УСТРАНЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ КОНТРАСТНОГО АГЕНТА В МРТ Российский патент 2012 года по МПК A61K49/06 A61B6/06 

Настоящее изобретение относится к магнитно-резонансной томографии (МРТ). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения информации о физико-химическом параметре в по меньшей мере части организма индивида, например, посредством визуализации с использованием агента, чувствительного к этому физико-химическому параметру, тем самым устраняя зависимость от концентрации контрастного агента.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) представляет собой один из основных диагностических методов визуализации, используемых в медицине. МРТ формирует детальные изображения мягких тканей. При МРТ для получения изображений используют особые свойства различных соединений, находящихся в тканях, и для этой цели наиболее часто используют присутствующую в организме воду. Под воздействием сильного внешнего магнитного поля атомы водорода (протоны) будут выравниваться этим внешним полем, что приведет к результирующему магнитному моменту. После возбуждением радиочастотным (РЧ) импульсом эта намагниченность создаст РЧ-сигнал, который может быть выявлен. Этот РЧ-сигнал характеризуется частотой, которая связана с напряженностью магнитного поля. Поэтому для кодирования пространственной информации используют градиенты магнитного поля, что необходимо для реконструкции изображения из выявленных сигналов.

Времена релаксации сигнала воды немного отличаются между различными тканями. Эти отличия используют для создания контраста на изображениях. Кроме того, контрастом можно управлять с использованием контрастных агентов. Некоторые контрастные агенты обладают постоянными магнитными диполями, которые влияют на процесс релаксации протонов близлежащей воды и таким образом приводят к локальному изменению контраста изображения. Другие агенты содержат ядра элементов, которые не встречаются в естественных условиях в организме человека, например фтора. В этом случае сигнал будет исходить только из добавленного агента.

Другим способом повышения клинических сведений от изображений является модулирование интенсивности сигнала модификацией числа протонов, которые фактически вносят вклад в намагничивание. Один способ достижения этого состоит в использовании химического обменного переноса насыщения (CEST), как описано Balaban et al. С помощью метода CEST получают дополнительные различия в контрасте изображения посредством изменения интенсивности сигнала воды, а не по отличиям во временах релаксации Т₁, Т₂. Это проводят селективным насыщением намагничивания пула обмениваемых протонов контрастного CEST-агента с использованием РЧ-импульса. Затем эти протоны переносят насыщение на близлежащую воду за счет обмена с протонами воды, тем самым снижая сигнал воды. Степень снижения сигнала воды зависит от скорости протонного обмена и от концентрации обмениваемых протонов. Поскольку скорость протонного обмена может зависеть от локального физико-химического параметра, такого как рН, этот способ дает возможность картирования рН. Это может дать важные дополнительные клинические сведения, например обнаружение небольших опухолей.

Недостатком методов картирования рН с использованием МРТ и контрастного агента, чувствительного к подлежащему картированию физико-химическому параметру, например CEST, является то, что сигнал, который получают, зависит не только от этого физико-химического параметра, такого как рН, но и от концентрации контрастного агента. Таким образом, предпочтительным является, чтобы была известна наиболее точная локальная концентрация CEST-агента в целях более точного определения рН.

Известно, что при картировании рН с использованием метода CEST зависимость от концентрации контрастного агента можно устранять посредством одного единственного контрастного CEST-агента, имеющего два пула обмениваемых протонов, пул 1 и пул 2. Эти протонные пулы, пул 1 и пул 2, обладают различными резонансными частотами, так что они могут насыщаться раздельно, и отличающейся зависимостью протонного обмена от рН. Последовательно получая изображения с использованием импульсов преднасыщения на резонансных и симметричных нерезонансных частотах как для пула 1, так и для пула 2, можно устранить эту зависимость от концентрации.

Тот факт, что описанный выше способ устранения зависимости от концентрации контрастного CEST-агента требует двух различных пулов обмениваемых протонов имеет некоторые недостатки. Выбор одного единственного CEST-агента или смеси двух CEST-агентов, обладающих двумя подходящими пулами обмениваемых протонов с различными рН-зависимостями протонного обмена, может быть трудным на практике вследствие того, что число типов обмениваемых компонентов, пригодных для CEST, ограничено. Наиболее широко используемыми обмениваемыми компонентами являются протоны амида и связанная вода. Более того, различие в рН-зависимости должно находиться в диапазоне, который является клинически подходящим для требуемого применения, предпочтительно между рН 6,5 и рН 7,5.

Более того, в случае двух отдельных CEST-агентов следует предполагать равное биораспределение двух молекул. Наконец, наличие двух различных пулов обмениваемых протонов всегда будет приводить к неоптимизированному максимальному эффекту CEST вследствие немаксимальной концентрации обмениваемых протонов, поскольку они должны разделяться между двумя пулами.

Вторым путем устранения зависимости от концентрации контрастного агента является использование двух частот насыщения на одном пуле обмениваемых протонов, как описано в неопубликованной совместно поданной международной заявке с номером РСТ/IB2006/051237, включенной сюда по ссылке во всей своей полноте. В этом способе используют сдвиг резонансной частоты обмениваемых протонов с изменением скорости обмена и таким образом с изменением рН. Две частоты преднасыщения выбирают так, чтобы эффекты CEST, полученные при этих частотах, обладали сильно отличающейся зависимостью от рН. Последовательно получая изображения с использованием импульсов преднасыщения при этих двух резонансных и симметричных нерезонансных частотах, можно устранить зависимость от концентрации.

Недостатком второго способа является то, что необходимо достигать компромисса в эффективности насыщения в целях получения достаточно отличающихся рН-зависимостей на двух различных частотах насыщения. Если используют слишком высокую мощность импульса насыщения, то может произойти сильное насыщение для обеих частот на протяжении диапазона значений рН. Это означает, что мощность импульса насыщения не может быть чрезмерно высокой, в противном случае эффективность насыщения на двух выбранных частотах будет практически равной и менее зависимой от рН, а значит, неотличимой. Следствием менее чем максимальной эффективности насыщения может быть менее чем максимальный эффект CEST, и поэтому потребуется более высокая концентрация контрастного CEST-агента для того, чтобы он был обнаруживаемым.

Еще одним недостатком обоих описанных выше способов является то, что нужно получать четыре изображения и требуется большая обработка данных.

Другим недостатком является то, что они оба применимы только для картирования рН с использованием CEST.

Другой способ устранения зависимости от концентрации подлежащего определению параметра, который был применен для картирования рН с использованием контрастного агента для МРТ с рН-зависимой релаксивностью, заключается в последующей инъекции другого контрастного агента с рН-независимой релаксивностью. При допущении, что эти контрастные агенты обладают одинаковой фармакокинетикой, можно предположить, что локальная концентрация и изменение концентрации с течением времени будут одинаковыми.

Недостатком этого способа является необходимость в двух инъекциях. Еще одним недостатком является необходимость допущения, что оба контрастных агента будут обладать одинаковой фармакокинетикой, в то время как она может быть разной, поскольку контрастные агенты различны, и она может изменяться с течением времени вследствие изменений в ткани.

Задачей настоящего изобретения является предоставление альтернативного и, предпочтительно, усовершенствованного способа получения МРТ-изображения по меньшей мере части организма пациента, при этом снижающего или устраняющего зависимость от концентрации контрастного агента. Вышеуказанная задача решается способом в соответствии с настоящим изобретением.

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения информации, касающейся физико-химического параметра, посредством МРТ-визуализации после введения пациенту контрастного агента. В соответствии с настоящим изобретением контрастный агент содержит по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий первый сигнал, и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий второй сигнал, причем первый сигнал является отличимым от второго сигнала. Способ включает в себя:

- получение МРТ-изображений по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент,

- получение калибровочного изображения посредством регистрации первого сигнала от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, и

- определение величины физико-химического параметра по МРТ-изображениям и калибровочному изображению, при этом калибровочное изображение используют для компенсации величины физико-химического параметра для учета зависимости МРТ- изображений от концентрации контрастного агента.

Использование невосприимчивого усиливающего контраст-компонента для определения концентрации контрастного агента обладает несколькими преимуществами. Интенсивность сигнала возбуждения является независимой от свойств окружающей среды, таких как, например, рН или присутствие других веществ или метаболитов, или любого другого параметра, который можно определить с использованием МРТ, например рО₂.

Более того, поскольку общий сигнал возбуждения исходит только от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, интерпретация изображения при возбуждении является однозначной.

Основное преимущество способа по настоящему изобретению состоит в том, что нужно комбинировать меньше изображений в целях получения, например, независимой от концентрации карты рН. Как следствие, отношение сигнала к шуму (SNR) на карте рН, определенной способом по настоящему изобретению, улучшено относительно способов предшествующего уровня техники.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения МРТ-визуализацию одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента можно комбинировать с визуализацией ядерного излучения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, включающего радиоактивное вещество. В соответствии с вариантами осуществления изобретения средствами для получения МРТ-изображений могут использоваться импульсы преднасыщения.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления МРТ-визуализацию можно использовать для обоих компонентов. Преимуществом применения МРТ как для восприимчивого, так и для невосприимчивого усиливающих контраст-компонентов является то, что ее можно проводить одновременно в одном аппарате.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения способ может дополнительно включать в себя получение спектра невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например соединения ¹⁹F. Получение спектральных данных может дать концентрацию с более высокой точностью, чем способы визуализации.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения первый и второй сигнал могут иметь интенсивности, и способ может дополнительно включать в себя определение соотношения интенсивностей первого сигнала, используемого для получения МРТ-изображений, и интенсивности второго сигнала, используемого для получения калибровочного изображения, и выведение из этого соотношения величины физико-химического параметра.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения контрастный агент может содержать двух- или многорежимный контрастный агент. Контрастный агент может включать в себя невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом. Контрастный агент может включать в себя невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему или связанным с ним упомянутым по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент может быть ковалентно связан с невосприимчивым усиливающим контраст-компонентом, образуя при этом одну молекулу. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения контрастный агент может содержать смесь по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и по меньшей мере одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента, без присоединения их друг к другу.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может предпочтительно обладать МР-резонансной частотой, значительно отличающейся от протон-резонансной частоты воды. Невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать ядро протона с резонансной частотой, значительно-отличающейся от резонансной частоты воды. Наиболее предпочтительно, упомянутый по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент не встречается в естественных условиях в организме человека.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать ненативное МРТ-активное ядро, т.е. ядро, которое не встречается в естественных условиях в организме человека и которое пригодно для применения с МРТ.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может обладать гиромагнитным отношением, близким к гиромагнитному отношению водорода. Гиромагнитное отношение водорода составляет 42,6 МГц/Тл. Предпочтительно, невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может представлять собой фторсодержащее соединение, которое обладает гиромагнитным отношением 40,08 МГц/Тл. Фторсодержащее соединение, например, может содержать перфторуглеродную сердцевину и липидную оболочку или может содержать полимерную оболочку, заполненную перфторсоединением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать полимерную оболочку, заполненную соединением или смесью соединений, которые обладают резонансными частотами протонов, значительно отличающимися от резонансной частоты воды.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения калибровочное изображение может быть получено магнитно-резонансной томографией (МРТ) или магнитно-резонансной спектроскопией (МРС).

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретению упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент может представлять собой молекулу контрастного CEST-агента. В случае когда в качестве восприимчивого усиливающего контраст-компонента используют контрастный CEST-агент, стадия получения МРТ-изображений может включать в себя:

- получение референсного МРТ-изображения по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутую по меньшей мере одну молекулу контрастного CEST-агента,

- получение МРТ-изображения с усиленным контрастом по меньшей мере этой части организма пациента, содержащей упомянутую по меньшей мере одну молекулу контрастного CEST-агента, и

- определение эффекта CEST в этой части организма в результате сравнения МРТ-изображения с усиленным контрастом и референсного МРТ-изображения.

Получение референсного МРТ-изображения по меньшей мере части организма пациента можно осуществлять облучением молекулы контрастного CEST-агента на симметричной нерезонансной частоте, и при этом получение МРТ-изображения с усиленным контрастом по меньшей мере этой части организма пациента осуществляют облучением на частоте обмениваемых протонов молекулы контрастного CEST-агента.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения молекула контрастного CEST-агента может содержать по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс, причем упомянутый по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс содержит по меньшей мере один обмениваемый компонент для обеспечения возможности CEST. Парамагнитный комплекс, например, может представлять собой производное Yb-DOTAM.

В конкретном примере восприимчивого усиливающего контраст-компонента, представляющего собой молекулу контрастного CEST-агента, физико-химический параметр может быть определен посредством определения соотношения (M₀ ^*-M_s)/M_s) и M_F(0) и выведения из этого соотношения физико-химического параметра.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения физико-химический параметр может представлять собой рН. Однако с использованием способа по настоящему изобретению могут быть также определены и другие физико-химические параметры, такие как, например, температура, рО₂ или концентрация метаболита(ов).

Также настоящее изобретение относится к компьютерному программному продукту, который при выполнении на устройстве обработки осуществляет или контролирует способ по настоящему изобретению, и к носителю данных, который хранит компьютерный программный продукт по настоящему изобретению в машиносчитываемой форме.

Во втором аспекте настоящего изобретения предусмотрена система для МРТ-визуализации. В соответствии с изобретением эта система предназначена для применения с контрастным агентом, содержащим по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий первый сигнал, и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий второй сигнал, причем сигнал является отличимым от второго сигнала. Система включает в себя:

- средство для получения МРТ-изображений по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент,

- средство для получения калибровочного изображения этой части организма пациента посредством регистрации первого сигнала от упомянутого по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, и

- средство для определения величины физико-химического параметра в этой части организма при снижении или устранении влияния на физико-химический параметр зависимости от концентрации контрастного агента с использованием калибровочного изображения.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения средством для получения МРТ-изображений могут использоваться импульсы преднасыщения.

В соответствии с вариантами осуществления система может содержать первую катушку, пригодную для возбуждения восприимчивого усиливающего контраст-компонента, например контрастного CEST-агента, и вторую катушку, пригодную для возбуждения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например соединения фтора.

В третьем аспекте настоящего изобретения предусмотрен контрастный-агент. Контрастный агент может содержать двух- или многорежимный контрастный агент. Контрастный агент содержит по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент.Невосприимчивые усиливающие контраст-компоненты могут представлять собой пригодные усиливающие контраст-компоненты для применения в способах диагностической визуализации, таких как, например, оптические способы, например флуоресцентная визуализация или диффузионная оптическая томография в ближней инфракрасной области (DOT), рентгенография, ПЭТ, МРТ, ультразвуковое или КТ-сканирование или их модификации или производные. Восприимчивые усиливающие контраст-компоненты могут представлять собой пригодные усиливающие контраст-компоненты для применения в диагностических способах, где достигаемый контраст зависит от концентрации или уровня физического параметра в окружающей контрастный агент среде, таких как, например, МРТ, особенно MPT CEST.

Использование контрастных агентов, содержащих невосприимчивые усиливающие контраст-компоненты, для определения концентрации контрастного агента имеет несколько преимуществ. При применении такого контрастного агента интенсивность сигнала возбуждения не зависит от свойств окружающей среды, таких как, например, рН или присутствие других веществ или метаболитов, или любой другой параметр, который может быть определен с использованием МРТ, например, рО₂.

Более того, поскольку общий сигнал возбуждения исходит только от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, интерпретация изображения при возбуждении является однозначной.

Необязательно, настоящая заявка притязает на контрастные агенты, за исключением тех, которые ограничены носителем с множество связанных с ним различных парамагнитных CEST-активных комплексов, такие как два различных CEST-активных комплекса и без других типов усиливающего контраст-агента, или в которых ни один из контрастных агентов не является восприимчивым, или за исключением тех, которые ограничены смесями различных CEST-активных комплексов, например различных парамагнитных CEST-активных комплексов. Необязательно, настоящая заявка притязает на контрастные агенты, за исключением тех, которые содержат смеси двух или более усиливающих контраст-агентов, в которых ни один из контрастных агентов не является восприимчивым. Необязательно, настоящая заявка притязает на контрастные агенты, за исключением любых агентов, раскрытых в РСТ/IB2006/051237.

Основное преимущество контрастного агента по настоящему изобретению состоит в том, что он позволяет использовать меньше изображений, комбинируемых в целях получения, например, независимой от концентрации карты рН. Как следствие, отношение сигнала к шуму (SNR) на, например, карте рН, определенной способом по настоящему изобретению, улучшено относительно способов предшествующего уровня техники.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может обладать МР-резонансной частотой, значительно отличающейся от протон-резонансной частоты воды. Невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать ядро протона с резонансной частотой, значительно отличающейся от резонансной частоты воды. Предпочтительно, невосприимчивый усиливающий контраст-компонент не встречается в естественных условиях в организме человека.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может обладать гиромагнитным отношением, близким к гиромагнитному отношению водорода. Гиромагнитное отношение водорода составляет 42,6 МГц/Тл. Предпочтительно, невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может представлять собой фторсодержащее соединение, которое обладает гиромагнитным отношением 40,08 МГц/Тл. Фторсодержащее соединение может, например, содержать перфторуглеродную сердцевину и липидную оболочку или может содержать полимерную оболочку, заполненную перфторсоединением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения невосприимчивый усиливающий контраст- компонент может содержать полимерную оболочку, заполненную соединением или смесью соединений, которые обладают резонансными частотами протонов, значительно отличающимися от резонансной частоты воды.

Контрастный агент может содержать невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему упомянутым по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент может быть ковалентно связан с невосприимчивым усиливающим контраст-компонентом, образуя при этом одну молекулу. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения контрастный агент может содержать смесь по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и по меньшей мере одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента без присоединения их друг к другу.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения восприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать молекулу контрастного CEST-агента. Молекула контрастного CEST-агента может содержать по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс, причем упомянутый по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс содержит по меньшей мере один обмениваемый компонент для обеспечения возможности CEST. Парамагнитный комплекс может представлять собой производное Yb-DOTAM.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен внутривенный (IV) препарат, содержащий контрастный агент по настоящему изобретению, для введения непосредственно в вены пациента.

Конкретные и предпочтительные аспекты изобретения указаны в независимых и зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения. Признаки из зависимых пунктов формулы изобретения можно комбинировать с признаками независимых пунктов формулы изобретения и с признаками других зависимых пунктов формулы изобретения соответствующим образом, а не только так, как явно указано в формуле изобретения.

Указанные выше и другие характеристики, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания, приведенного совместно с прилагаемыми рисунками, которые иллюстрируют в качестве примера принципы изобретения. Это описание приведено только для примера, без ограничения объема изобретения. Приведенные ниже ссылочные обозначения относятся к прилагаемым рисункам.

Фиг.1 иллюстрирует контрастный агент в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.2 показывает пример восприимчивого усиливающего контрастного компонента, который может быть использован в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.3 показывает схематическое изображение системы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

На различных фигурах одни и те же ссылочные обозначения относятся к одинаковым или аналогичным элементам.

Настоящее изобретение будет описано в отношении конкретных вариантов осуществления и со ссылкой на определенные рисунки, но изобретение ограничивается не ими, а только формулой изобретения. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не следует истолковывать как ограничивающие его объем. Представленные рисунки являются только схематичными и не являются ограничивающими. На рисунках размер некоторых из элементов может быть увеличен и не изображен в масштабе для иллюстративных целей. Когда в описании и формуле настоящего изобретения использован термин "содержащий", он не исключает другие элементы или стадии. Когда при указании на существительное используют форму единственного числа, она включает множественное число этого существительного, если только конкретно не указано иное.

Более того, термины «первый», «второй», «третий» и т.п.в описании и в формуле изобретения используются для указания отличий между сходными элементами, а не обязательно для описания последовательного или хронологического порядка. Следует понимать, что используемые таким образом термины являются в определенных обстоятельствах взаимозаменяемыми и что описанные здесь варианты осуществления этого изобретения способны работать и в других последовательностях, чем описанные или проиллюстрированные здесь.

Следует отметить, что термин "содержащий", используемый в формуле изобретения, не следует интерпретировать как ограниченный перечисленными после него средствами; он не исключает другие элементы или стадии. Таким образом, его следует интерпретировать как указывающий на наличие тех указанных признаков, объектов, стадий или компонентов, что упомянуты, но не исключает наличие или добавление одного или более других признаков, объектов, стадий или компонентов, или их групп.

Следующие термины предоставлены исключительно для облегчения понимания изобретения. Эти определения не следует истолковывать как имеющие объем, меньший чем понимаемый средним специалистом в данной области техники.

Контрастный агент (СА): химическое вещество, которое вводят в организм для изменения контраста между двумя тканями при визуализации.

Единица контрастного агента: конкретный пример контрастного агента по настоящему изобретению, в котором контрастный агент содержит по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст- компонент, присоединенный к этому невосприимчивому контрастному компоненту, связанный с ним или смешанный с ним.

Невосприимчивый усиливающий контраст-компонент: молекула или соединение с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра. Отклик невосприимчивого усиливающего контраст-компонента зависит от концентрации этого компонента.

Восприимчивый усиливающий контраст-компонент: молекула или соединение с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) зависит от подлежащего определению физико-химического параметра. У этих компонентов отклик зависит как от концентрации компонента, так и от внешнего запускающего воздействия, например РЧ облучения в случае CEST.

Ненативный сигнал: сигнал, исходящий исключительно от одного компонента, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, сигнал, например, исходящий исключительно от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента.

Химический обменный перенос насыщения (CEST): относится ко всем процессам переноса насыщения, которые зависят от химического обмена между двумя молекулами, которые проявляют различные частоты магнитного резонанса.

Эффект CEST: степень вызываемого CEST снижения сигнала, используемого для получения МРТ-изображения, например снижение сигнала протонов воды в случае протонной визуализации. Эффект CEST может быть записан как 1-M_S/M₀ ^*, где M_S представляет собой интенсивность этого сигнала при преднасыщении обмениваемых компонентов, например обмениваемых протонов, а М₀ ^* представляет собой интенсивность этого сигнала при облучении на нерезонансной частоте, предпочтительно на противоположной стороне частотного спектра относительно этого сигнала (симметричного нерезонансного).

Контрастный CEST-агент (СА): материал, имеющий по меньшей мере один обмениваемый компонент, например протон, который может химически обмениваться на обмениваемые компоненты, например протоны, другого материала, и который можно использовать для проведения визуализации CEST. Обмениваемый компонент, например протон, может быть или не быть включен в обмениваемую молекулу или группу атомов, например молекулу воды.

Протонный сигнал воды: сигнал в протонном спектре ЯМР, вызываемый резонансом протонов свободной воды, причем этот сигнал обладает частотой и интенсивностью.

Магнитно-резонансная томография (МРТ): метод визуализации, при котором используется ядерный магнитный резонанс для создания изображения субъекта в целях получения медицинской информации.

Резонансная частота: частота, при которой резонирует некий компонент молекулы или атома, например, при которой резонирует ядерный спин.

Настоящее изобретение относится к способам и системам для получения информации о пациенте-человеке или пациенте-животном и особенно к способам диагностики, основанным на магнитно-резонансной томографии (МРТ). В качестве введения в настоящее изобретение результат МРТ-измерений, т.е. сигнал МРТ, когда целью является изменение физико-химического параметра, обычно зависит от подлежащего измерению параметра, а также от концентрации контрастного агента, используемого для получения сигнала МРТ. Например, при картировании рН сигнал МРТ зависит от рН, а также от концентрации контрастного агента, используемого в целях получения сигнала МРТ.

Настоящее изобретение относится к способу снижения или устранения зависимости от концентрации контрастного агента при магнитно-резонансной томографии (МРТ). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение или устранение зависимости от концентрации контрастного агента является частью "интеллектуальной визуализации" или "визуализации с восприимчивым компонентом" (см. далее), т.е. для определения величины физико-химического параметра, локальной для данного контрастного агента.

В способе по настоящему изобретению используется единица контрастного агента, содержащая по меньшей мере один первый усиливающий контраст-компонент и по меньшей мере один второй усиливающий контраст-компонент, присоединенный к первому усиливающему контраст-компоненту, или связанный с первым усиливающим контраст-компонентом, или смешанный с первым усиливающим контраст-компонентом. В соответствии с настоящим изобретением упомянутый по меньшей мере один первый усиливающий контраст-компонент представляет собой невосприимчивый компонент, т.е. компонент, обладающий, например, при облучении или вследствие его собственной природы откликом или способностью к усилению контраста, который(ая) не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра. Невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может представлять собой, например, фторсодержащее соединение. Невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может быть пригодным для применения в способах диагностической визуализации, таких как, например, оптические способы, например, флуоресцентная визуализация или диффузионная оптическая томография в ближней инфракрасной области (DOT), рентгенография, ПЭТ, МРТ, ультразвуковое или КТ-сканирование или их модификации или производные. Примером усиливающего контраст агента для DOT является индоцианин зеленый (ICG). Примером усиливающего контраст-агента для ПЭТ является радионуклид.

Второй усиливающий контраст-компонент представляет собой восприимчивый компонент, т.е. компонент, обладающий, например, при облучении откликом или способностью к усилению контраста, который(ая) зависит от подлежащего определению физико-химического параметра. Второй усиливающий контраст-компонент может представлять собой, например, CEST-активную молекулу.

Настоящее изобретение применимо к определению других или более физико-химических параметров, чем рН, например, также температуры, концентрации метаболита(ов), и к способам, отличным от CEST, например, рН-зависимой релаксивности.

В соответствии с настоящим изобретением упомянутый по меньшей мере один первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент представляет собой компонент, который не встречается в естественных условиях в организме человека или животного (т.е. является инородным по отношению к организму человека или животного) и, предпочтительно, имеет МР-резонансную частоту, значительно отличающуюся от протон-резонансной частоты воды. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может содержать ядро протона с резонансной частотой, значительно отличающейся от резонансной частоты воды.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления изобретения предусмотрена единица контрастного агента, содержащая первый, невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему или связанным с ним или смешанным с ним по меньшей мере одним вторым, восприимчивым усиливающим контраст-компонентом, причем этот восприимчивый усиливающий контраст-компонент пригоден для применения в МРТ. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления контрастный агент может содержать более одного второго, восприимчивого усиливающего контраст-компонента, присоединенного к первому, невосприимчивому усиливающему контраст-компоненту. Однако в других вариантах осуществления контрастный агент может содержать только один второй, восприимчивый усиливающий контраст-компонент. Предпочтительно следует убедиться, что в представляющей интерес области находится достаточно контрастного агента, чтобы способ был надежным, т.е. чтобы получить достоверный сигнал.

Когда упомянутый по меньшей мере один второй, восприимчивый усиливающий контраст-компонент присоединен к первому, невосприимчивому усиливающему контраст-компоненту, связан с ним или смешан с ним, те соединения, которые могут быть использованы в качестве первого, невосприимчивого усиливающего контраст-компонента по настоящему изобретению, включает соединения, которые обладают подходящим гиромагнитным отношением и которые, как уже упоминалось, не встречаются в естественных условиях в организме человека и обладают МР-резонансной частотой, значительно отличающейся от протон-резонансной частоты воды. Гиромагнитное отношение атомных ядер играет центральную роль в МРТ. Это отношение, которое различно для каждого ядра, указывает на частоту, с которой ядро будет прецессировать вокруг приложенного извне магнитного поля. Соединения - невосприимчивые усиливающие контраст-компоненты, пригодные для применения с настоящим изобретением, могут предпочтительно иметь гиромагнитное отношение, близкое к гиромагнитному отношению водорода, которое составляет 42,6 МГц/Тл. Чем выше гиромагнитное отношение атомного ядра, тем больше будет эффект при облучении атомного ядра с частотой, подходящей для возбуждения этого атомного ядра, и таким образом тем оно будет лучше для применения в способе в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Известно, что водород обладает наивысшим гиромагнитным отношением среди всех детектируемым посредством МР ядер и что фтор обладает вторым по величине гиромагнитным отношением со значением 40,08 МГц/Тл. Поэтому и вследствие того, что фтор не встречается в естественных условиях в организме человека, фторсодержащие соединения являются хорошими кандидатами для применения с вариантами осуществления способа по настоящему изобретению. Вследствие этого способ по настоящему изобретению будет далее обсуждаться с помощью фторсодержащих соединений. Однако следует понимать, что это не ограничивает настоящее изобретение никоим образом и что другие пригодные соединения - невосприимчивые усиливающие контраст- компоненты с такими свойствами, как описано выше, например с подходящим гиромагнитным отношением, и которые не встречаются в естественных условиях в организме, также можно применять со способом по настоящему изобретению.

В конкретном примере описанных выше вариантов осуществления упомянутый по меньшей мере один второй восприимчивый усиливающий контраст-компонент может быть ковалентно связан с первым невосприимчивым контрастным компонентом, образуя при этом одну молекулу.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения контрастный агент может содержать смесь первого невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и второго восприимчивого усиливающего контраст-компонента, без присоединения их друг к другу.

В вариантах осуществления по настоящему изобретению МРТ-визуализацию можно комбинировать с другими методами визуализации, такими как ПЭТ, радионуклидная визуализация, оптическая визуализация, такая как диффузионная оптическая томография в ближней инфракрасной области (DOT), рентгенография, ПЭТ, МРТ, ультразвуковое или КТ-сканирование, или их модификации или производные. В по меньшей мере некоторых из этих случаев первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент можно облучать с использованием того же или другого метода, чем используемый для облучения второго восприимчивого усиливающего контраст-компонента. Облучение может представлять собой, например, ультразвуковое излучение, и первый усиливающий контраст-компонент может представлять собой ультразвуковой контрастный агент. Альтернативно, первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может выдавать присущий ему сигнал, который можно использовать для визуализации. Примером такого контрастного компонента является компонент, содержащий радиоактивный материал. Радиоактивный материал может обеспечивать сигнал, который обеспечивает изображения с хорошим контрастом относительно фоновой радиоактивности организма (тела) человека. Пример комбинированного аппарата ПЭТ и МРТ описан в "Molecular magnetic resonance imaging", Hengerer and Grimm, Biomedical Imaging and intervention Journal, 2006; 2(2):e8.

Одной возможностью осуществления является комбинирование МРТ-визуализации одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента с визуализацией ядерного излучения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, включающего радиоактивное вещество. Пример контрастного агента, который можно использовать для этих целей, может содержать, например, CEST-комплексы металлов, которые представляют собой восприимчивый усиливающий контраст-компонент, смешанный с или присоединенный к небольшому количеству сходных комплексов радиоактивных металлов, которые будут образовывать невосприимчивый усиливающий контраст-компонент. Например, для комбинирования МРТ-визуализации с радионуклидной визуализацией в качестве второго восприимчивого усиливающего контраст-компонента можно использовать производные Yb-DOTAM совместно с небольшой долей (например, 1/1000) DOTAM, закомплексованного с комплексом радиоактивного металла, который можно использовать в качестве первого невосприимчивого усиливающего контраст-компонента. Преимуществом этого является то, что можно использовать небольшие частицы, что важно для интеллектуальной визуализации.

Однако другой возможностью является применение крупных частиц, которые включают точно установленное количество восприимчивых усиливающих контраст-компонентов и компонентов радионуклидной визуализации, т.е. невосприимчивых усиливающих контраст-компонентов. Преимущество этого состоит в том, что лучше задано соотношение между невосприимчивыми и восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами. Например, для этой цели можно использовать липосомы или частицы эмульсии с липидами Yb-DOTAM и липидами ⁹⁹Tc-DOTA(M).

В дальнейшем изобретение будет описано, главным образом, в отношении МРТ-визуализации для обоих компонентов только в качестве примера настоящего изобретения. Преимущество применения МРТ как для восприимчивых, так и для невосприимчивых усиливающих контраст-компонентов состоит в том, что ее можно проводить одновременно на одном и том же аппарате. Также настоящее изобретение будет далее описано посредством контрастных агентов, содержащих первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему по меньшей мере одним вторым восприимчивым усиливающим контраст-компонентом. Следует понимать, что это не ограничивает настоящее изобретение никоим образом и что в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы другие контрастные агенты, содержащие другие подходящие первый невосприимчивый и второй восприимчивый усиливающие контраст-компоненты, или контрастные агенты, содержащие смесь первого невосприимчивого и второго восприимчивого усиливающих контраст-компонентов. Более того, изобретение будет описано посредством примера картирования рН, т.е. физико-химическим параметром является рН. Следует понимать, что изобретение может быть также применено к другим физико-химическим параметрам, таким как температура, концентрация метаболита(ов), присутствие других веществ или метаболитов, или любой другой параметр, который может быть определен с использованием МРТ, такой как, например, рО₂.

Способ по настоящему изобретению содержит на первой стадии введение в организм пациента-человека контрастного агента, содержащего по меньшей мере один первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент и по меньшей мере один второй усиливающий контраст-компонент. В данном примере контрастный агент содержит один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом, пригодным для МРТ. Как уже описано выше, первый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент может предпочтительно представлять собой фторсодержащее соединение, которое имеет присоединенный к нему подходящим образом по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент, причем этот восприимчивый усиливающий контраст-компонент пригоден для применения в МРТ.

При облучении невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащего соединения, электромагнитным излучением на подходящей частоте, т.е. на частоте, пригодной для возбуждения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, этот невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, например фторсодержащее соединение, генерирует сигнал возбуждения в случае соединения фтора - сигнал фтора или ¹⁹F.

Поскольку невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, например фторсодержащее соединение, не встречается в естественных условиях в организме человека, можно уверенно полагать, что сигнал возбуждения, например сигнал фтора или ¹⁹F, будет исходить исключительно от этого невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащего соединения, а значит, будет прямым показателем концентрации невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащего соединения. Поскольку известно, сколько восприимчивых усиливающих контраст-компонентов присоединено к невосприимчивому усиливающему контраст-компоненту, например фторсодержащему соединению, сигнал возбуждения, например сигнал фтора или ¹⁹F, также будет прямым показателем концентрации восприимчивого усиливающего контраст-компонента.

Использование невосприимчивых усиливающих контраст-компонентов, как описано выше, например фторсодержащих соединений, для определения концентрации контрастного агента имеет несколько преимуществ. Интенсивность сигнала возбуждения, например сигнала фтора или ¹⁹F, не зависит от свойств окружающей среды, таких как, например, рН или присутствие других веществ или метаболитов, или любой другой параметр, который может быть определен с использованием МРТ, например рО₂. Влияние T₁ и Т₂ (времен релаксации), известное в традиционной МРТ, на интенсивность сигнала может быть устранено получением карт плотности невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например карт плотности фтора, которые сходны с картами протонной плотности, как известно в традиционной МРТ. Более того, поскольку общий сигнал возбуждения, например, сигнал фтора или ¹⁹F, исходит только от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащего соединения, интерпретация изображения при возбуждении, например изображений фтора или ¹⁹F, является однозначной. В последующем описании изображение при возбуждении будет называться калибровочным изображением, поскольку это изображение используют для определения концентрации контрастного агента, которую затем используют для устранения зависимости подлежащего измерению параметра от концентрации контрастного агента. Более того, является возможным получение спектра соединения ¹⁹F. Получение спектральных данных может дать концентрацию с более высокой точностью, чем способы визуализации. Также данные визуализации можно улучшить с помощью спектральной информации в целях более точной идентификации соединения ¹⁹F.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения восприимчивый усиливающий контраст-компонент может представлять собой контрастный агент химического обменного переноса насыщения или контрастный CEST-агент. В дальнейшем способ по настоящему изобретению будет далее подробно описан для случая, где восприимчивый усиливающий контраст-компонент представляет собой молекулу контрастного CEST-агента. Однако следует понимать, что это не ограничивает изобретение никоим образом и что способ также можно применять с восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами, отличными от молекул контрастного CEST-агента. Пример способа МРТ, отличного от CEST, который можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой, например, рН-зависимую релаксивность. В соответствии с этим предпочтительным вариантом осуществления CEST можно применять, например, для картирования рН. Применяя способ по настоящему изобретению, зависимость от концентрации молекул контрастного CEST-агента при картировании рН можно снизить или устранить с использованием сигнала от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, как описано выше, например фторсодержащего соединения. В дальнейшем способ по настоящему изобретению будет описан с использованием фторсодержащего соединения и более конкретно содержащего фтор ¹⁹F соединения. Также следует понимать, что это не ограничивает изобретение никоим образом и что можно использовать другие невосприимчивые усиливающие контраст-компоненты в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Способ в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления изобретения в целом основывается на особой конструкции, в которой восприимчивые усиливающие контраст-компоненты, например молекулы контрастного CEST-агента, присоединены к невосприимчивым усиливающим контраст-компонентам, например фторсодержащему соединению. Это можно осуществлять различными путями. Например, восприимчивые усиливающие контраст-компоненты, например молекулы контрастного CEST-агента, могут быть ковалентно связаны с невосприимчивым усиливающим контраст-компонентом, например фторсодержащим соединением, тем самым включая невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, например фтор, и требуемые для МРТ протоны в одной молекуле. В соответствии с другими вариантами осуществления контрастный агент может содержать смесь невосприимчивых усиливающих контраст-компонентов и восприимчивых усиливающих контраст-компонентов.

Таким образом, в соответствии с этими предпочтительными вариантами осуществления изобретения к невосприимчивому усиливающему контраст-компоненту, например фторсодержащему соединению, может быть присоединена по меньшей мере одна молекула контрастного CEST-агента. Это можно осуществить, например, посредством ковалентного встраивания невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фтора, и обмениваемых протонов, требуемых для CEST, в одну молекулу. Однако в конкретном примере фторсодержащего соединения и в целях получения достаточного сигнала возбуждения, например сигнала фтора или ¹⁹F, является более возможной конструкция, проиллюстрированная на фиг.1, в которой имеется несколько атомов фтора. В этой структуре восприимчивые усиливающие контраст-компоненты 1, в данном примере молекулы контрастного CEST-агента, присоединены к невосприимчивому усиливающему контраст-компоненту 2, например фторсодержащему соединению. В данном примере фторсодержащее соединение может содержать фторсодержащую сердцевину 3 и оболочку 4, которая может представлять собой липидную оболочку, такую как, например, фосфолипидная оболочка. Необязательно, липидная оболочка может быть снабжена связывающими мишень участками 5. Примером таких связывающих участков 5 являются антитела.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фторсодержащая сердцевина 3 может представлять собой, например, перфторуглеродную сердцевину, выполненную, например, из перфтороктилбромида (PFOB), перфтор-краун-эфиров (PFCE) или других пригодных перфторсоединений. Фторсодержащее соединение 2 может представлять собой фторсодержащую частицу. В дальнейшем описании фторсодержащее соединение 2 будет называться фторсодержащей частицей 2. Размер этих фторсодержащих частиц 2 может, как правило, находиться в нанометровом диапазоне и может предпочтительно составлять между 50 и 500 нм. Опять же следует понимать, что это приведено только в качестве примера и что это применимо также к другим контрастным компонентам.

В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения фторсодержащие частицы 2 могут содержать оболочку 4, выполненную из полимеров вместо фосфолипидов, и эта полимерная оболочка 4 может быть затем заполнена, например, перфторсоединением. В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения полимерная оболочка 4 может быть заполнена соединением или смесью соединений, которые обладают резонансными частотами протонов, значительно отличающимися от резонансной частоты воды.

Чтобы быть пригодной в качестве контрастного CEST-агента, полимерная оболочка 4 должна содержать обмениваемые компоненты, например обмениваемые протоны, или же к полимерной оболочке 4 должны быть присоединены CEST-активные молекулы. Таким образом, в соответствии с этими вариантами осуществления настоящего изобретения невосприимчивый усиливающий контраст-компонент 2 образован перфторсоединением, а восприимчивые усиливающие контраст-компоненты 1, в данном примере молекулы контрастного CEST-агента, содержатся внутри полимерной оболочки или присоединены к ней. Полимерная оболочка может представлять собой биоразлагаемую полимерную оболочку, выполненную, например, из поли(молочной кислоты), поли(гликолевой кислоты), поликапролактона, поли(алкилцианоацилатов) и поли(аминокислот) и их сополимеров.

К оболочке 4 любой из этих фторсодержащих частиц 2, которые могут, как описано выше, обладать размером между 50 и 500 нм, в данном примере затем может быть присоединено примерно 10000 восприимчивых усиливающих контраст-компонентов 1, например молекул контрастного CEST-агента, для того чтобы получить достаточный сигнал. В случае фторсодержащей частицы 2, содержащей липидную оболочку, это можно проделать добавлением восприимчивых усиливающих контраст-компонентов 1, например молекул контрастного CEST-агента, таких как, например, проиллюстрированы на фиг.2, к смеси липидов, которая будет образовывать оболочку 4. Липиды будут стабилизировать гидрофобные капли эмульсии перфторсоединения в воде за счет образования монослоя вокруг них с гидрофобными ацильными цепями, направленными к перфторуглеродной сердцевине 3, и полярной концевой группой, направленной к внешней водной фазе. Примером смеси липидов, пригодной для применения в соответствии с изобретением может быть, например, смесь 60% лецитина, 20% холестерина и 20% липофильных молекул контрастного CEST-агента. Должно быть понятно, что она является только примером и что также можно использовать смеси с другими составами и/или другими концентрациями.

Поскольку в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения CEST-активная часть ковалентно присоединена к полярной концевой группе фосфолипида, она будет выступать из оболочки 4 в водную фазу, обеспечивая возможность оптимального протонного обмена с водой, который необходим для проведения измерений CEST.

На фиг.2 показан пример молекулы контрастного CEST-агента 1, которую можно использовать со способом по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что также можно использовать и другие известные молекулы контрастного CEST-агента.

В соответствии с настоящим изобретением можно использовать любую пригодную молекулу контрастного CEST-агента. Например, можно использовать CEST-активный парамагнитный комплекс, который может содержать парамагнитный ион, присоединенный к хелатирующему лиганду. Парамагнитным ионом может быть, например, ион лантаноида или любой другой парамагнитный ион, такой как ион переходного металла. Хелатирующим лигандом может быть DOTAM или производное DOTAM (например, DOTAM, в котором в каждой амидной группе один протон амида замещен, например, на COO^-, COOEt, PO₃ ^2- и т.п.). Далее парамагнитным комплексом может быть, например, комплекс Yb-DOTAM. R-группой на фиг.2 может быть, например, С, (CH₂)_nCONHCH₂CH₂, CH₂(OCH₂CH₂)_n или CH₂(OCH₂CH₂)_nCONHCH₂CH₂.

В том случае когда вместо CEST, например, для определения рН используют восприимчивый усиливающий контраст-компонент с рН-зависимой релаксивностью, фтор, а также другие пригодные невосприимчивые усиливающие контраст-компоненты могут быть также использованы для устранения зависимости от концентрации, вызванной восприимчивым контрастным агентом. Конструкция может быть очень сходной с описанной выше, за исключением того, что восприимчивый усиливающий контраст-компонент в этом случае представляет собой парамагнитный комплекс с рН-зависимой релаксивностью, который может быть присоединен к фосфолипиду. Парамагнитным ионом, например, может быть Gd, а хелатирующим лигандом может быть, например, DOTA4Amp, или его производное.

Частицы невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащие частицы 2, как проиллюстрировано на фиг.1, могут быть охарактеризованы точно заданным размером, а значит, точно заданным количеством невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фтора или ¹⁹F, и числом восприимчивых усиливающих контраст-компонентов, в данном примере -молекул контрастного CEST-агента 1, присоединенных к частицам невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащей частице 2. Частицы невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащие частицы 2, с восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами, в данном примере - молекулами контрастного CEST-агента 1, присоединенными к ним, могут быть введены в организм человека в форме, например, эмульсии. Для того чтобы получить точно заданный размер частиц невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например, фторсодержащих частиц 2, эмульсия может обычно быть обработана эмульгатором, т.е. потоки эмульсии заставляют сталкиваться под очень высоким давлением, тем самым изменяя размер капель эмульсии. Предпочтительно частицы невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащие частицы 2, могут находиться в эмульсии в очень низкой концентрации, т.е. в наномолярном (10^-9 М) диапазоне или даже в пикомолярном (10^-12 М) диапазоне. В зависимости от размера частиц невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2 локальная концентрация соединения фтора в конкретном представляющем интерес месте организма пациента после введения эмульсии может все еще находиться в миллимолярном (10^-13 М) диапазоне. Это высокое содержание невосприимчивых контрастных компонентов 2, например фтора, находящихся в организме пациента после введения эмульсии в организм, обеспечивает быстрое получение данных. Следует отметить, что эмульсии являются очень стабильными вследствие того факта, что перфторуглеродное соединение не растворяется в воде.

Весь контрастный агент может быть предоставлен в форме внутривенной (IV) композиции, подлежащей введению в организм пациента непосредственно в вены этого пациента.

Количественное определение концентрации невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2, например фторсодержащего соединения, можно в данном примере проводить посредством либо МРТ-визуализации либо МР-спектроскопии сигнала возбуждения, например сигнала фтора или ¹⁹F, происходящего из сердцевины 3 частиц невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащих частиц 2. Поскольку в соответствии с настоящим изобретением невосприимчивый усиливающий контраст-компонент 2, например фторсодержащее соединение, не встречается в естественных условиях в организме человека, сигнал возбуждения, исходящий от невосприимчивых усиливающих контраст-компонентов 2, в случае фторсодержащего соединения - сигнал фтора или ¹⁹F, не встречается в естественных условиях в организме. Вследствие этого сигнал возбуждения, например сигнал фтора или ¹⁹F, является уникальной характеристикой количества частиц невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащих частиц 2. Исходя из сигнала возбуждения, например сигнала фтора или ¹⁹F, можно определить концентрацию невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2, например фторсодержащего соединения, а в конкретном случае на фиг.1 - перфторсоединения. Перед проведением эксперимента или измерения, обеспечивающего определение концентрации восприимчивого усиливающего контраст-компонента 1, например молекул контрастного CEST-агента, точно задают как размеры частиц невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащих частиц 2, так и число восприимчивых усиливающих контраст-компонентов 1, например молекул контрастного CEST-агента, в расчете на одну частицу 2. Если эта концентрация известна, можно вывести реальный рН, например, из рН-зависимого эффекта CEST.

В конкретном случае восприимчивого усиливающего контраст-компонента или молекулы контрастного агента 1, представляющей собой молекулу контрастного CEST-агента, измерение само по себе включает после введения пациенту эмульсии, содержащей контрастный агент, т.е. содержащей частицы невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащих частиц 2 с присоединенными к нему молекулами контрастного CEST-агента 1, первую стадию определения изменения интенсивности сигнала протонов воды из-за присутствия молекул контрастного CEST-агента. Ее можно проводить получением двух различных изображений, т.е. первого, так называемого ¹Н-изображения, которое можно получать облучением невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2 с присоединенными к нему восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами, в данном примере - молекулами контрастного CEST-агента 1, на частоте, соответствующей частоте обмениваемых протонов амида, и второго, так называемого контрольного или референсного ¹H-изображения, которое можно получать облучением невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2 с присоединенными к нему восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами, в данном примере - молекулами контрастного CEST-агента 1, на симметричной нерезонансной частоте, общеизвестной в МРТ. Термин "симметричный" в этом случае означает симметричный по отношению к сигналу протонов объемной воды. Эти изображения называют ¹Н-изображениями, поскольку тот сигнал, который измеряют, исходит от протонов. Отличие в интенсивности сигнала между первым ¹Н-изображением и вторым, контрольным или референсным ¹H-изображением, является в данном примере следствием эффекта CEST.

Амплитуда этого отличия зависит как от концентрации молекул контрастного агента 1, в данном примере - концентрации молекул контрастного CEST-агента, так и от того параметра, который измеряют в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, - рН. В данном примере для того чтобы получить правильную карту рН, концентрация контрастного CEST-агента должна быть известна. Для этой цели можно получить третье изображение сигнала возбуждения, например изображение фтора или ¹⁹F (M_F), путем облучения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащего соединения с присоединенными к нему восприимчивыми усиливающими контраст-компонентами, например молекулами контрастного CEST-агента 1, излучением с подходящей частотой, причем эта подходящая частота зависит от используемого невосприимчивого усиливающего контраст-компонента 2. Например, при напряженности поля 3 Тл подходящая частота для облучения фторсодержащего соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может составлять 122 МГц.

Как уже описано выше, в других вариантах осуществления согласно настоящему изобретению можно использовать другие методы для получения сигнала от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента. Например, невосприимчивый усиливающий контраст-компонент можно облучать посредством ультразвука или он сам может быть излучающим, например он обеспечивает сигнал ядерного излучения (радиоактивности).

В конкретном случае молекул контрастного CEST-агента 1, являющихся восприимчивым усиливающим контраст-компонентом, снижение сигнала воды вследствие CEST может быть описано так:

где M_S и М₀ ^* - интенсивности сигнала воды при резонансном и симметричном нерезонансном облучении соответственно, k_CA - константа скорости одного обменного участка, [СА] - концентрация контрастного агента, n_ex - общее число участков химического обмена (обычно обмениваемых протонов) на единицу контрастного агента, и T_1W - константа времени продольной релаксации протонов воды. В соответствии с данным примером настоящего изобретения контрастный агент образован частицей невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, например фторсодержащей частицей 2, например содержащей один или более атомов фтора, с присоединенным к нему по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом, в этом конкретном примере - молекулой контрастного CEST-агента 1. Эта соотношение следует из модифицированных уравнений Блоха и справедливо при условии, что обмениваемые протоны молекул контрастного CEST-агента 1 должны быть полностью насыщены РЧ импульсом:

В конкретном случае фторсодержащих соединений, для сигнала фтора или ¹⁹F применимо следующее:

где k_cal - калибровочный коэффициент, который связывает измеренную интенсивность сигнала M_F(0) с концентрацией атомов фтора [F]. Этот калибровочный коэффициент зависит от способа визуализации или спектроскопического сканирования и может быть точно откалиброван. Более того, k_cal является функцией T₁ (времени спин-решеточной релаксации), Т₂ (времени релаксации в перпендикулярной плоскости), TR (времени повторения РЧ импульса), ТЕ (времени задержки эхо-импульса).

Поскольку для данного контрастного агента размер частиц, а значит, в данном примере и число атомов фтора в одной частице 2 известны, уравнение можно записать следующим образом:

где n_F - число атомов фтора на единицу контрастного агента (наночастицу). ¹⁹F-изображения или спектры будут обычно регистрироваться с наиболее коротким возможным ТЕ для того, чтобы иметь минимальную потерю сигнала. В этом случае уравнение можно в первом приближении записать как:

При объединении с уравнением (2) оно преобразуется в:

в котором концентрация контрастного агента была устранена. Чтобы получить правильную карту рН, T_1W можно получать из других данных, или, если водородные изображения представляют собой так называемые карты протонной плотности, значением этого параметра можно пренебречь, поскольку при визуализации протонной плотности контраст определяется только числом молекул водорода и не зависит ни от Т₁ ни от Т₂.

По сравнению с существующими способами основное преимущество способа по настоящему изобретению состоит в том, что необходимо комбинировать меньше изображений для того, чтобы создать, например, независимую от концентрации карту рН. Следовательно, отношение сигнала к шуму (SNR) на карте рН, определенной способом по настоящему изобретению, улучшается относительно способов предшествующего уровня техники. В способе по настоящему изобретению требуется только (М₊₂₀₀₀-М_-2000) и калибровка с изображением сигнала от невосприимчивого контрастного компонента, например изображением фтора или ¹⁹F, т.е. требуется только три изображения вместо четырех изображений в способах предшествующего уровня техники. Таким образом, способ по настоящему изобретению будет проще применять в клинических условиях, поскольку он будет более быстрым и менее чувствительным к артефактам движения или циркуляции.

Например, способ, описанный в международной заявке с номером РСТ/IB2006/051237, устраняет концентрацию в соответствии со следующей формулой:

При этом способе необходимо использовать пять последовательных арифметических стадий, т.е. вычитание, деление, вычитание, деление и вновь деление (см. уравнение (7)). Каждая стадия будет повышать шум с коэффициентом, составляющим квадратный корень из 2. В способе по настоящему изобретению требуется только три последовательных арифметических стадии, т.е. вычитание, деление и вновь деление (см. уравнение (6)).

Наконец, тот факт, что невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, например ¹⁹F, представляет собой ненативный или экзогенный маркер, придает способу высокую степень специфичности. Это устраняет риск того, что вызываемые движением или циркуляцией артефакты на изображении будут ошибочно приняты за эффект CEST.

На фиг.3 схематично показан разрез устройства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. В центре схемы изображено тело 11 человека с конкретным местом 12, где находится контрастный агент по изобретению. Внизу и вверху рисунка представлены сечения четырех различных элементов. Элемент 13, представленный в самой нижней и в самой верхней части рисунка, представляет собой магнит классической системы МРТ. Второй элемент 14 рядом с магнитом 13 представляет собой градиентную катушку классической системы МРТ. Третий элемент 15 рядом с градиентной катушкой 14 представляет собой радиочастотную катушку классической системы МРТ. Эта радиочастотная катушка 15 приспособлена для испускания и приема радиочастотных волн, таких как 16 и 17, причем эти радиочастотные волны 16 и 17 пригодны для возбуждения восприимчивого усиливающего контраст-компонента, а значит, в случае контрастного CEST-агента пригодны для работы на частоте ¹Н. Четвертый элемент 18, который здесь изображен наиболее близким к телу 11, приспособлен для испускания и приема радиочастотных волн, таких как 19, 20 и 21, причем эти радиочастотные волны 19, 20 и 21 пригодны для возбуждения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, а значит, в том случае когда невосприимчивый контрастный агент содержит фторсодержащее соединение, пригодны для работы на частоте ¹⁹F. Справа на схеме представлен контроллер 22, соединенный с градиентной катушкой 14, радиочастотной катушкой 15 и многоканальной радиочастотной катушкой 18. Стрелка 16 обозначает радиочастотные волны, испускаемые радиочастотной катушкой 15 в конкретное место 12, а стрелка 17 обозначает модифицированный сигнал, возвращающийся из конкретного места 12. После того как этот сигнал 17 принят радиочастотной катушкой 15, он посылается на контроллер 22, где он будет проанализирован в соответствии с описанными выше способами по настоящему изобретению. Контроллер 22 может быть выполнен в виде вычислительного устройства, например, содержащего одну или более рабочих станций или персональных компьютеров, или может представлять собой специализированный процессор.

Более того, настоящее изобретение включает в себя компьютерный программный продукт, который обеспечивает функциональность любого из способов по настоящему изобретению при выполнении на вычислительном устройстве. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя носитель данных, такой как CD-ROM или дискета, который хранит компьютерный программный продукт в машиносчитываемой форме, который выполняет по меньшей мере один из способов по изобретению при выполнении на вычислительном устройстве. В настоящее время такое программное обеспечение часто предлагается для скачивания через Интернет или через внутреннюю сеть компании, а значит, настоящее изобретение включает в себя передачу компьютерного программного продукта по настоящему изобретению через локальную или глобальную сеть. Вычислительное устройство может включать в себя одно из микропроцессора и программируемой пользователем вентильной матрицы (FPGA).

Следует понимать, что хотя здесь были обсуждены предпочтительные варианты осуществления, конкретные конструкции и конфигурации, а также материалы для устройств в соответствии с настоящим изобретением, могут быть проделаны различные изменения или модификации по форме и деталям без отклонения от объема и сути этого изобретения.

Например, картирование рН также можно проводить с контрастным агентом с рН-зависимой релаксивностью вместо контрастного CEST-агента. Также и в этом случае сигнал зависит от рН, а также от концентрации контрастного агента, что может быть трудно устранить.

С другой стороны, CEST также можно использовать для картирования иных параметров, чем рН, таких как, например, температура, рО₂ или концентрация метаболита(ов).

Изобретение относится к способу получения информации, касающейся физико-химического параметра, посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ) после введения пациенту контрастного агента. Указанный контрастный агент содержит невосприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий первый сигнал, со способностью усиливать контраст, которая не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, и восприимчивый усиливающий контраст-компонент, дающий второй отличный от первого сигнал, со способностью усиливать контраст, которая зависит от подлежащего определению физико-химического параметра. Заявленный способ включает получение МРТ-изображений организма пациента, получение калибровочного изображения посредством регистрации первого сигнала от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента, и определение величины физико-химического параметра по МРТ-изображениям и калибровочному изображению, при этом калибровочное изображение используют для компенсации величины физико-химического параметра для учета зависимости МРТ-изображений от концентрации контрастного агента. Изобретение также относится к носителю данных, который хранит компьютерный программный продукт в машиносчитываемой форме, который при выполнении на вычислительном устройстве выполняет указанный выше способ. Изобретение также относится к системе для МРТ, включающей средство для получения МРТ-изображений, средство для получения калибровочного изображения и средство для определения величины физико-химического параметра, а также к внутривенному препарату, содержащему указанный выше контрастный агент. Изобретение обеспечивает снижение или устранение зависимости от концентрации контрастного агента при получении МРТ-изображений. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ получения информации, касающейся физико-химического параметра, посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ) после введения пациенту контрастного агента, при этом контрастный агент содержит по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, причем упомянутый по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент дает первый сигнал, а упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент дает второй сигнал, и первый сигнал является отличимым от второго сигнала, при этом способ включает в себя:
- получение МРТ-изображений по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент,
- получение калибровочного изображения посредством регистрации первого сигнала от невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и
- определение величины физико-химического параметра по МРТ-изображениям и калибровочному изображению, при этом калибровочное изображение используют для компенсации величины физико-химического параметра для учета зависимости МРТ-изображений от концентрации контрастного агента.

2. Способ по п.1, при этом получение калибровочного изображения включает:
- определение концентрации упомянутого невосприимчивого усиливающего контраст-компонента по упомянутому калибровочному изображению и
- использование упомянутой определенной концентрации для снижения или устранения зависимости физико-химического параметра от концентрации контрастного агента.

3. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий:
- определение соотношения интенсивностей первого сигнала, используемого для получения МРТ-изображений, и интенсивности второго сигнала, используемого для получения калибровочного изображения, и выведение из этого соотношения величины физико-химического параметра.

4. Способ по п.1, при этом контрастный агент содержит невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с присоединенным к нему упомянутым по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом.

5. Способ по п.4, при этом упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент ковалентно связан с невосприимчивым усиливающим контраст-компонентом.

6. Способ по п.1, при этом контрастный агент содержит смесь по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и по меньшей мере одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента.

7. Способ по п.1, при этом упомянутый по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент обладает МР-резонансной частотой, значительно отличающейся от протон-резонансной частоты воды.

8. Способ по п.1, при этом восприимчивый усиливающий контраст-компонент восприимчив к радиочастотному импульсу и восприимчив к любому из изменений рН, концентрации, температуры или их сочетания.

9. Способ по п.1, при этом упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент представляет собой молекулу контрастного агента химического обменного переноса насыщения (CEST).

10. Способ по п.1, при этом стадия получения МРТ-изображений включает:
- получение референсного МРТ-изображения по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутую по меньшей мере одну молекулу контрастного CEST-агента,
- получение МРТ-изображения с усиленным контрастом по меньшей мере этой части организма пациента, содержащей упомянутую по меньшей мере одну молекулу контрастного CEST-агента, и
- определение эффекта CEST в части организма посредством сравнения МРТ-изображения с усиленным контрастом и референсного МРТ-изображения.

11. Способ по п.1, при этом невосприимчивый усиливающий контраст-компонент имеет гиромагнитное отношение, близкое к гиромагнитному отношению водорода.

12. Способ по п.10, при этом упомянутый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент представляет собой фторсодержащее соединение.

13. Способ по п.12, при этом фторсодержащее соединение содержит перфторуглеродную сердцевину и липидную оболочку.

14. Способ по п.1, при этом невосприимчивый усиливающий контраст-компонент содержит полимерную оболочку, заполненную соединением или смесью соединений, которые обладают протон-резонансными частотами, значительно отличающимися от резонансной частоты воды.

15. Способ по п.9, при этом получение референсного МРТ-изображения по меньшей мере части организма пациента осуществляют облучением молекулы контрастного CEST-агента на симметричной нерезонансной частоте, и при этом получение МРТ-изображения с усиленным контрастом по меньшей мере этой части организма пациента осуществляют облучением на частоте обмениваемых протонов молекулы контрастного CEST-агента.

16. Способ по п.1, при этом физико-химическим параметром является рН.

17. Носитель данных, который хранит компьютерный программный продукт в машино-считываемой форме, который при выполнении на вычислительном устройстве выполняет способ по любому из пп.1-16.

18. Система для магнитно-резонансной томографии (МРТ) для применения с контрастным агентом, причем этот контрастный агент содержит по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, причем упомянутый меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент дает первый сигнал, а упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент дает второй сигнал, и первый сигнал является отличимым от второго сигнала, при этом система содержит:
- средство для получения МРТ-изображений по меньшей мере части организма пациента, содержащей упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент,
- средство для получения калибровочного изображения этой части организма пациента посредством регистрации первого сигнала от упомянутого по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и
- средство для определения величины физико-химического параметра в упомянутой части организма при снижении или устранении влияния на этот физико-химический параметр зависимости от концентрации контрастного агента с использованием калибровочного изображения.

19. Система по п.18, при этом средство для получения МРТ-изображений использует импульсы преднасыщения.

20. Система по п.18, при этом система содержит первый передатчик, пригодный для возбуждения восприимчивого усиливающего контраст-компонента, и второй передатчик, пригодный для возбуждения невосприимчивого усиливающего контраст-компонента.

21. Контрастный агент для использования в способе по любому из пп.1-16, содержащий по меньшей мере один невосприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) не зависит от подлежащего определению физико-химического параметра, и по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент с откликом или способностью усиливать контраст, который(ая) зависит от подлежащего определению физико-химического параметра.

22. Контрастный агент по п.21, при этом невосприимчивый усиливающий контраст-компонент обладает МР-резонансной частотой, значительно отличающейся от протон-резонансной частоты воды.

23. Контрастный агент по п.21, при этом невосприимчивый усиливающий контраст-компонент соединен или связан с упомянутым по меньшей мере одним восприимчивым усиливающим контраст-компонентом.

24. Контрастный агент по п.23, при этом упомянутый по меньшей мере один восприимчивый усиливающий контраст-компонент ковалентно связан с невосприимчивым усиливающим контраст-компонентом.

25. Контрастный агент по п.21, при этом контрастный агент содержит смесь по меньшей мере одного невосприимчивого усиливающего контраст-компонента и по меньшей мере одного восприимчивого усиливающего контраст-компонента.

26. Контрастный агент по п.21, при этом восприимчивый усиливающий контраст-компонент содержит молекулу контрастного CEST-агента.

27. Контрастный агент по п.26, при этом молекула контрастного CEST-агента содержит по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс, причем упомянутый по меньшей мере один CEST-активный парамагнитный комплекс содержит по меньшей мере одну обмениваемую частицу для обеспечения CEST.

28. Контрастный агент по п.21, при этом упомянутый невосприимчивый усиливающий контраст-компонент представляет собой фторсодержащее соединение.

29. Внутривенный препарат, содержащий контрастный агент по любому из пп.21-28.