СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОСИТЕЛЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ИНТЕРПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНОГО КОМПЛЕКСА Российский патент 2012 года по МПК A61K47/34 C08G81/02 A61K9/22 

Предлагаемое изобретение относится к области полимерной химии, а именно к способу получения носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК), образованного редкосшитой полиакриловой кислотой (рПАК) и сополимером катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1. Изобретение может быть использовано в медицине при получении лекарственных препаратов пролонгированного действия с контролируемым высвобождением различных классов лекарственных веществ.

Известны линейный полиэлектролит Eudragit®EPO - сополимер катионного характера на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты - и редкосшитая полиакриловая кислота - Carbopol® различных марок (940, 971, 974, Pemulen), используемые в фармацевтической промышленности.

Наиболее перспективными из известных в настоящий момент являются носители на основе редкосшитой полиакриловой кислоты (рПАК) и полиэтиленгликоля (ПЭГ) [см., например, патент США №3634584, класс 424-21, 1972] или поливинилпирролидона (ПВП) [см., например, патент США №3458622, класс 424-19, 1969]. Лекарственные формы с использованием этих носителей представляют собой таблетку на основе механической смеси носителя и биологически активного соединения (БАС). Эти носители позволяют достигнуть постоянной скорости высвобождения БАС из таблетки.

Однако недостатком указанных носителей является то, что постоянная скорость высвобождения БАС из лекарственной формы наблюдается при содержании БАС в ней 5-20% по массе. При большем содержании БАС скорость высвобождения начинает зависеть от значения рН среды, которая, как известно, различна в разных отделах желудочно-кишечного тракта.

Для увеличения содержания БАС в лекарственных формах пролонгированного действия при сохранении постоянной скорости его высвобождения при различных значениях рН среды использовались в качестве носителя интерполимерные комплексы (ИПК) эквимольного состава линейной поли(мет)акриловой кислоты с линейным полиэтиленгликолем или поливинилпирролидоном, стабилизированные кооперативной системой водородных связей [см., например, авт. свидетельство №895036, МПК C08F 291/06, 1981]. Известен способ получения противовоспалительного средства пролонгированного действия на основе диклофенака натрия, включающего полимерный носитель и вспомогательные вещества, в котором в качестве полимерного носителя используют ИПК, полученный при взаимодействии линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислот с полимером, выбранным в группе, состоящей из поливинилпирролидона мол. мас. 10-850 тыс., полиэтиленгликоля мол. мас. 4-600 тыс.и желатина в молярном соотношении 5:1-1:2 при массовом соотношении диклофенака натрия к ИПК 100:25-150 [см., например, патент РФ №2070034, МПК А61K 9/22, А61K 31/135, 1996]. Изучение заявляемого состава с интерполимерным комплексом in vitro и in vivo позволило выбрать оптимальные соотношения компонентов, обеспечивающие дозированное высвобождение диклофенака натрия в условиях желудочно-кишечного тракта.

Однако недостатком указанных носителей является то, что они применимы в основном в желудочно-нерастворимых пероральных системах с достаточно быстрым высвобождением лекарственного вещества при достижении верхних отделов кишечника, так как носитель стабилизирован кооперативной системой водородных связей.

Известен способ получения носителя на основе ИПК способом радикальной полимеризации метакриловой кислоты в присутствии полиэтиленгликоля в среде органического растворителя [см. например, Паписов И.М., Кабанов В.А., Осака Е., Лескано-Брито М., Реимонт Ж., Гвоздецкий А.В. // Высокомолек. соед., 1972, T.AJ 4, №11, с.2462-2471] при нагревании; полимеризацию проводили в смеси растворителей, выбранных из двух групп, первая из которых состоит из ароматических, хлорированных алифатических углеводородов, алифатических кетонов, низших алкиловых эфиров алифатических карбоновых кислот, а вторая группа растворителей состоит из циклогексана, алифатических углеводородов или их смеси.

Недостатком данного носителя является то, что процесс производства носителя достаточно трудоемок и в результате синтеза могут образовываться побочные продукты, которые необходимо отделять от основного продукта синтеза, также требуется дополнительная очистка от растворителей, что приводит к усложнению процесса производства.

Известен способ получения носителя в виде полимерных комплексов биологически активных соединений пролонгированного действия путем взаимодействия полимерных кислот, азотсодержащих полимерных оснований и БАС в водной среде [см., например, патент США №3458622, класс 424-19, 1969]. По этому способу в качестве полимерной основы используют полимерный комплекс, образующийся из катионита, которым является карбоксилсодержащий виниловый полимер (например, редкосшитая полиакриловая кислота), и поливинилпирролидона. При этом интерполимерный комплекс образуется в водной среде или непосредственно в среде организма в процессе действия лекарственного средства (ЛС), содержащего помимо указанных компонентов БАС. Процесс осуществляют в гетерогенных условиях, так как один из компонентов нерастворим в воде. Образующийся полимерный комплекс представляет собой вещество, из которого диффундирует БАС, время его высвобождения 8 часов.

Недостатком способа является невысокая емкость полимерного носителя в отношении БАС (75% по весу), сравнительно небольшое время пролонгирования, а также специфичность полимерного носителя, заряженного отрицательно, что должно приводить к преимущественной сорбции БАС основного типа.

Известен носитель на основе поликомплекса между рПАК и сополимером катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1 [см., например, T.V.Kabanova, R.I.Moustafine, E.R.Zdanova // J.Contr. Release, 2006, vol.116 (2), P.e33-e35]. Способы получения носителя на основе поликомплекса между рПАК и сополимером катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, обогащенного линейным полимером и легко выделяющегося в виде мелкодисперсного осадка, позволяющего получать носители с пролонгированным высвобождением ЛС, в литературе не описаны.

Задачей предлагаемого изобретения является получение носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса между линейным полимером Eudragit®EPO - сополимером катионного характера на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1 - и редкосшитой полиакриловой кислотой Carbopol® различных марок (940, 971, 974, Pemulen).

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения носителя БАС на основе интерполиэлектролитных комплексов, образованных редкосшитой полиакриловой кислотой и сополимером катионного характера на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, носитель получают путем смешения растворов сополимера катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, доведенного до значения рН 2,0-7,0, и геля редкосшитой полиакриловой кислоты со значением рН 2,0-7,0, в качестве растворителей используют воду, причем для сополимера диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты и для редкосшитой полиакриловой кислоты используют 0,1 М уксусную кислоту и 0,1 М гидроокись натрия при их определенном соотношении, и выделения конечного продукта. Кроме того, растворы исходных компонентов смешивают при одном значении рН, при котором малоионизирован один компонент, выдерживают, а затем доводят до рН взаимодействия. При этом полимеры смешивают в кислой среде (рН 1.5-2.5) и носитель получают доведением до рН взаимодействия 0,1 М гидроокисью натрия, причем полимеры также смешивают и в нейтральной среде (рН 6.0-7.5) и носитель получают доведением до рН взаимодействия 0,1 М уксусной кислотой.

Способ иллюстрируется следующими примерами конкретного получения носителя.

Пример 1 (сравнительный)

Готовят 400 мл 0,014 М (0,1%) геля Carbopol®, полученного в результате набухания навески полимера в течение 1 сут и доведенного до рН=2,0 с помощью 0,1 М уксусной кислоты, постепенно (капельно) добавляют через делительную воронку 400 мл 0,014 М (0,38%) раствора Eudragit® EPO (приготовленного растворением полимера в уксусной кислоте и доведенного до рН=2,0), тщательно перемешивают. Выделяется комплекс в виде белых, плотных, сферической формы частиц размером около 1 мм в диаметре. Для завершения реакции систему выдерживают в течение 7 дней, затем раствор сливают, осадок промывают водой и сушат при комнатной температуре в течение 2 суток с последующим высушиванием в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С до постоянного веса. В таблице 1 представлены условия получения образцов ИПЭК для изучения их диффузионно-транспортных свойств. Затем комплекс тщательно растирают в ступке, формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением ЛС - полимерный носитель 1:0,5 (100 мг диклофенака натрия и 50 мг комплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см², для сравнения использовали таблетки, содержащие вместо полимерного комплекса рПАК Eudragit®EPO и физическую смесь данных полимеров в соотношении 1,75:1

Таблица 1. Условия получения образцов ПЭК для изучения их диффузионно-транспортных свойств. № п/п Состав реакционной смеси, Z=Carbopol® / Eudragit®EPO Количество Carbopol®, г (V воды, мл) Количество Eudragit® EPO (концентрация раствора, моль/л и его V, мл) 1 3:1 0,3 г (800 мл) 200 мл 0,007М 2 1:1 0,3 г (400 мл) 600 мл 0.007М 3 1:3 0,3 г (750 мл) 250 мл 0.05М 4 1:5 0,3 г (583 мл) 417 мл 0.05М

Изучение физико-химических свойств носителя на основе поликомплекса производили методами вискозиметрии, гравиметрии, ИК-спектроскопии, элементного анализа и дифференциальной сканирующей калориметрии. Было подтверждено, что носитель обогащен сшитым полимером, содержание которого составляет 4-кратный избыток рПАК. Для оценки диффузионно-транспортных свойств носителя был проведен тест высвобождения. Исследование скорости высвобождения ЛВ проводили на приборе «Вращающаяся корзинка» при следующих условиях.

- Модельная среда, имитирующая продвижение таблетки по ЖКТ - 0,1 М раствор соляной кислоты с рН=1,2 (1 час) и фосфатный буфер с рН=5,8 (2 часа, рН=6,8 - 2 часа; рН=7,4 - 2 часа).

- Объем среды растворения - 900 мл.

- Скорость вращения корзинки - 100 об/мин.

- Температура среды - 37°С±0,5°С.

Отбор проб проводили в среде фосфатного буфера. В течение первых двух часов производили отбор проб через каждые 15 мин и через 30 мин оставшееся время. Взамен отобранных проб приливали равное количество буфера.

Количественно высвободившееся действующее вещество определяли спектрофотометрически. В качестве раствора сравнения использовали фосфатный буфер с рН=6,8. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного средства, t - время.

Зависимость количества высвободившегося диклофенака натрия от времени в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт, представлена на Фиг.1 (а - ИПЭК С971/ЕРО, б - физическая смесь С971 и ЕРО 1.75:1, в - С971, г - ЕРО).

Результаты измерений демонстрируют равномерное высвобождение диклофенака натрия, то есть процесс диффузии диклофенака натрия из таблетки идет с постоянной скоростью, и в результате по истечении 6 часов высвобождается практически 97% лекарственного вещества, высвобождение происходит намного быстрее по сравнению с индивидуальными полимерами и их физической смесью, что связано с образованием геля, внутреннее рН которого, вследствие постепенно происходящей ионизации карбоксильных групп, имеет кислую реакцию, что приводит к замедлению растворения самого диклофенака натрия в этих условиях и переходу его из диклофенака натрия в диклофенак-кислоту, что также снижает растворимость субстанции и затрудняет его выход из матрицы. Следовательно, такой же эффект (замедление высвобождения диклофенака натрия) оказывают и участки Carbopol® в образце с физической смесью, в котором происходит столь же медленное и низкое высвобождение ЛВ. При использовании в качестве полимерного носителя данного комплекса и содержании диклофенака натрия в образце 67% скорость его высвобождения равномерна и достигает максимума при 6 часах нахождения в среде, имитирующей кишечник.

Пример 2.

По примеру 1 готовят 400 мл 0,014 М (0,1%) геля Carbopol®, полученного в результате набухания навески полимера в течение 1 сут и доведенного до рН=7,0 с помощью 0,1 М гидроокиси натрия, постепенно (капельно) добавляют через делительную воронку 400 мл 0,014 М (0,38%) раствора Eudragit®EPO (приготовленного растворением полимера в воде и доведенного до рН=7,0 с помощью 0,1 М гидроокиси натрия), тщательно перемешивают. Выделяется комплекс в виде белых, сферических частиц размером менее 1 мм в диаметре. Для завершения реакции систему выдерживают в течение 7 дней, затем раствор сливают, осадок промывают водой и сушат при комнатной температуре в течение 2 суток, с последующим высушиванием в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С до постоянного веса. Затем комплекс тщательно растирают в ступке, затем формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением ЛС - полимерный носитель 1:0,5 (100 мг диклофенака натрия и 50 мг комплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см².

Зависимость количества высвободившегося диклофенака натрия из таблетки, содержащей в качестве носителя ИПЭК С971/ЕРО, полученный при рН 7.0, от времени в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт, представлена на Фиг.2. Результаты измерений демонстрируют линейный характер высвобождения диклофенака натрия после 2-х часов пребывания в ЖКТ, что позволяет точно прогнозировать профиль высвобождения ЛС в условиях кишечника.

Пример 3.

По примеру 1 к дисперсии Carbopol®, полученной при рН 2,0, добавляют капельно через делительную воронку раствор Eudragit®EPO с таким же значением рН. После перемешивания доводят рН реакционной среды 0,1 М раствором натрия гидроокиси до значений рН 3,5. Систему выдерживают в течение 7 суток, затем раствор сливают, осадок поликомплекса промывают водой очищенной и сушат при комнатной температуре в течение 2 суток с последующим высушиванием в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С до постоянной массы. Затем комплекс тщательно растирают в ступке, затем формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением ЛС - полимерный носитель 1:0,5 (100 мг диклофенака натрия и 50 мг комплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см².

Зависимость количества высвободившегося диклофенака натрия от времени в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт, представлена на Фиг.3 (а) и демонстрирует ступенчатый характер высвобождения описанного выше носителя, т.е. при использовании в качестве полимерного носителя данного комплекса и содержании диклофенака натрия в образце 67% скорость его высвобождения в условиях, моделирующих кишечник, достигает практически 100%.

Пример 4.

По примеру 3 к гелю Carbopol®, полученному при рН 7,0, добавляют капельно через делительную воронку раствор Eudragit®EPO с таким же значением рН. После перемешивания доводят рН реакционной среды 0,1 М раствором уксусной кислоты до значений рН 4,5. Систему выдерживают в течение 7 суток, затем раствор сливают, осадок поликомплекса промывают водой очищенной и сушат при комнатной температуре в течение 2 суток с последующим высушиванием в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С до постоянной массы. Затем комплекс тщательно растирают в ступке, затем формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением ЛС - полимерный носитель 1:0,5 (100 мг диклофенака натрия и 50 мг комплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см².

Результаты измерений, представленные на Фиг.3 (б), демонстрируют ступенчатый характер высвобождения описанного выше носителя, т.е. при использовании в качестве полимерного носителя данного комплекса и содержании диклофенака натрия в образце 67% скорость его высвобождения в условиях, моделирующих кишечник, достигает 60%. Данный способ синтеза позволяет получить большее включение линейного полимера (Eudragit®EPO) в носитель, что приводит к замедлению скорости высвобождения диклофенака натрия.

Из приведенных примеров и фигур следует, что способ получения носителя БАС на основе интерполиэлектролитных комплексов позволяет получить лекарственные формы с регулируемой скоростью высвобождения для перорального применения (мало зависящей от рН среды) с различными профилями высвобождения лекарственного вещества.

Были определены основные технологические свойства полученных носителей на основе ИПЭК с целью прогнозирования применения их в процессе получения таблетированных лекарственных форм. Были оценены следующие параметры: фракционный состав, насыпная плотность, сыпучесть и влажность. Был определен фракционный состав ситовым анализом: основную часть составляет фракция с размером частиц меньше 0,25 мм, что дает основание отнести порошок ИПЭК к среднемелким порошкам. Насыпную плотность, сыпучесть и влажность оценивали в сравнении с индивидуальными полимерами (Табл. 2). Как видно, комплекс обладает наибольшей насыпной плотностью. Показательным является то, что индивидуальные полимеры не обладают свойством сыпучести, в то время как ИПЭК можно отнести к веществам с хорошей сыпучестью.

Таблица 2. Основные технологические свойства носителя на основе ИПЭК Carbopol®971/Eudragit®EPO в сравнении с индивидуальными полимерами. Образец / Технологическая характеристика Угол естественного откоса Насыпная плотность, 3*10 кг/м³ Влажность, % С971/ЕРО рН=3,5         32,3^•-32,5^• 0,63 0,22 Carbopol®971 -         0,33 0,24 Eudragit®EPO -   -     0,21  

Носитель, используемый в пероральных лекарственных формах с контролируемым высвобождением лекарственного вещества в различных отделах ЖКТ, должен обладать улучшенными технологическими свойствами, так как они позволяют резко сократить количество других вспомогательных веществ, используемых для приготовления лекарственной формы.

Таким образом, полученные носители на основе различных полиэлектролитных комплексов обладают улучшенными фармацевтическими характеристиками, по сравнению с индивидуальными полимерами, что дает возможность прогнозировать успешное его применение в производстве таблетируемых лекарственных форм.

На Фиг.4 приведены структурные особенности ИПЭК Carbopol® (940, 971, 974) / Eudragit®EPO, синтезированных различными способами: а) при значении рН от 2.0 до 5.5, б) рН 2.0-7.0 и 7.0-2.0, в) при значении рН 6.0-7.5. В зависимости от рН раствора (от 2.0 до 7.0) и интенсивности перемешивания носитель получают в виде частиц различной формы и размера, включают в состав носителя на основе поликомплекса больше или меньше линейного полиэлектролита, содержание которого в комплексе определяет в большей степени замедление высвобождения лекарственного вещества из носителя. Данные элементного анализа и ИК-спектроскопии подтвердили, что данный носитель содержит различное количество линейного полиэлектролита. При этом различия наблюдаются и в ИПЭК, полученных с использованием различных марок Carbopol®.

Преимуществом данного способа является равномерное распределение молекул полимеров с последующим образованием поликомплекса, полученные носители на основе различных интерполиэлектролитных комплексов обладают улучшенными фармацевтическими характеристиками и профилем высвобождения. Получаемые комплексы характеризуются различным содержанием линейного полиэлектролита в поликомплексе (от эквимольного до 4-5-кратного избытка сшитого компонента) и представляют собой порошки с разным размером и формой частиц, с улучшенными технологическими характеристиками.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается способа получения носителя для биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса путем смешения растворов сополимера катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, доведенного до значения рН 2,0-7,0, и геля редкосшитой полиакриловой кислоты со значением рН 2,0-7,0, в качестве растворителей используют воду, причем оба раствора перед смешением имеют одинаковое значение рН, для сополимера диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты и для редкосшитой полиакриловой кислоты используют 0,1 М уксусную кислоту и 0,1 М гидроокиси натрия при их определенном соотношении, и выделения конечного продукта. Полученный носитель характеризуется улучшенными фармацевтическими характеристиками и профилем высвобождения различных лекарственных средств. 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 4 пр.

1. Способ получения носителя биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитных комплексов, образованных редкосшитой полиакриловой кислотой и сополимером катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, заключающийся в том, что получают носитель путем смешения растворов сополимера катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, доведенного до значения рН 2,0-7,0, и геля редкосшитой полиакриловой кислоты со значением рН 2,0-7,0, в качестве растворителей используют воду, причем оба раствора перед смешением имеют одинаковое значение рН, для сополимера диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты и для редкосшитой полиакриловой кислоты используют 0,1 М уксусную кислоту и 0,1 М гидроокись натрия при их определенном соотношении, и выделения конечного продукта.

2. Способ получения носителя по п.1, отличающийся тем, что растворы исходных компонентов смешивают при одном значении рН, при котором малоионизирована либо рПАК, либо сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, выдерживают в течение суток, а затем доводят до рН 3,5-7,0.

3. Способ получения носителя по п.2, отличающийся тем, что полимеры смешивают в кислой среде при рН 1,5-2,5 и носитель получают доведением до рН 3,5-7,0 0,1 М гидроокисью натрия.

4. Способ получения носителя по п.2, отличающийся тем, что полимеры смешивают в нейтральной среде при рН 6,0-7,5, носитель получают доведением до рН 4,0-7,0 0,1 М уксусной кислотой.