанесения покрытия на некоторые полимерные материалы представлены выше.

Искусственные клапаны сердца

Антимикробные свойства и биосовместимость покрытий, соответствующих настоящему изобретению, являются крайне востребованными при изготовлении искусственных клапанов сердца. Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, можно с успехом наносить как на полимерные материалы, так и на металлы, являющиеся составными частями искусственных клапанов сердца. Вышеупомянутые примеры показывают, что подобное покрытие может быть нанесено как на полимерные материалы, так и на металлы, а также на сплавы.

Центральные венозные катетеры

Для катетеров, вводимых в тело, в том числе для катетеров для центральных вен, крайне необходимыми являются антимикробные свойства. Кроме того, изделия, вводимые в тело человека, должны быть биосовместимыми и безвредными для тканей. Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, удовлетворяет указанным требованиям и придает катетерам исключительные свойства. Покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, используемые для изготовления катетеров.

Периферические венозные катетеры

Требования к катетерам для периферических и центральных вен в отношении антимикробных свойств и биосовместимости являются сходными. Поэтому покрытие, соответствующее настоящему изобретению, также исключительно хорошо подходит для нанесения на периферические венозные катетеры.

Инъекционные порты

Инъекционные порты вносят опасность проникновения инфекции, а также должны быть биосовместимыми. Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, исключительно хорошо подходит для нанесения на инъекционные порты и придает им антимикробные свойства и биосовместимость. На материалы, используемые для изготовления инъекционных портов, можно с успехом наносить покрытия, соответствующие настоящему изобретению.

Оборудование для гемодиализа

В оборудовании для гемодиализа антимикробные свойства и биосовместимость являются важными, что делает очень желательным нанесение на его детали покрытия, соответствующего настоящему изобретению.

Оборудование для перитонеального диализа

Антимикробные свойства и биосовместимость покрытий, соответствующих настоящему изобретению, являются очень полезными при применении в оборудовании для перитонеального диализа. Для частей подобного оборудования желательно применение покрытий, соответствующих настоящему изобретению.

Оборудование для плазмофореза

Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, является пригодным для применения в оборудовании для плазмофореза, в том числе в катетерах, имплантируемых в указанных целях, вследствие антимикробных свойств и биосовместимости. На материалы, используемые в данной области применения, может быть успешно нанесено покрытие, соответствующее настоящему изобретению.

Устройства для введения лекарств путем ингаляции

Устройства для ингаляционного введения лекарственных средств преимущественно должны обладать антимикробными свойствами, что достигается путем нанесения на требуемые части устройств покрытия, соответствующего настоящему изобретению. Биосовместимость покрытия также является преимуществом.

Сосудистые имплантаты (в том числе артериальные имплантаты)

Характеристики сосудистых имплантатов улучшаются вследствие придания им антимикробных свойств и биосовместимости, что достигается путем нанесения покрытия, соответствующего настоящему изобретению. Материалы, из которых изготавливают сосудистые имплантаты, пригодны для нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению.

Аппараты вспомогательного кровообращения

Аппараты вспомогательного кровообращения, имплантируемые в тело, должны быть биосовместимыми и обладать антимикробными свойствами. Это достигается путем применения покрытия, соответствующего настоящему изобретению. Последнее с успехом наносится на материалы, используемые в подобных устройствах.

Раневые повязки

Раневые повязки предпочтительно обладают антимикробными свойствами и являются биосовместимыми. Это делает их исключительно привлекательными для нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению. Покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на полимерные и волокнистые материалы, используемые для изготовления раневых повязок.

Катетеры для интермиттирующей катетеризации

Катетеры для интермиттирующей катетеризации, как и другие катетеры, предпочтительно должны обладать антимикробными свойствами с целью избежания проблем, вызванных инфекциями, а также должны быть биосовместимыми. Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, исключительно подходит для катетеров, поскольку оно одновременно обладает антимикробными свойствами и биосовместимостью. Покрытие, соответствующее настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, используемые для изготовления катетеров.

Электроды для ЭКГ

Электроды для ЭКГ предпочтительно должны одновременно обладать антимикробными свойствами и биосовместимостью. Электроды для ЭКГ с покрытием, соответствующим настоящему изобретению, одновременно обладают двумя указанными свойствами. В соответствии с настоящим изобретением возможно нанесение покрытий на материалы наподобие титана (пример 13), нержавеющей стали (пример 12) и алюминия (пример 9), как и на многие другие материалы, пригодные для изготовления электродов.

Периферические стенты

Свойства, являющиеся необходимыми для периферических стентов, сходны со свойствами, необходимыми для стентов, описанных выше. Поэтому покрытие, соответствующее настоящему изобретению, также может быть с успехом нанесено на периферические стенты.

Имплантаты для замены костей

Имплантаты различного рода, в том числе имплантаты для замены костей, предпочтительно должны обладать антимикробными свойствами и одновременно быть биосовместимыми. Это достигается путем нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению.

Ортопедические имплантаты

Для придания ортопедическим имплантатам антимикробных свойств и биосовместимости крайне полезным является нанесение на них покрытий, соответствующих настоящему изобретению. Примерами ортопедических имплантатов являются эндопротезы таза, в том числе тотальные и керамические, эндопротезы тазобедренного сустава, эндопротезы коленей, в том числе тотальные, и эндопротезы коленного сустава.

Ортопедические устройства (винты, спицы, скобки, анкерные фиксаторы и др.)

Все виды ортопедических устройств, в том числе винты, спицы, скобки, анкерные фиксаторы, предпочтительно должны одновременно обладать антимикробными свойствами и биосовместимостью. Подобные устройства изготавливают из материалов, на которые с успехом можно наносить покрытия, соответствующие настоящему изобретению. При нанесении покрытий, соответствующих настоящему изобретению, ортопедические устройства приобретают полезные свойства. Одним из примеров подобных устройств является винт из титана, покрытый в соответствии с процедурой, описанной в примере 13.

Имплантаты для замены тканей

Имплантаты различного рода, в том числе имплантаты для замены тканей, предпочтительно должны обладать антимикробными свойствами и биосовместимостью. Это достигается путем нанесения на имплантаты для замены тканей покрытий, соответствующих настоящему изобретению.

Интраокулярные линзы

Интраокулярные линзы, обладающие антимикробными свойствами и биосовместимостью, обладают преимуществами. Последние достигаются путем нанесения покрытия, соответствующего настоящему изобретению. В соответствии с настоящим изобретением возможно нанесение покрытий на интраокулярные линзы, изготовленные из полимерных и других материалов.

Шовные материалы

Шовные материалы, обладающие антимикробными свойствами и биосовместимостью, обладают большими преимуществами. Поэтому нанесение покрытий, соответствующих настоящему изобретению, на шовные материалы является желательным.

Иглы

На иглы, которые должны обладать антимикробными свойствами и/или биосовместимостью, могут быть с успехом нанесены покрытия, соответствующие настоящему изобретению, что придает им указанные свойства.

Устройства для выдачи лекарств

На устройства для выдачи лекарств, которым необходимо сообщить антимикробные свойства и/или биосовместимость, предпочтительно наносить покрытия, соответствующие настоящему изобретению.

Эндотрахеальные трубки

Эндотрахеальные трубки предпочтительно обладают антимикробными свойствами и биосовместимостью. Полимерные материалы, используемые для их производства, пригодны для нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению. Поэтому для придания эндотрахеальным трубкам необходимых антимикробных свойств и биосовместимости на них можно с успехом наносить покрытия, соответствующие настоящему изобретению.

Шунты

Наличие антимикробных свойств и биосовместимости является крайне необходимым для шунтов различного рода. Покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, используемые для изготовления шунтов, что придает им необходимые свойства.

Дренажи

Дренажи предпочтительно обладают антимикробными свойствами, а также являются биосовместимыми. Поскольку покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, используемые для изготовления дренажей, нанесение подобных покрытий на дренажи является желательным.

Устройства для отсасывания

Устройства для отсасывания должны обладать антимикробными свойствами, а также биосовместимостью. Поскольку покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, используемые для изготовления устройств для отсасывания, нанесение подобных покрытий на устройства для отсасывания является желательным.

Слуховые аппараты

Слуховые аппараты предпочтительно должны обладать антимикробными свойствами, а также биосовместимостью. Покрытия, соответствующие настоящему изобретению, можно с успехом наносить на материалы, из которых изготавливают слуховые аппараты. Нанесение покрытий, соответствующих настоящему изобретению, на слуховые аппараты является крайне желательным.

Пригодными для нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению, являются уретральные медицинские приспособления, в том числе катетеры, уретральные и надлобковые стенты.

Емкости для искусственной крови также являются пригодными для нанесения покрытий, соответствующих настоящему изобретению.

Изобретение относится к медицине. Описана подложка, имеющая электронодонорную поверхность, на которой имеются металлические частицы, содержащие палладий и по меньшей мере один металл, выбранный из группы, состоящей из золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины, причем количество указанных металлических частиц составляет примерно от 0,001 до 8 мкг/см². Примерами изделий с подобным покрытием являются контактные линзы, стимуляторы сердца, электроды для стимуляторов сердца, стенты, зубные имплантаты, грыжевые сетки и ячеистые структуры, оборудование для центрифугирования крови, хирургические инструменты и другие. Модифицируют поверхностные свойства подложки, влияющие на ее биосовместимость и антимикробные свойства. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Подложка, обладающая биосовместимыми и/или антимикробными свойствами, имеющая электронодонорную поверхность, на которой находятся металлические частицы, причем указанные металлические частицы содержат палладий и по меньшей мере один металл, выбранный из группы, состоящей из золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины, при этом количество указанных металлических частиц составляет примерно от 0,001 до 8 мкг/см².

2. Подложка по п.1, отличающаяся тем, что указанная электронодонорная поверхность представляет собой слой электронодонорного материала, нанесенного в количестве примерно от 0,05 до 12 мкг/см².

3. Подложка по п.2, отличающаяся тем, что указанный электронодонорный слой является металлом, менее благородным, чем любой металл из группы, состоящей из палладия, золота, рутения, родия, осмия, иридия и платины.

4. Подложка по п.3, отличающаяся тем, что указанный электронодонорный слой является металлом, выбранным из группы, состоящей из серебра, меди и цинка.

5. Подложка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная подложка является полимерной.

6. Подложка по п.5, отличающаяся тем, что указанная полимерная подложка выбрана из группы, состоящей из латекса, винила, полимеров с винильными группами, полиуретанмочевины, силиконов, поливинилхлорида, полипропилена, стирола, полиуретана, полиэфиров, сополимеров этилена и винилацетата, полистирола, поликарбоната, полиэтилена, полиакрилатов, полиметакрилатов, сополимера акрилонитрила, бутадиена и стирола, полиамидов, полиимидов или их смесей.

7. Подложка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная подложка представляет собой металл.

8. Подложка по п.7, отличающаяся тем, что указанный металл выбран из группы, состоящей из нержавеющей стали, медицинской стали, титана, медицинского титана, кобальта, хрома или их смесей.

9. Подложка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная подложка выбрана из группы, состоящей из стекла, минералов, цеолитов, камня, керамики, бумаги, древесины, тканых волокон, волокон, целлюлозных волокон, кожи, углерода, углеродных волокон, графита, политетрафторэтилена и поли-пара-фенилентерефталамида.

10. Подложка по любому из пп.1-4, 6 или 8, отличающаяся тем, что указанная подложка имеет форму частицы.

11. Подложка по любому из пп.1-4, 6 или 8, отличающаяся тем, что количество металлических частиц составляет примерно 0,01-4 мкг/см².

12. Подложка по любому из пп.1-4, 6, 8, отличающаяся тем, что отношение палладия к другим металлам в указанных металлических частицах составляет примерно от 0,01:99,99 до 99,99:0,01.

13. Подложка по любому из пп.1-4, 6, 8, отличающаяся тем, что указанные металлические частицы, помимо палладия, содержат золото.

14. Подложка по любому из пп.1-4, 6, 8, отличающаяся тем, что указанные металлические частицы имеют средний размер около 10-10000 А, предпочтительно около 100-600 А.

15. Изделие, обладающее биосовместимыми и/или антимикробными свойствами, содержащее подложку по любому из пп.1-14, выбранное из следующей группы, включающей контактную линзу, стимулятор сердца, стент, зубной имплантат, грыжевую сетку, устройство для центрифугирования крови, хирургический инструмент, перчатку, емкость для крови, искусственный клапан сердца, катетер для центральных вен, катетер для периферических вен, инъекционный порт, оборудование для гемодиализа, оборудование для перитонеального диализа, устройство для плазмофореза, устройство для введения лекарств путем ингаляции, сосудистый имплантат, аппарат вспомогательного кровообращения, раневую повязку, катетер для интермиттирующей катетеризации, электрод для ЭКГ, периферический стент, имплантат для замены костей, ортопедический имплантат, ортопедическое устройство, имплантат для замены тканей, интраокулярную линзу, шовный материал, иглу, устройство для доставки лекарств, эндотрахеальную трубку, шунт, дренаж, отсасывающее устройство, слуховой аппарат, уретральное медицинское приспособление, емкость для искусственной крови.

16. Применение подложки по любому из пп.1-14 по меньшей мере для одного из указанного:
модификации адсорбции белка на изделии, содержащем указанную подложку,
модификации адгезии бактерий к изделию, содержащему указанную подложку,
модификации врастания тканей в изделие, содержащее указанную подложку,
модификации активации комплемента, вызванной изделием, содержащим указанную подложку,
модификации воспалительной реакции, вызванной изделием, содержащим указанную подложку,
модификации свертывания крови, вызванного изделием, содержащим указанную подложку,
предупреждения роста бактерий,
профилактики переноса бактерий,
профилактики внутрибольничных инфекций,
модификации коэффициента трения предмета, содержащего указанную подложку,
модификации твердости поверхности предмета, содержащего указанную подложку.

17. Способ изготовления подложки по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:
нанесение металлических частиц из суспензии на указанную подложку;
промывку указанной подложки;
сушку подложки.

18. Способ по п.17, включающий стадию нанесения электронодонорного материала на указанную подложку до нанесения металлических частиц.