ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR Российский патент 2012 года по МПК C07D475/06 C07D475/08 C07D487/04 A61K31/495 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы I в которой: Х⁸ представляет собой N, а X⁵ и X⁶ представляют собой СН; R⁷ представляет собой фенил или C_5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН₃, -С(=O)ОСН₃, -С(=O)ОСН₂СН₃, -С(=O)ОС(СН₃)₃, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -С(=O)NHCH₂CH₃, -С(=O)N(СН₂СН₃)₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -NHCH(СН₃)₂, -N(СН₂СН₃)₂ или C_1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой; R^N3 и R^N4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C_1-4-алкильными группами; R² представляет собой NR^N5R^N6, где R^N5 и R^N6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C_1-4-алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль, и где "С_5-6-гетероарил" означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина; и где "С_3-5-гетероциклил", как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и при условии, что когда R² представляет собой незамещенную морфолиновую группу, R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R⁷ не представляет собой незамещенный фенил, и когда R² представляет собой незамещенный пиперидинил, R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R⁷ не представляет собой незамещенный фенил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, обладающей ингибирующей активностью в отношении mTOR, Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может быть пригодно для лечения злокачественного новообразования. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 прим.

1. Соединение формулы I

в которой X⁸ представляет собой N, а X⁵ и X⁶ представляют собой СН;
R⁷ представляет собой фенил или С_5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН₃, -С(=O)ОСН₃, -С(=O)ОСН₂СН₃, -С(O)ОС(СН₃)₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -С(=O)N(СН₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, -C(=O)N(CH₂CH₃)₂,
-NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCH(CH₃)₂, -N(СН₂СН₃)₂ или С_1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой;
R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя С_1-4-алкильными группами;
R² представляет собой NR^N5R^N6, где R^N5 и R^N6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C_1-4-алкильными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль,
и где С_5-6-гетероарил означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина;
и где С_3-5-гетероциклил, как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и
при условии, что, когда R² представляет собой незамещенную морфолиновую группу, R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R⁷ не представляет собой незамещенный фенил, и,
когда R² представляет собой незамещенный пиперидинил, R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R⁷ не представляет собой незамещенный фенил.

2. Соединение по п.1, в котором R⁷ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН₃, -С(=O)ОСН₃, -С(=O)ОСН₂СН₃, -С(=O)ОС(СН₃)₃, -C(=O)OPh, -C(=O)NH₂, -С(-O)NHCH₃, -С(=O)N(СН₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃,
-С(=O)N(СН₂СН₃)₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -NHCH(СН₃)₂, -N(СН₂СН₃)₂, или С_1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой.

3. Соединение по п.1, в котором R⁷ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из хлора, гидроксигруппы, метила, метоксигруппы и гидроксиметила.

4. Соединение по п.1, в котором R⁷ представляет собой 4-хлорфенильную, 4-метилфенильную, 4-метоксифенильную, 3-гидроксиметил-4-метоксифенильную, 3,5-диметокси-4-гидроксифенильную, 4-гидроксифенильную, 3-гидроксифенильную или 3-гидроксиметилфенильную группу.

5. Соединение по п.1, в котором R^N3 и R^N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновую группу.

6. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой
или или

7. Соединение по п.1, выбранное из любых следующих соединений:

или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении mTOR, содержащая соединение по п.1 или 7, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.

9. Соединение по п.1 или 7, обладающее ингибирующей активностью в отношении mTOR.

10. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении mTOR.