СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САРКОИДОЗА КОЖИ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/57 A61K38/43 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в дерматологической практике для лечения больных саркоидозом кожи.

Саркоидоз - доброкачественное системное заболевание, характеризующееся появлением в органах и тканях эпителиоидно-клеточных гранулем. При саркоидозе могут поражаться лимфатические узлы, легкие, кожа, глаза, печень, селезенка и другие.

Саркоидоз является полиэтологическим заболеванием, в развитии которого участвуют генетические факторы и изменения иммунологической реактивности организма. Достаточно широко применяется терапия преднизолоном в дозе 30 мг сутки с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев, используют наружную терапию кортикостероидами в сочетании с препаратами хингаминового ряда, обладающими иммунокорректирующим действием (делагил, плаквинил) в течение от 4 до 6 месяцев. Иногда наружную терапию кортикостероидами сочетают с иммуномодуляторами (Т-активин, полиоксидоний), антиоксидантами (а-токоферол, Олифен).

Основным способом лечения саркоидоза кожи является применение кортикостероидной терапии, однако единой схемы лечения саркоидоза кожи нет.

Известен способ лечения саркоидоза (Патент РФ №2082397, МПК А61К 31/795, публ. 1997 г.), в котором предлагается проведение традиционной гормонотерапии с использованием антиоксиданта, а именно олифена в дозе 1,0-4,0 г в сутки в течение 3 месяцев.

Недостатком этого способа является длительность курса лечения, недостаточная эффективность по отношению к кожным проявлениям саркоидоза (часто кожные высыпания остаются резистентными к проводимой перорально кортикостероидной терапии), большое количество негативных побочных явлений и противопоказаний.

Известен способ лечения саркоидоза (Патент РФ №2227034, МПК А61К 31/573, публ. 2004 г.), в котором предлагается проведение плазмафереза, при этом лимфоциты крови обрабатывают преднизолоном или циклоспорином и ринфузируют полученный концентрат в кровяное русло больного.

Недостатком этого способа является техническая сложность методики, необходимость специального оснащения, наличие противопоказаний, целесообразность ее проведения при тяжелых сочетанных формах саркоидного поражения с вовлечением в процесс внутренних органов.

Известен способ лечения саркоидоза (Патент РФ №2132191, МПК А61К 31/573, публ. 1999 г.), включающий пероральное и в/в введение преднизолона в течение месяца с постепенным снижением дозы (преднизолон в дозе 5 мг/кг вводился внутривенно капельно с интервалом 3 дня и перорально в той же дозе на второй день после каждого внутривенного введения, с постепенным переходом на пероральный прием стероидов и снижением дозы в течение последующих 2-3 месяцев лечения).

Недостатком этого способа является то, что преднизолон назначался в сверхвысоких дозах, что повышает риск развития побочных эффектов, метод является дорогостоящим, поскольку требует длительного пребывания пациента в условиях стационара, не представлена оценка частоты рецидивов после проведенной терапии.

Наиболее близким является способ лечения саркоидоза кожи, главным образом, узловатых форм саркоидоза (Jablonska S., European Handbook of Dermatological Treatments 2ed., Katsambas A.D., Lotti T.M. p.447-450), включающий внутритканевую терапию, с использованием кортикостероида, а именно триамцинолона внутриочагово 1 мл в 7-10 дней в течение 2 месяцев.

Недостатком этого способа является то, что эту методику сложно применять при наличии других клинических вариантах саркоидоза кожи: диффузно-инфильтративной, ангиолюпоидной, лихеноидной. К недостаткам способа следует отнести также травматичность метода, связанную с частотой инъекций, поскольку применяется препарат непродолжительного действия, внутриочаговые инъекции проводились 1 раз в 7-10 дней.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения, сокращение сроков лечения, уменьшение частоты рецидивов путем модулирования неспецифического иммунитета, достижение стойкого противовоспалительного эффекта, уменьшение психофизических последствий.

Для этого в способе лечения саркоидоза кожи, включающем внутритканевое введение кортикостероида в очаги поражения кожи, предложено в качестве кортикостероида внутрикожно вводить дипроспан в разовой дозе 0,14-7,0 мг/см² с интервалом 19-23 день между инъекциями на курс 3-5 инъекций, кроме того, одновременно с дипроспаном предложено вводить в/м логнидазу в дозе 1500-3000 ME и дополнительно в середине интервала между инъекциями дипроспана на 10-11 день однократно вводить лонгидазу в той же дозе.

Для обоснования эффективности введения лонгидазы с целью иммунокоррекции естественной резистентности человека исследован клеточный, фагоцитарный и цитокиновый статус человека, кроме того, препарат обладает антифибротическим эффектом, что наиболее актуально для кожных форм саркоидоза, в процессе разрешения кожных проявлений формируются атрофические и рубцовые изменения в косметически значимых зонах.

Предлагаемый режим введения препаратов в указанной дозировке определен как оптимальный в процессе лечения и позволяет эффективно снизить количество рецидивов.

Способ осуществляют следующим образом.

Дипроспан в дозе 7 мг - 1 мл вводится внутрикожно в очаги поражения из расчета 0,14 мг на 1 см², но не более 7 мг на 1 см² за 1 раз, на курс от 3 до 5 инъекций, в зависимости от вида кожных проявлений саркоидоза, с интервалом 19-23 дня. В результате продолжительность курса лечения варьируется от 2 до 3,5 месяцев. Одновременно с гормональной терапией дипроспаном применяется терапия комплексным препаратом лонгидаза, в инъекциях в дозе 1500-3000 ME. Лонгидаза вводится в/м одновременно с дипроспаном, а также по одному разу в интервале между введением дипроспана, курс составляет, таким образом, 5-9 инъекций.

По предлагаемой методике было пролечено 20 человек, для сравнения были проведены исследования 20 человек контрольной группы, которые получали комплексную терапию по стандартной методике: преднизолон 30-40 мг в сутки с постепенным снижением дозы на 5 мг 1 раз в 10 дней после стабилизации процесса.

У всех пациентов были проведены исследования клеточного и гуморального иммунитета, а также стандартные методы обследования (клинический и биохимический анализы крови, гистологическое исследование кожи с очага поражения - для верификации диагноза) проводили до и после окончания лечения.

Результаты исследований показали, что предлагаемая методика лечения позволяет у 80% больных добиться полного регресса высыпаний, добиться стабилизации процесса и стойкого клинического улучшения в 20%, снизить курсовую дозу кортикостероидов, уменьшить риск развития обострения у 70%. Ухудшение не наблюдалось ни у одного больного.

В контрольной группе полное клиническое излечение наступило в 45% случаев, стабилизация процесса и клиническое улучшение наблюдалось в 43%, резистентность к проводимой терапии наблюдалась в 12% случаев, сроки лечения составили от 4 до 6 месяцев. Обострение наблюдалось у 60% больных.

Предлагаемый способ во всех случаях оказал положительное лечебное действие, что говорит о его высокой эффективности.

Пример 1.

Больная П., 56 лет, поступила в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии с клиническим диагнозом: саркоидоз кожи в виде глубокого подкожного саркоида Дарье-Русси. Предъявляла жалобы на узловатые высыпания на коже лица, плотные на ощупь, не сопровождающиеся субъективными ощущениями. Считает себя больной в течение 4 лет, когда отметила появление единичного узелкового элемента на коже правой щеки, процесс быстро прогрессировал: увеличивалось количество высыпаний, узлы сливались, формируя бляшки. Получала терапию по стандартной методике (преднизолон в таблетированной форме в дозе 30 мг/сутки) в течение 8 месяцев. Применяемое ранее лечение не дало эффекта: высыпания уплостились, но не регрессировали полностью. Через 6 месяцев после окончания терапии процесс рецидивировал: отмечалось изменение окраски элементов, увеличение размеров очага поражения и местной инфильтрации.

Объективно: патологический процесс распространенный, симметричный, локализован на коже лица: в области щек и спинки носа. Представлен глубокими подкожными узлами, крупных размеров от 2×3 до 4×5 см в Д, плотных, безболезненных при пальпации, кожа над узлами имеет розово-синюшную окраску, спаяна с подлежащими тканями, в основании элементов выражена воспалительная инфильтрация, при диаскопии определяется положительный симптом запыленности.

Из обследования: клинический анализ крови при поступлении: эритроциты 6,4×10¹², Hb 125/л, тромбоциты 354×10⁹/л, лейкоциты 6,7×10⁹/л, лимфоциты 31%, моноциты 9%, эозинофилы 1%, палочкоядерные лейкоциты 12%, сегментоядерные 47% СОЭ 28 мм/час. Общий анализ мочи - без патологии. Биохимический анализ крови: билирубин общий 17 мкмоль/л, холестерин 5,4 ммоль/л, общий белок 71 г/л, глюкоза 4,6 ммоль/л, АЛТ - 21 ЕД/л, ACT - 17 ЕД/л, щелочная фосфатаза 64 ЕД/л.

Иммунограмма: определялось увеличение Т-хелперов, уменьшение Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, гиперглобулинемия и изменения цитокинового статуса в виде повышения уровней интерферонов - альфа и гамма, и интерлейкинов 2, 10, 18. Рентгенография грудной клетки: на рентгенограмме органов грудной клетки мелких очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. Корни легких не расширены, бесструктурные, наружный контур ровный, увеличенные лимфоузлы в их толще не определяются. Диафрагма без особенностей, синусы свободные. Заключение: органы грудной клетки без видимой патологии.

Гистологическое исследование:

В дерме и гиподерме определяются множественные сгруппированные эпителиоидно-клеточные гранулемы без казеозного некроза. Заключение: саркоидоз кожи.

Больной проводилась предлагаемая внутритканевая терапия с применением внутрикожных инъекций кортикостероида пролонгированного действия, в виде суспензии бетаметазона - препарата «Дипроспан» в дозе 7 мг/см², между инъекциями выдерживался интервал 21 день - на курс 5 инъекций, одновременно с дипроспаном и в середине между его инъекциями был назначен иммунокорректор - лонгидаза в инъекциях на курс №9 инъекций в дозе 3000 ME по предлагаемой схеме.

Положительный эффект отмечался на 2 сутки от начала лечения в виде уплощения элементов, уменьшения гиперемии, инфильтрации в зоне высыпаний. По окончании курса терапии проводилась оценка лабораторных показателей: в клиническом анализе крови отмечалось уменьшение СОЭ до 10 мм/час, иммунологические показатели цитокинового статуса и субпопуляционного состава лейкоцитов нормализовались, гиперглобулинемия была постоянна и сохранялась в прежних значениях. Все воспалительные элементы разрешились к концу 3 месяца, и наступило полное выздоровление с сохранением эффекта при наблюдении в течение 2 лет.

Пример 2.

Больной Р. 28 лет, поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ с жалобами на множественные диссеминированные папулезные высыпания на коже туловища, конечностей. На основании данных клинической картины, гистологического исследования очага поражения установлен клинический диагноз саркоидоза кожи в виде мелкоузелкового саркоида Бека. Ранее пациент получал терапию стероидами по стандартной методике - преднизолон назначался в дозе 30 мг в сутки с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев. На фоне проводимой терапии отмечалось клиническое улучшение в виде стабилизации процесса, регресса части элементов, но полного разрешения высыпаний не наблюдалось. Через 8 месяцев после окончания лечения отметил появление свежих элементов на коже туловища и конечностей.

При поступлении: патологический процесс распространенный, симметричный, диссеминированный, локализован на коже лица, туловища, конечностей. Представлен множественными узлами, размерами от 0,5 до 0,8 см в Д, розово-коричневого цвета, округлых очертаний, полушаровидной формы, возвышающихся над уровнем кожи, плотных, безболезненных при пальпации, в основании элементов определяется воспалительная инфильтрация, при диаскопии симптом запыленности положительный.

Из обследования: клинический анализ крови при поступлении: эритроциты 5,09×10¹², Hb 142/л, тромбоциты 312×10⁹/л, лейкоциты 5,5×10⁹/л, лимфоциты 46,3%, моноциты 9%, эозинофилы 4%, палочкоядерные 2%, сегментоядерные 37% СОЭ 25 мм/час. Общий анализ мочи - без патологии. Биохимический анализ крови: билирубин общий 15 мкмоль/л, холестерин 3,8 ммоль/л, общий белок 75 г/л, глюкоза 4,2 ммоль/л, АЛТ - 17 ЕД/л, ACT - 18 ЕД/л, щелочная фосфатаза 62 ЕД/л. Иммунограмма: определялось увеличение Т-хелперов, уменьшение Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, гиперглобулинемия, и изменения цитокинового статуса в виде повышения уровней интерферонов - альфа и гамма, и интерлейкинов 2, 10, 18. Рентгенография грудной клетки: на рентгенограмме органов грудной клетки мелких очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. Легочный рисунок усилен в прикорневых отделах по смешанному типу. Корни легких не расширены, бесструктурные, наружный контур ровный, увеличенные лимфоузлы в их толще достоверно не определяются. Аорта уплотнена, расширена, развернута (КТО=0,54). Диафрагма без особенностей, синусы свободные. Заключение: рентгенологические признаки саркоидоза корней легких достоверно не определяются.

Гистологическое исследование:

в дерме - множественные сгруппированные эпителиоидно-клеточные гранулемы саркоидного типа. Заключение: саркоидоз кожи.

Больному проводилась внутритканевая терапия с применением внутрикожных инъекций кортикостероида пролонгированного действия, в виде суспензии бетаметазона - препарата «Дипроспан» в дозе 0,14 мг на 1 см² между инъекциям выдерживался интервал 20 дней - на курс 3 инъекции, одновременно был назначен препарат лонгидаза в инъекциях, кроме того, дополнительно лонгидазу вводили в середине каждого интервала между инъекциями дипроспана на 10 и 30 день, на общий курс №5 инъекций в дозе 1500 ME.

Положительный эффект отмечался на 2 сутки от начала лечения в виде уплощения элементов, уменьшения гиперемии, инфильтрации в зоне высыпаний. Все воспалительные элементы разрешились к концу 2 месяца, и наступило полное выздоровление с сохранением эффекта при наблюдении в течение 2 лет.

По окончании курса терапии проводилась оценка лабораторных показателей: в клиническом анализе крови отмечалось уменьшение СОЭ до 5 мм/час, иммунологические показатели цитокинового статуса и субпопуляционного состава лейкоцитов нормализовались, гиперглобулинемия сохранялась, но в меньших значениях. Больной находится на диспансерном наблюдении с частотой 1 раз в 3 месяца.

Таким образом, применение внутритканевой терапии с использованием препаратов длительного действия: кортикостероида - Дипроспана и иммунокорректора - Лонгидазы, обладающего иммунокорригирующим, антиоксидантным и антифиброзирующим действием, позволяет уменьшить кратность воздействия, снизить риск фиброзирования, а также обеспечить хороший косметический эффект.

Широкое применение данного метода лечения позволяет избавиться от тяжелых форм саркоидоза кожи, существенно повысить качество жизни и снизить психоэмоциональные последствия, а также расширить круг больных, уменьшить сроки лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и может быть использовано в дерматологической практике для лечения больных саркоидозом кожи. Для этого внутрикожно вводят дипроспан в разовой дозе 0,14-7,0 мг/см² с интервалом 19-23 день между инъекциями. Курс составляет 3-5 инъекций. Одновременно с дипроспаном вводят в/м лонгидазу в дозе 1500-3000 ME. Дополнительно в середине интервала между инъекциями дипроспана однократно вводят лонгидазу в той же дозе. Способ позволяет избавиться от тяжелых форм саркоидоза кожи, существенно повысить качество жизни, снизить психоэмоциональные последствия, уменьшить сроки лечения и частоту рецидивов за счет повышения эффективности лечения путем модулирования неспецифического иммунитета и достижения стойкого противовоспалительного эффекта.

Способ лечения саркоидоза кожи, включающий внутритканевое введение кортикостероида в очаги поражения кожи, отличающийся тем, что в качестве кортикостероида внутрикожно вводят дипроспан в разовой дозе 0,14-7,0 мг/см² с интервалом 19-23 день между инъекциями на курс 3-5 инъекций, одновременно с дипроспаном вводят в/м лонгидазу в дозе 1500-3000 ME и дополнительно в середине интервала между инъекциями дипроспана однократно вводят лонгидазу в той же дозе.