СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИВЕННОЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА Российский патент 2012 года по МПК A61B5/55 

Изобретение относится к медицине, в частности к методам нейровизуализации, применяемым для определения показаний к внутривенной тромболитической терапии в остром периоде ишемического инсульта.

Проблема цереброваскулярной патологии и церебрального инсульта, как наиболее грозного ее проявления, сохраняет чрезвычайную социальную и медицинскую значимость как в России, так и во всем мире. Ежегодно в мире переносят инсульт около 10 млн человек, а в России - более 450 тыс. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report), в большинстве стран инсульт занимает 2-3-е место в структуре общей смертности населения, в России - 2-е место, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Ежегодная смертность от инсульта в России составляет 1,23 на 1 тыс. населения. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирают около половины больных. Инсульт является абсолютно лидирующей причиной инвалидизации населения. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. Таким образом, ишемический инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.

Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой гетерогенный клинический синдром. Согласно международным критериям TOAST выделяют несколько патогенетических вариантов ИИ: инсульт, связанный с поражением артерий крупного калибра и развивающийся по типу атеротромбоза или артерио-артериальной эмболии; кардиоэмболический инсульт; инсульт, связанный с поражением артерий мелкого калибра (лакунарный инсульт); редкие формы (синдром мойя-мойя, инсульт на фоне воспаления стенки сосуда (васкулит), расслоение (диссекция) стенки артерий, и др., а также недифференцированные формы. Лечение и вторичная профилактика ИИ должны проводиться с учетом его патогенетического варианта (1).

Основой терапии острого ИИ, вне зависимости от его причины, являются два направления: реперфузия и нейрональная протекция. Реперфузия предусматривает восстановление кровотока в зоне ишемии. Нейрональная протекция реализуется на клеточном уровне и направлена на предотвращение гибели слабо или почти уже не функционирующих, однако, все еще жизнеспособных нейронов, располагающихся вокруг очага некроза (зона "ишемической полутени"). В повседневной клинической практике решение этих задач тесно связано друг с другом и ведется параллельно.

Чрезвычайная чувствительность вещества мозга к гипоксии и гипогликемии определяет первостепенную важность реперфузии восстановления или усиления кровотока по сосудам в области ишемического повреждения мозга. Основные перспективы достижения ранней и стойкой реперфузии в настоящее время связывают с ограничением ишемизированного участка мозга (инфаркта и зоны "ишемической полутени"), что, теоретически, должно улучшать выживаемость и неврологический исход. Причем, чем в более ранние сроки от начала заболевания больной оказывается в соответствующем стационаре, тем более остро стоит вопрос незамедлительного выяснения конкретного механизма развития очаговой ишемии мозга. Такая экстренность объясняется весьма жесткими временными рамками для достижения эффективной рециркуляции вещества мозга.

Поскольку около половины числа случаев всех ИИ уточненной этиологии имеет либо тромботическую, либо тромбоэмболическую природу, то очевидна целесообразность проведения медикаментозного тромболизиса. Устранение или растворение (лизис) образовавшегося тромба, являющегося основным препятствием гемоциркуляции, предполагает восстановление кровоснабжения в ишемизированном участке, что служит теоретической предпосылкой целесообразности проведения тромболитической терапии.

Основными показаниями для проведения тромболитической терапии является временной фактор, согласно которому этот вид лечения может проводиться в пределах "окна терапевтических возможностей", которое согласно международным рекомендациям составляет 4,5 часа при внутривенной ТЛТ. Несвоевременная реканализация повышает риск реперфузионных осложнений с геморрагической трансформацией ишемического очага и может привести к ухудшению исхода. Следует также иметь в виду, что миграция эмбола, вторичный тромбоз или набухание интимы в ряде случаев являются причиной невосстановления кровотока даже при раннем введении тромболитиков.

Следовательно, системный внутривенный тромболизис является эффективным методом лечения пациентов с ИИ полушарной локализации в первые четыре с половиной часа от момента развития неврологической симптоматики. Международными рандомизированными контролируемыми исследованиями продемонстрировано, что внутривенная тромболитическая терапия (ТЛТ), проведенная вовремя, снижает смертность и улучшает функциональный исход через 3 месяца после инсульта, однако сопряжена с высокой частотой внутричерепных кровоизлияний. Показаниями для проведения ТЛТ являются клинические признаки ИИ, а также отсутствие признаков внутричерепного кровоизлияния при проведении рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) головного мозга, поскольку данный метод нейровизуализации обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике внутримозговых кровоизлияний (1, 2).

Вместе с тем, РКТ головного мозга обладает низкой чувствительностью для диагностики инфарктов головного мозга в первые часы их развития (3, 4).

Высокой чувствительностью в диагностике ИИ в первые минуты-часы острой церебральной ишемии обладает магнитно-резонансная томография головного мозга в режиме диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) (5).

Ранее был предложен способ определения показаний для проведения ТЛТ ИИ, включающий проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга в режиме диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) в течение первых 3 часов от момента развития неврологической симптоматики с целью визуализации острого ишемического повреждения головного мозга и последующее проведение РКТ головного мозга, поскольку данный метод нейровизуализации обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике внутримозговых кровоизлияний, что позволяет исключить их наличие и, как следствие, противопоказания для проведения ТЛТ (6).

В то же время, данный алгоритм предполагает использование двух нейровизуализационных методик (КТ и МРТ) и, соответственно, требует большего времени для проведения.

Учитывая этот факт, а также низкую чувствительность и специфичность РКТ для диагностики ИИ, потребовалась разработка определенного алгоритма, реализованного на базе магнитно-резонансной томографии (МРТ), который позволил с достаточно высокой специфичностью и чувствительностью определить наличие противопоказаний для проведения ТЛТ в первые часы их развития при ИИ.

Как нами было показано ранее, высокой чувствительностью в диагностике ИИ в первые минуты-часы острой церебральной ишемии обладает ДВ-МРТ (2).

Также известно, что магнитно-резонансная томография в последовательности Т2 градиентное эхо (Т2*) является чувствительным методом в диагностике внутримозговых кровоизлияний (ВМК) (5).

Предлагаемый нейровизуализационный алгоритм для определения показаний к проведению ТЛТ состоит в выполнении ДВ-МРТ головного мозга, с параметрами, адаптированными под данное исследование с целью визуализации острого ишемического повреждения головного мозга с последующим выполнением МРТ головного мозга в режиме Т2* для исключения внутричерепного кровоизлияния. Преимуществом данной последовательности нейровизуализационных методов перед выполнением РКТ головного мозга является верификация церебральной ишемии (при ДВ-МРТ), что позволяет выделить группу пациентов с клинической картиной ИИ, у которых отсутствуют нейровизуализационные (морфологические) признаки инфаркта головного мозга и назначение которым ТЛТ будет как неэффективным, так и небезопасным в связи с возможными осложнениями ТЛТ. При этом выполнение МРТ головного мозга с заявляемыми параметрами в режиме Т2* позволяет исключить внутричерепное кровоизлияние, являющееся противопоказанием для проведения ТЛТ в соответствии с международными рекомендациями.

МРТ-исследования выполнялись на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony, Siemens (Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Тесла. Режимы исследования оценивались, используя программу для работы с медицинскими изображениями eFilm Workstation. Все исследования проводились в аксиальной плоскости, срезы которой были параллельны линии, проводимой между точными ориентирами: нижним краем гипофиза и дном четвертого желудочка. Данная ориентация срезов соответствует наклону орбитомеатальной линии, общепринятой в рентгенологии для аксиальной проекции. Кроме этого, такое расположение срезов позволяет компенсировать артефакты от гиперпульсации спинномозговой жидкости в субарахноидальных пространствах, влияющих на качество изображений. В рамках одного исследования параметры наклона, количество срезов и их локализация в различных режимах были идентичными и не менялись.

Т2*-взвешенные изображения (Т2*-ВИ) - режим, наиболее чувствительный к дезоксигемоглобину, и имеет сильно гипоинтенсивный МР-сигнал от гематомы в острейшую и острую стадии организации ВМК. Характеристики Т2*-ВИ: изображения, получаемые с помощью импульсной последовательности градиентное эхо, с параметрами: TR = 800 ms, TE = 26 ms, averages = 2, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 168×256 pixel, slice thickness = 3 mm, flip angle = 20 deg, время исследования 4 мин 30 с.

ДВ-МРТ оценивает степень (скорость) диффузии свободной (внеклеточной) воды в ткани мозга вследствие броуновского движения молекул. Скорость диффузии характеризует измеряемый (с помощью МРТ) коэффициент диффузии (ИКД), определяемый как средний квадрат расстояния, пройденного молекулой воды за единицу времени (мм²/с). Таким образом, ДВ-МРТ позволяет качественно (непосредственно по ДВ изображениям) и количественно (путем получения ИКД) оценивать полученные изменения (биоэнергетическое повреждение), происходящие в области интереса. Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) получали с помощью диффузионно-взвешенной эхо-планарной импульсной последовательности с параметрами: TR = 4300 ms, TE = 119 ms, averages = 3, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 128×128 pixel, slice thickness = 3 mm, b-value 0; 500; 1000 с/мм² с построением ИКД-карт, время исследования 1 мин 36 с.

Для уточнения условий эффективного и безопасного применения тромболизиса при остром ИИ нами обследовано 40 пациентов с клинической картиной ИИ (с тяжестью неврологических нарушений по шкале NIHSS от 6 баллов), поступивших в Научный центр неврологии РАМН в течение первых 3 часов от момента развития симптоматики. При проведении РКТ головного мозга у всех пациентов отсутствовали признаки внутричерепного кровоизлияния. Лабораторные, анамнестические и клинические противопоказания для проведения ТЛТ у всех пациентов отсутствовали. Таким образом, всем пациентам по международным критериям была показана ТЛТ. При проведении ДВ-МРТ признаки инфаркта головного мозга были выявлены у 22 пациентов. При проведении МРТ в режиме Т2* признаки ВМК отсутствовали. На основании МРТ - признаков церебральной ишемии, отсутствия МРТ признаков ВМК указанным пациентам была проведена ТЛТ препаратом Альтеплаза в дозе 0,9 мг/кг массы тела.

Пациентам, у которых не было изменений на ДВ-МРТ, была проведена стандартная терапия ИИ в соответствии с международными рекомендациями. Результаты лечения оценивались по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) спустя 3 месяца от начала заболевания.

В группе пациентов, которым была проведена ТЛТ, показатель летальности составил 3 из 22 пациентов, доля пациентов, постоянно нуждающихся в постороннем уходе (оценка по mRS 3-4 балла), составила 6 из 22 пациентов, положительный эффект от лечения (оценка по mRS 0-2 балла) был отмечен у 13 из 22 пациентов. Из пролеченных с помощью ТЛТ пациентов геморрагические осложнения в виде симптомных паренхиматозных ВМК (определяемым как ВМК, приводящее к ухудшению состояния пациента на 4 и более баллов по шкале NIHSS или к смерти), зарегистрированы у 2 из 22 пациентов. У 1 пациента отмечалась анафилактическая реакция на Альтеплазу, приведшая к летальному исходу. Полученные результаты лечения больных с ИИ с помощью ТЛТ соответствуют данным международных контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ТЛТ.

Все пациенты без признаков инфаркта при ДВ-МРТ, которым не была проведена ТЛТ, по окончании сроков наблюдения имели оценку по шкале mRS в 0 баллов, при этом геморрагических осложнений в этой группе зарегистрировано не было. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности проведенной стандартной терапии без применения тромболизиса. ТЛТ, предлагаемая данной категории пациентов согласно международным критериям, могла бы привести к определенному проценту геморрагических осложнений, а следовательно, ухудшить результаты лечения.

Проведенное исследование доказывает обоснованность проведения ДВ-МРТ как метода, определяющего целесообразность применения ТЛТ у пациентов с клинической картиной ИИ в первые 4,5 часа от момента развития ИИ. Установленная нами высокая чувствительность МРТ головного мозга в режиме Т2*, содержащая определенные последовательности, с целью исключения ВМК позволяет рекомендовать следующую последовательность выполнения методов нейровизуализации, необходимых для принятия решения о проведении ТЛТ: ДВ-МРТ с последующей МРТ головного мозга в режиме Т2*.

Расшифровка технических сокращений:

TR - время повторения последовательности (время повторения раскрутки спина между двумя 90° импульсами,

ТЕ - время появления эхо-сигнала (раскрутки спина между 90° импульсом и пиком эхо-сигнала),

averages - число повторений циклов раскруток спина,

dist. factor (gap) - расстояние в % между срезами,

FOV (field of view) - поле обзора,

matrix - разрешение матрицы в пикселях,

slice thickness - толщина среза,

flip angle - угол наклона спина (в градусах),

b-value - сила (коэффициент) диффузионного взвешивания (значение фактора диффузии), в заявляемом изобретении измерения проводились с тремя коэффициентами в рамках одной сессии - 0; 500; 1000 с/мм².

Таким образом, техническими результатами заявляемого способа являются:

- разработка определенного алгоритма в сочетании с параметрами магнитного поля, реализованного на базе магнитно-резонансной томографии (МРТ), который обладал высокой специфичностью и чувствительностью в отношении наличия противопоказаний для проведения ТЛТ в первые часы их развития при ИИ,

- верификация церебральной ишемии, что позволило выделить группу пациентов с клинической картиной ИИ, у которых отсутствуют нейровизуализационные (морфологические) признаки инфаркта головного мозга и назначение которым ТЛТ будет как неэффективным, так и небезопасным в связи с возможными осложнениями ТЛТ,

- выполнение МРТ головного мозга с заявляемыми параметрами в режиме Т2* позволяет исключить внутричерепное кровоизлияние, являющееся противопоказанием для проведения ТЛТ в соответствии с международными рекомендациями,

- расположение срезов в аксиальной плоскости позволяет компенсировать артефакты от гиперпульсации спинномозговой жидкости в субарахноидальных пространствах, влияющих на качество изображений.

Список литературы.

1. Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Вавилов С.Б. и др. Компьютерная томография мозга. - М.: Медицина, 1986. - 256 с.

2. Kidwell CS, Chalela JA, Saver JL. et al. Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage // JAMA. - 2004. - №292. - P.1823-1830.

3. Труфанов Г.Е., Фокин В.А., Пьянов И.В., Банникова Е.Л. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005.

4. Von Kummer R., Nolte P.N., Schnittger H., Thron A., Ringelstein E.B. Detectability of cerebral hemisphere ischemic infarcts by CT within 6 h of stroke // Neuroradiology. - 1996. - №38. - P.31-33.

5. Брюхов В.В. Малые гипертензивные внутримозговые супратенториальные кровоизлияния (клинико-томографическое исследование): Дисс. … кан-та. мед. наук. - Москва, 2007. - 174 с.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Инсульт, приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2003; №8: с.4-9.

Изобретение относится к медицине, методам нейровизуализации для определения показаний к внутривенной тромболитической терапии (ТЛТ) в остром периоде ишемического инсульта (ОПИИ). Пациенту проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга в режиме диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) с помощью диффузионно-взвешенной эхо-планарной импульсной последовательности: TR = 4300 ms, ТЕ = 119 ms, averages = 3, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 128×128 pixel, slice thickness = 3 mm, b-value 0; 500; 1000 с/мм² в течение первых 4,5 часов от момента развития неврологической симптоматики. В случае визуализации МРТ-признаков острого ишемического повреждения головного мозга дополнительно проводят МРТ головного мозга в режиме Т2-взвешенного изображения (Т2*-ВИ) с помощью импульсной последовательности градиентное эхо, с параметрами: TR = 800 ms, ТЕ = 26 ms, averages = 2, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 168×256 pixel, slice thickness = 3 mm, flip angle = 20 deg. Исследования проводят в аксиальной плоскости, срезы которой параллельны линии между нижним краем гипофиза и дном четвертого желудочка, что позволяет компенсировать артефакты от гиперпульсации спинномозговой жидкости в субарахноидальных пространствах, влияющие на качество изображения. При отсутствии МРТ признаков внутричерепного кровоизлияния терапию ТЛТ считают показанной. Способ имеет высокую специфичность и чувствительность в отношении верификации церебральной ишемии, исключения внутричерепного кровоизлияния и определения показаний к ТЛТ.

Способ определения показаний к проведению внутривенной тромболитической терапии (ТЛТ) больным, находящимся в остром периоде ишемического инсульта (ИИ), включающий проведение пациенту магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в режиме диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) с помощью диффузионно-взвешенной эхо-планарной импульсной последовательности с параметрами: TR = 4300 ms, ТЕ = 119 ms, averages = 3, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 128×128 pixel, slice thickness = 3 mm, b-value 0; 500; 1000 с/мм² в течение первых 4,5 ч от момента развития неврологической симптоматики и в случае визуализации у пациента МРТ-признаков острого ишемического повреждения головного мозга дополнительно проводят МРТ головного мозга в режиме Т2-взвешенного изображения (Т2*-ВИ), получаемого с помощью импульсной последовательности градиентное эхо, с параметрами: TR = 800 ms, ТЕ = 26 ms, averages = 2, dist. factor (gap) 0%, FOV = 250 mm, matrix 168×256 pixel, slice thickness = 3 mm, flip angle = 20 deg, причем МРТ исследования проводят в аксиальной плоскости, срезы которой были параллельны линии, проводимой между нижним краем гипофиза и дном четвертого желудочка, и в случае отсутствия МРТ признаков внутричерепного кровоизлияния терапию ТЛТ считают показанной.