Интраназальная система доставки лекарственных веществ в головной мозг Российский патент 2021 года по МПК A61K47/32 A61K47/10 

Изобретение относится к медицине, в частности фармации, и относится к системам доставки лекарственных веществ в головной мозг при интраназальном введении на основе интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК).

Фармакотерапия функциональных расстройств центральной нервной системы (ЦНС) подразумевает длительный и регулярный прием медикаментов, в большинстве случаев, представляющих собой пероральные лекарственные формы и зачастую, ведущие к характерным нежелательным побочным эффектам. В качестве альтернативного и эффективного способа введения лекарственных веществ, в частности, при лечении заболеваний мозга, особое место занимает интраназальный путь, благодаря тому, что в носовой полости может происходить активное всасывание ряда лекарств, которые могут подвергаться инактивации в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении.

Из известного уровня техники известна система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения нейротрансмиттеров, которая относится к гелевой композиции, включающая по меньшей мере, один нейротрансмиттер; по меньшей мере, один липофильный или частично липофильный носитель; и соединение или смесь соединений, обладающих активностью по снижению поверхностного натяжения, в количестве, эффективном для образования in situ эмульсии при контакте композиции с водой (Патент RU №2480208 С2, МПК A61K 31/137, A61K 47/44, A61K 47/00, A61K 9/00, А61Р 25/00 - 27.04.2013, Бюл. №12).

Известна фармакологическая композиция, предназначенная для интраназального введения с целью доставки в мозг фармакологически активного компонента, и способ получения, содержащая основу-контейнер, образованную пористыми частицами карбоната кальция или диоксида титана с размерами частиц 100-5000 нм, и фармакологически активный компонент - лоперамид, поверхность контейнера модифицирована поверхностно-активным веществом (ПАВ), выбранным из группы полисорбатов, или полимером, выбранным из группы гликозаминогликанов или полипептидов, или комбинацией этих ПАВ и полимеров. Способ получения фармакологической композиции заключается в получении основы-контейнера путем синтеза пористых частиц, сорбцию в объемах его пор лоперамида и модификацию поверхности контейнера полимерами и ПАВ путем инкубации контейнера в их растворах (Патент RU №2475233 С2, МПК A61K 9/51, A61K 9/58, A61K 31/451, A61K 47/02, A61K 47/30, А61Р 25/28, А61Р 25/16, В82 В 1/00, B82Y 5/00 - 20.02.2013, Бюл. №5).

Из известного уровня техники известны композиции витамина В12 для интраназального применения, которые относятся к стабильным водным композициям для интраназального применения, содержащим метилкобаламин в концентрации от 500 мкг/0,1 мл до 1500 мкг/0,1 мл, вспомогательные растворители/солюбилизаторы или их смеси в воде, где вспомогательный растворитель/солюбилизатор выбран из гликофурола, пропиленгликоля, полиэтиленгликолей или их смесей и где рН композиций находится в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 6,5 и вязкость составляет от 1 до 200 мПа-с (Патент ЕА №201390623, МПК А61 9/00, А61К 9/0043, А61К 31/714, А61К 47/10, А61К 47/22, А61Р 3/02, А61Р 11/02).

Известны фармацевтические композиции, содержащие мидазолам в высокой концентрации для интраназального введения. Эти композиции содержат мидазолам в высокой концентрации, равной по меньшей мере 35 мг/мл (Патент ЕА №200601309, МПК А61К 9/08, А61К 9/0043, А61К 31/5517, А61К 47/10, А61Р 7/02, А61Р 21/02, А61Р 25/00).

Из известного уровня техники известна интраназальная композиция, включающая бетагистин, которая относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного вещества бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении отологических и/или неврологических расстройств у человека путем интраназального применения (Патент ЕА №201991817, МПК А61К 31/4402, А61К 9/0043, А61К 9/0073, А61К 9/08, А61К 31/4402, А61К 45/06, А61К 47/10).

Однако общим недостатком интраназального пути введения является быстрое вымывание лекарственных веществ со слизистой оболочки носа.

Известны носители на основе интерполимерных комплексов, улучшающие биодоступность лекарственных веществ.

Из известного уровня техники известен носитель для пероральной системы с контролируемой доставкой лекарственных веществ в заданные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на основе интерполимерного комплекса (ИПК) с участием (мет)акриловых сополимеров, который характеризуется улучшенными фармакокинетическими параметрами и технологическими характеристиками (Патент №RU 2725879 С2, А61К 47/30, C08G 81/02 - 07.07.2020 Бюл. №19).

Известна пероральная система доставки лекарственных веществ в область кишечника, включающая в себя терапевтически активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя система содержит полимерный носитель на основе интерполиэлектролитного комплекса, полученного при взаимодействии редкосшитой полиакриловой кислоты (полианиона) с сополимером диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (поликатиона). Системы доставки лекарственного вещества, обеспечивают высвобождение лекарственного вещества на протяжении всего кишечника и пролонгирование действия лекарственного вещества, поддерживая его постоянную концентрацию в течение 24 часов (Патент RU №2467766 С1, МПК А61К 47/30, А61К 31/196, А61К 31/405 -27.11.2012, Бюл. №33).

Однако недостатком данных систем является низкая способность проникать через слизистые оболочки.

Задачей предлагаемого изобретения является создание интраназальной системы доставки лекарственных веществ в головной мозг на основе интерполиэлектролитного комплекса для улучшения биодоступности, при этом проведение химической модификации полианиона, участвующего в образовании поликомплекса, будет способствовать быстрому проникновению носителей с лекарственными веществами через слизистую оболочку носа».

Техническим результатом заявленного изобретения является быстрое проникновение носителей с лекарственными веществами через слизистую оболочку носа, сокращение времени наступления фармакологического эффекта и уменьшение возможности возникновения нежелательных побочных реакций.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что в интраназальной системе доставки лекарственных веществ в головной мозг, содержится фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активный компонент, особенность заключается в том, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой интерполиэлектролитный комплекс в виде микро- и наночастиц размером от 50 до 1000 нм, полученный при взаимодействии сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (поликатион) с ПЭГилированным сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата (полианион), терапевтически активный компонент может быть выбран из группы нейролептиков (галоперидол), транквилизаторов (феназепам, диазепам), противопаркинсонических (леводопа), противоопухолевых (темозоломид).

Для исследования удерживания носителей на слизистой оболочке носа, система доставки лекарственных веществ в головной мозг, получена при взаимодействии флюоресцентно-меченого сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (поликатион) с ПЭГилированным сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата (полианион).

Предлагаемая модификация полианиона способствуют проникновению носителей через слизистую оболочку носа, сохраняет стабильность с течением времени, что указывает на перспективность применения данного интерполиэлектролитного комплекса в качестве носителя лекарственных веществ из групп, включающих нейролептики (галоперидол), транквилизаторы (феназепам, диазепам), противопаркинсонические (леводопа), противоопухолевые (темозоломид) для интраназальной доставки в мозг, что приведет к существенному улучшению их фармакокинетических параметров и, соответственно, повышению терапевтической эффективности при лечении заболеваний мозга.

Применение предлагаемых носителей позволит существенно улучшить проникновение носителей с лекарственными веществами через слизистую оболочку носа, а значит уменьшится и время наступления фармакологического эффекта от их приема по сравнению с пероральным применением таблетированных лекарственных форм.

Для решения этой задачи получена система доставки лекарств на основе интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК), путем взаимодействия катионного сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата и химически модифицированного, с помощью ПЭГилирования, анионного сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, представляющие собой композиции Eudragit^® ЕРО и ПЭГилированный Eudragit^® L100-55, соответственно.

Заявляемый состав способствует быстрому проникновению носителя через слизистую оболочку носа, благодаря использованию химически модифицированного полианиона, участвующего в образовании ИПЭК. Предлагается использовать ИПЭК в виде наночастиц и применять для интраназального введения, что позволит уменьшить время наступления фармакологического эффекта и снизить вероятность возникновения побочных эффектов в отличии от таблетированных лекарственных форм.

Изобретение подтверждается следующими графическими материалами, на которых представлено:

На фиг. 1 - распределение по размерам наночастиц поликомплексов Eudragit^® EPO/L100-55 и Eudragit^® ЕРО/ ПЭГилированный L100-55 в различных соотношениях.

На фиг. 2 - удерживание носителей на основе флюоресцентно-меченного Eudragit^® ЕРО, поликомплекса флюоресцентно-меченный Eudragit^® EPO/L100-55, поликомплекса флюоресцентно-меченный Eudragit^® ЕРО/ПЭГилированный L100-55 и декстраном на слизистой ткани носа овец.

На фиг. 3 - влияние поликомплексов Eudragit^® ЕРО/ПЭГилированный L100-55 и Eudragit^® EPO/L100-55 с галоперидолом на продолжительность каталепсии у крыс.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Были получены носители на основе ИПЭК Eudragit^® ЕРО/ Eudragit^® L100-55 (ЕРО/ L100-55) и ИПЭК Eudragit^® ЕРО/ ПЭГилированный Eudragit^® L100-55 (ЕРО/ ПЭГилированный L100-55). ПЭГилированние L100-55 проводили путем реакции с 0-(2-аминоэтил)полиэтиленгликолем (10 кДа), в водной среде в присутствии N-гидроксисукцинимида и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида. Полученный продукт был очищен с помощью диализной мембраны против деионизированной воды и высушен лиофильно. Методами ЯМР- и ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой, элементного органического анализа, трансмиссионной электронной микроскопии, флюоресцентной спектроскопии доказали, что полученные конъюгаты представляют собой индивидуальные соединения с новыми характерными свойствами. Носители в виде наночастиц поликомплексов на основе пары сополимеров ЕРО/ L100-55 и ЕРО/ ПЭГилированный L100-55 получали при различных соотношениях компонентов; с этой целью навески ЕРО и L100-55, ЕРО и ПЭГилированный L100-55 растворяли в 0,1 н. растворе соляной кислоты и 0,1 н. растворе гидроксида натрия, соответственно. Впоследствии растворы сополимеров доводили до одинакового значения рН и добавляли друг к другу. В результате образовывались наночастицы ИПЭК в виде слегка мутной суспензии. Измерение размера полученных частиц проводили с помощью метода динамического светорассеяния. Распределение ИПЭК EPO/L100-55 и ИПЭК ЕРО/ ПЭГилированный L100-55 по размерам при различных соотношениях компонентов представлено на фигуре 1, на которой показано, что образование стабильных наночастиц ИПЭК происходит при соотношении компонентов 1:1. Таким образом, носители ИПЭК EPO/L100-55 и ИПЭК ЕРО/ПЭГилированный L100-55 при соотношении 1:1 образуют стабильные наночастицы.

Пример 2. Определяли мукоадгезивные свойства носителей. Введение флюорескентной метки в поликатион ЕРО проводили путем реакции данного полимера с 6-(иодоацетамидо)флюоресцеином в тетрагидрофуране. Очистку конъюгата проводили путем диализа против этанола, с последующей однократной заменой растворителя на подкисленную воду, далее на деионизированную воду. Полученный продукт замораживали и затем высушивали лиофильно в течение нескольких дней.

Для исследования способности носителя проникать через слизистую носа использовали слизистую оболочку носа овец. Ткань перегородки носа аккуратно рассекали и извлекали ножницами, промывали искусственной носовой жидкостью и помещали на предметное стекло для микроскопии. Изображения поверхностей слизистой оболочки получали с использованием стереомикроскопа MZ10F (Leica Microsystems, Великобритания) с цифровой камерой Leica DFC3000G. Первоначально флюоресцентные изображения тканей слизистой оболочки записывали для каждого образца в качестве интенсивности фоновой флюоресценции. Затем анализируемый раствор помещали на поверхность слизистой оболочки, переносили в термостат и промывали искусственной носовой жидкостью с помощью шприцевого насоса со скоростью 0-20 мл/мин. Флюоресцентные изображения этих слизистых тканей были сделаны через 5,10, 20, 30,40, 50 и 60 минут.Далее проводили анализ полученных изображений путем измерения интенсивности пикселей после каждого промывания. Результаты представлены на фигуре 2 в виде значений интенсивности флюоресценции в зависимости от времени и показывают проявление мукоадгезивных свойств флюоресцентно-меченого Eudragit^® ЕРО, поликомплексов флюоресцентно-меченого Eudragit^® EPO/L 100-55 и флюоресцентно-меченого Eudragit^® ЕРО/ПЭГилированный L100-55 по сравнению с контрольным опытом -декстраном. Уменьшение интенсивности удерживания отмечается в поликомплексе флюоресцентно-меченый Eudragit^® ЕРО/ПЭГилированный L100-55, что связано с его способностью быстро проникать через слизистую оболочку по сравнению с поликомплексом флюоресцентно-меченый Eudragit^® EPO/L100-55.

Пример 3. Определяли продолжительность каталепсии при интраназальном введении поликомплексов с лекарственным веществом - галоперидолом. В эксперименте использовали 18 здоровых самцов крыс линии Вистар. Раствор галоперидола или носителя с галоперидолом (концентрация галоперидола во всех образцах составляла 1 мг/кг веса крысы) капельно вводили в нос животного в течение 5 минут, затем крысу помещали в специальную пластиковую коробку с горизонтальным пластиковым стержнем, расположенным на высоте 10 см. Животных осторожно помещали на перекладину через 5, 10, 20, 30, 60, 120 и 180 мин после закапывания, через 3 минуты крысу возвращали в исходное положение. Записывали время, проведенное крысой на перекладине. На фигуре 3 показаны результаты продолжительности каталепсии у крыс при интраназальном введении поликомплексов с галоперидолом. В экспериментах in vivo при интраназальном введении поликомплексов Eudragit^® EPO/Eudragit^® LlOO-55/галоперидол и Eudragit^® ЕРО/ПЭГилированый Eudragit^® LlOO-55/галоперидол каталептогенное действие развивается быстрее по сравнению с контрольным опытом с галоперидолом. Самое быстрое каталептогенное действие развивается при интраназальном введении образца Eudragit^® ЕРО / ПЭГилированый Eudragit^® L100-55 / галоперидол.

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к интраназальной системе доставки лекарственных веществ в головной мозг, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и лекарственное вещество, отличающейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержит интерполиэлектролитный комплекс в виде микро- и наночастиц размером от 50 до 1000 нм, полученный при взаимодействии поликатиона, представляющего собой сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, с полианионом, представляющим собой ПЭГилированный сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Техническим результатом является улучшение проникновения носителей с лекарственными веществами через слизистую оболочку носа, сокращение времени наступления фармакологического эффекта по сравнению с пероральным приемом таблетированных лекарственных форм. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Интраназальная система доставки лекарственных веществ в головной мозг, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и лекарственное вещество, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержит интерполиэлектролитный комплекс в виде микро- и наночастиц размером от 50 до 1000 нм, полученный при взаимодействии поликатиона, представляющего собой сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, с полианионом, представляющим собой ПЭГилированный сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.

2. Интраназальная система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, включающей нейролептики, транквилизаторы, противопаркинсонические средства, противоопухолевые средства.

3. Интраназальная система доставки по п. 2, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, включающей галоперидол, феназепам, диазепам, леводопа, темозоломид.