ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/56 A61J3/07 

Описание патента на изобретение RU2447885C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к получению инжекционным формованием одно- или многокомпонентных лекарственных форм и к применению новых фармацевтически приемлемых полимерных смесей.

Предшествующий уровень техники

Известны различные виды фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Хорошо известны фармацевтические препараты в капсулах, которые обычно предназначены для перорального введения. Такие капсулы обычно содержат оболочку из фармацевтически приемлемого (например, для глотания) полимерного материала типа желатина, хотя известны также и другие материалы для стенок капсул, например полимеры на основе крахмала и целлюлозы. Такие капсулы обычно имеют мягкие стенки, их изготавливают нанесением пленки на шаблон капсулы и затем дают им высохнуть. Известны также капсулы с жесткими стенками, получаемые инжекционным формованием, см., например, патенты США №4576284; 4591475; 4655840; 4738724; 4738817 и 4790881 (все получены Warner Lambert). В них раскрываются конкретные конструкции капсул, сделанных из желатина, крахмала и других полимеров, и способы их изготовления инжекционным формованием смесей гидрофильный полимер - вода. В патенте США №4576284 конкретно описаны такие капсулы с крышечкой, которая закрывает капсулу и которая образуется in situ на заполненной капсуле путем формования. В патенте США №4738724 описано множество жестких капсул разнообразных форм и конструкций.

Многокамерные капсулы, включающие капсулы такого типа, где каждая камера имеет различные характеристики высвобождения лекарственного средства или, например, содержит разные лекарственные вещества или рецептуры, также известны, например, такие капсулы описаны в патентах США №4738724 (Warner-Lambert); №5672359 (University of Kentucky); №5443461 (Alza Corp.); публикациях заявок WO95/16438 (Cortecs Ltd.); WO 90/12567 (Helminthology Inst.), DE-A-3727894 и патенте Бельгии №900950 (Warner Lambert); патенте Франции №2524311, патенте Нидерландов №7610038 (Tapanhony NV); патенте Франции №1454013 (Pluripharm); патентах США №3228789 (Glassman) и №3186910 (Glassman) и других. В патенте США №4738817 описана многокамерная капсула, конструкция которой аналогична конструкции капсул, описанных в патентах США №3228789 и 3186910, которые сделаны из пластифицированного водой желатина. В патентах США №4738817 ('817) (Witter et al.), 4790881 ('881) (Wittwer et al.) и EP №0092908 (Wittwer, F.) описаны капсулы, полученные инжекционным формованием, сделанные из желатина и вспомогательных веществ. В указанных патентах ('817 и '881) Wittwer с соавт. также получают капсулы с другими гидрофильными полимерами, такими как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль, ацетат фталат целлюлозы (CAP) и с поливинилпирролидоном. Как в патенте США №4790881, так и в ЕР №0091908 предлагаются другие полимеры с кишечнорастворимыми свойствами, подходящими для применения, включающие обычно акрилаты и метакрилаты (Eudragits), хотя авторы не показали ни один из них и не приводят никаких конкретных деталей.

Известны также фармацевтические лекарственные формы, которые содержат матрицу твердого полимера, в которой диспергировано лекарственное вещество, вложенное или растворенное в виде твердого раствора. Такие матрицы могут быть образованы способом инжекционного формования. Такая технология рассматривается в работе [Cuff G. and Raouf F., Pharmaceutical Technology, June (1998) pages 96-106]. Некоторые конкретные композиции для таких лекарственных форм описаны в патентах США №4678516; 4806337; 4764378; 5004601; 5135752; 5244668; 5139790; 5082655; 5552159; 5939099; 5741519; 4801460; 6063821; публикации заявок WO 99/27909; патентах Канады №2227272; 2188185; 2211671; 2311308; 2298659; 2264287; 2253695; 2253700 и 2257547 и других.

Патент США №5705189 относится к группе сополимеров метакриловой кислоты, метилметакрилата и метилакрилата для применения в качестве термопластичных агентов в производстве покрытий для лекарств и капсул. Не представлена информация о качестве образованных капсул, о деформации или других искажениях, возникающих при инжекционном формовании. Не представлены данные о скорости сдвига на графиках вязкость/температура для представленных эмульсий.

Было бы также желательно получить фармацевтическую лекарственную форму, в которой фармацевтически приемлемую полимерную смесь подвергают экструзии расплава с нагревом и получают приемлемую лекарственную форму или инжекционному формованию в подходящие лекарственные формы, которые могут быть многокамерными, например капсулы. Указанная фармацевтическая полимерная композиция в качестве лекарственной формы может обеспечить различные физико-химические характеристики для каждого сегмента, содержащего активный агент, так что можно выбрать удобную лекарственную форму, которая может включать быстрое растворение, немедленное, замедленное, прерывистое или модифицированное высвобождение, которое можно обеспечить просто путем выбора соответствующего полимера(ов), для формования каждого сегмента.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям и их применению в технологиях экструзии расплава и инжекционного формования для изготовления оболочек капсул, связующих звеньев, перегородок, многокомпонентных инжекционно формуемых оболочек капсул, связующих звеньев или перегородок, многокомпонентных фармацевтических лекарственных форм и к другим аспектам, как определено в формуле изобретения и описании настоящей заявки.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к альтернативной и усовершенствованной фармацевтической лекарственной форме, которая обеспечивает, в частности, большую гибкость в адаптации лекарственной формы к требованиям введения конкретному больному за счет использования новых составов или композиций фармацевтически приемлемых полимеров и подходящих вспомогательных веществ в указанных лекарственных формах.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу получения многокомпонентных лекарственных форм, содержащих новые фармацевтически приемлемые полимерные смеси, инжекционным формованием. Указанные многокомпонентные лекарственные формы подходят для содержания в них фармацевтически приемлемого активного агента или агентов, для последующего высвобождения.

Согласно изобретению композиция для экструзии расплава и для оболочки капсулы, получаемой инжекционным формованием, и/или для связующего звена обеспечивается композицией, включающей предпочтительно Eudragit RL100 или Eudragit RS100 или их комбинацию.

Капсула или связующее звено включает твердую матрицу и предпочтительно содержит Eudragit RL 100, присутствующий в количестве от около 10 до около 80% мас./мас., и производное гидроксипропилцеллюлозы или смесь гидроксипропилцеллюлоз в количестве от около 30 до около 70% мас./мас.

Композиция может, кроме того, необязательно включать модуляторы скорости растворения, присутствующие в количестве от около 0% мас./мас. до около 30% мас./мас., смазывающее вещество, присутствующее в количестве от около 30% мас./мас., пластификатор, присутствующий в количестве до примерно 10% мас./мас., и вещество для улучшения технологических свойств, присутствующее в количестве до примерно 10% мас./мас.

В альтернативном варианте осуществления изобретения фармацевтическая лекарственная форма включает множество субъединиц, причем каждая является камерой капсулы, содержащей лекарственное вещество. В этом случае каждая камера физически отделена от, по меньшей мере, одного соседнего отделения, предпочтительно стенкой, сделанной из фармацевтически приемлемого полимерного материала. В случае, в котором по меньшей мере одна из субъединиц является камерой капсулы, содержащей лекарственное вещество, толщина ее стенок составляет примерно 0,1-0,8 мм. В другом варианте толщина стенок составляет примерно 0,3-0,8 мм.

Многокомпонентная лекарственная форма по изобретению дает высокую степень маневренности, при которой она может состоять из различных комбинаций разных лекарственных форм с разными характеристиками высвобождения. Например, субъединицы могут представлять собой субъединицу с по существу немедленным высвобождением, субъединицу с замедленным высвобождением или субъединицу с прерывистым высвобождением.

Другие цели и преимущества изобретения будут очевидны из представленного ниже описания.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым композициям фармацевтически приемлемого полимера и вспомогательных веществ, полимерную композицию можно формовать инжекционным формованием в один или несколько компонентов, которые необязательно использовать вместе, например, в упакованной или многокомпонентной лекарственной форме. Понятно, что полимерные смеси можно сформовать инжекционным формованием в один компонент, который также может содержать активный агент для перорального введения.

Настоящее изобретение также относится к нанесению фармацевтически приемлемого пленочного покрытия на компонент, содержащий новые фармацевтически приемлемые полимерные смеси, как описано выше. Пленочное покрытие может быть композицией с замедленным высвобождением или композицией с регулированием рН, что хорошо известно в данной области техники. Подходящими покрытиями являются Opradry и/или Eudragit L30D-55. Кишечнорастворимые покрытия, представленные применением L30D-55, например, можно наносить на стандартном оборудовании, таком как машина для нанесения покрытий GMP Aerocoater. Прирост массы компонента составляет номинально от около 3% до около 5% мас./мас.

Фармацевтически приемлемые полимерные смеси в данной заявке предназначены для обеспечения профилей последовательного растворения.

Подходящая многокомпонентная лекарственная форма описана в заявке PCT/EP 00/07295, поданной 27 июля 2000 г. и опубликованной как WO 01/08666 8 февраля 2001 г., содержание которых полностью включено в качестве ссылки в данную заявку.

Части лекарственной формы по изобретению, например стенка камеры капсулы, твердая субъединица или затвор или перегородка, содержат фармацевтически приемлемую полимерную смесь (и клеящее вещество, если адгезивные соединения образуются), которую обычно считают безопасной, например, для перорального введения, т.е. и ее можно формовать, придавая ей нужную форму стенок камеры капсулы, твердой субъединицы или затвора или перегородки, как описано выше. Предпочтительным способом формования полимерного материала в нужную форму является инжекционное формование, которое может быть горячим или холодным формованием. Подходящие машины инжекционного формования для такого способа хорошо известны.

Фармацевтическая лекарственная форма может содержать множество камер капсулы, каждая камера связана с по меньшей мере одной соседней камерой и физически отделена от нее стенкой, сделанной из фармацевтически приемлемого полимерного материала, причем соседние камеры соединены вместе в скомпонованную лекарственную форму и одна или несколько камер, содержащих лекарственное вещество, сохраняются вместе по меньшей мере до введения больному. Соответственно, в скомпонованной лекарственной форме этого первого варианта осуществления изобретения имеется по меньшей мере две, например три, таких камеры в капсуле. Три или несколько таких камер могут быть расположены линейно в скомпонованной лекарственной форме, например, включающей две концевые камеры на противоположных концах линии и одну или несколько промежуточных камер. Соответственно, в капсуле может быть и две таких камеры. Соответственно, одна из двух камер капсулы может быть изготовлена из материала, который представляет собой компонент с замедленным высвобождением, т.е. стенка камеры капсулы растворяется, разрывается или иным образом разрушается, высвобождая содержимое камеры после задержки во времени, например, тогда, когда камера попадет в кишечник. Соответственно, вторая из таких двух камер капсулы может быть изготовлена из материала, который является компонентом с немедленным высвобождением, т.е. стенка этой камеры капсулы растворяется, разрывается или иным образом разрушается, высвобождая содержимое камеры немедленно или фактически немедленно, например, когда камера находится во рту или желудке.

Одна или несколько, например все, камеры капсулы могут быть, например, по существу цилиндрическими, этот термин включает формы, которые имеют круглое, овальное или сплющенное сечение поперек продольной оси, и формы, которые параллельны или сужаются к концу, например, формы с боковыми стенками, которые образуют конус по крайней мере в части длины. Такие по существу цилиндрические камеры капсул могут быть снабжены соединительными деталями у одного или обоих продольно расположенных концов таким образом, что сложная лекарственная форма может также иметь по существу цилиндрическую форму по всей длине.

Соответственно сополимеры метакриловой кислоты (такие как Eudragite Е®, Eudragit E100®, Eudragit® L и/или Eudragit® S), сополимеры поли(мет)акрилата (такие как Eudragit® 4135F и 4155F) и сополимеры метакрилата аммония (такие как Eudragit® RL и/или Eudragit® RS) используют для экструзии горячего расплава и для инжекционного формования. Группа сополимеров поли(мет)акрилата, таких как Eudragit® RS100 или RL100, является одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.

Полимеры на основе акриловой и/или метакриловой кислоты, которые растворимы в кишечных соках и из которых можно формовать капсулы, описаны, например, в патенте США №5705189 (Roehm GmbH), содержание которого включено в данную заявку полностью в качестве ссылки. Указанные сополимеры поли(мет)акрилата можно подвергать экструзии и инжекционному формованию, получая половинки капсул, где соотношение акриловой и метакриловой кислоты обычно составляет 20% мас./мас. или больше массы сополимера (примеры 1-8). В указанных примерах моностеарат глицерина прибавляют в количестве 1-6% масс. от массы полимера, в качестве единственной смазки для форм. В патенте Lehmann сообщается, что несмешанные полимеры не подходят для инжекционного формования, они должны быть смешаны со смазывающим агентом для получения оболочки капсулы.

Для получения способом инжекционного формования неискаженных, непокоробленных, недеформированных компонентов капсул/субъединиц для соединения либо в одиночные капсулы, либо в многокамерные лекарственные формы, применяя Eudragit RS100 или RL100, установлено, что следует использовать по меньшей мере одно смазывающее вещество и один модификатор растворения, чтобы извлечь изделие из инжекционных форм.

Полимер Eudragit RL100 описан производителем, Rohm Pharma, как высокопроницаемый и не зависящий от рН полимер, гранулы которого не растворяются в воде. Eudragit RS 100 также описан как полимерная гранула, которая не зависит от рН, с низкой проницаемостью и нерастворимая в воде. В отличие от упомянутых выше полимеров, Eudragit 4135F/4155F растворяется только при рН выше 7, например в толстой кишке, поэтому он полезен для применения в качестве компонента с замедленным или отсроченным высвобождением, а полимер Eudragit E100 растворяется в кислоте и подходит для применения в качестве компонента с немедленным высвобождением.

Упомянутые и другие фармацевтически приемлемые полимеры подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical excipients, опубликованном совместно Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Британии.

Полимер RL100 смешивают с дополнительными вспомогательными веществами, которые включают, но не ограничиваются ими, вещества, способствующие набуханию, такие как HPMC, HPC и т.п., поверхностно-активные вещества, такие как SDS или агенты группы Pluronic; порообразующие/каналообразующие агенты, такие как лактоза или PEG; дополнительные полимеры для смешивания, такие как RS100 и дополнительные буферные агенты для регулирования рН.

В одном варианте осуществления изобретения используют комбинацию RL100 с полимером HPC, выпускаемым, например, фирмой Aqualon, отделением Hercules Incorporated, под названием Klucel®. Выпускаются различные сорта Klucel HPC, определяемые их назначением. Подходящими полимерами Klucel являются Klucel EF, Klucel JH, Klucel LF и Klucel GF. Вязкость сорта Klucel E составляет 150-700 (300-6-мРа для EF pharm/EXF Pharm), молекулярная масса - примерно 80000; вязкость сорта J составляет 150-400, молекулярная масса - примерно 140000; сорт L имеет вязкость в пределах от 75 до 150 и молекулярную массу примерно 95000; и вязкость сорта G составляет 75-400, а молекулярная масса - примерно 370000.

Добавление указанных термопластичных полимеров к смеси обеспечивает пониженную чувствительность к условиям сварки, улучшение механических свойств при растяжении как до, так и после гидратации и более сильное набухание полимера при рН 1-6.

Понятно, что композиции смесей требуют дополнительных вспомогательных веществ. Одним из таких вспомогательных веществ является смазывающее вещество, например стеариловый спирт.

Установлено, что из указанных смешанных полимеров получают оболочки, которые гидратируются и набухают значительно лучше, чем полученные из некомбинированных полимерных композиций в разных условиях. Это позволяет создать композицию со значительно улучшенной воспроизводимостью результатов растворения; на высвобождение из оболочек капсулы в меньшей степени влияют параметры сварки; увеличенные параметры гидратации, которые приводят к меньшей структурной целостности при растворении; и полученные оболочки имеют улучшенный внешний вид и лучшие механические свойства при растяжении.

Было показано, что комбинированные компоненты из Eudragit RL100 стабильны после длительного хранения.

Понятно, что полимерные композиции сначала расплавляют и подвергают процессу экструзии, они могут также содержать дополнительные добавки или вспомогательные вещества для ускорения течения расплава, увеличения прочности, уменьшения хрупкости и улучшения других характеристик формования; указанные дополнительные вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, пластификаторы, ускорители абсорбции, добавочные поверхностно-активные вещества, вещества, придающие вкус, красители и т.п. Следовательно, еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для экструзии расплава, содержащая Eudragit RL100 или RS100 и смазывающее вещество, например стеариловый спирт.

Хотя композиции, описанные в данной заявке, можно формовать, варьируя толщину стенок, предпочтительно, чтобы капсулы или компоненты капсул имели толщину стенок от около 0,3 до около 0,8 мм, достаточно 0,5 мм. Однако для осуществления растворения толщину стенки рассчитывают более обстоятельно в зависимости от требуемых профилей высвобождения. Увеличение толщины стенки может быть необходимым для уменьшения коробления компонентов, или, кроме того, может требоваться модификация дополнительных вспомогательных веществ.

Полимер полиметакрилата Eudragit RL100 или RS100 содержится в композиции в количестве от около 10 до около 80% мас./мас. В еще одном варианте осуществления изобретения Eudragit RL100 или RS100 присутствует в количестве от около 20 до около 50% мас./мас. Еще в одном варианте осуществления изобретения Eudragit RL100 или RS100 присутствует в количестве от около 20 до около 40% мас./мас.

Как уже отмечалось, полимерный(е) материал(ы) могут включать другие вещества для модификации их свойств и адаптации для различных видов применения, включая, но не ограничиваясь ими, поверхностно-активные вещества, усилители абсорбции, смазывающие вещества, пластификаторы, модификаторы растворения, вещества для улучшения технологических свойств, окрашивающие вещества, вещества, придающие вкус, и подслащивающие вещества. Введение поверхностно-активного вещества в композицию может быть необходимым или желательным для уменьшения вязкости и поверхностного натяжения композиции, однако в больших количествах ПАВ может неблагоприятно влиять на качество полученной лекарственной формы. При выборе поверхностно-активного вещества руководствуются значениями HLB, но указанный критерий не всегда применим. Хотя HLB поверхностно-активные вещества используют в данной заявке, например Tween® 80 (HLB=10), Pluronic F68 (HLB=28) и SDS (HLB>40), поверхностно-активные вещества с более низким значением HLB, такие как Pluronic F92 и F127, также можно применять. Pluronic, выпускаемый компанией BASF (США), имеет синонимичное название POLOXAMER. Pluronic F68, например, имеет молекулярную массу 8400. Pluronic F127 имеет молекулярную массу 12600. Поверхностно-активные вещества марки Pluronic представляют собой блок-сополимеры полиоксипропилена и полиоксиэтилена.

Поверхностно-активное вещество можно также назвать олигомерным модификатором поверхности, и оно включает, но не ограничивается ими, вещества марки Pluronics® (блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, и их называют также блок-сополимеры полиоксипропилена и полиоксиэтилена), лецитин, Aerosol OT® (диоктилсульфосукцинат натрия), лаурилсульфат натрия, Polyoxyl 40® гидрогенизированное касторовое масло, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, т.е. полисорбаты, такие как Tween®, например, Tween 20, 60 и 80, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, т.е. монолаурат, моноолеат, монопальмитат, моностеарат сорбитана и т.п., например, такие как Span® или Arlacel®, Emsorb®, Capmul® или Sorbester®, Triton X-200, полиэтиленгликоли, глицерилмоностеарат, витамин E-TPGS® (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля-1000 сукцинат), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, например стеарат сахарозы, олеат сахарозы, пальмитат сахарозы, лаурат сахарозы, ацетатбутират сахарозы и т.п. и их комбинации и смеси.

Соответственно, композиция может необязательно содержать поверхностно-активные вещества в количестве от около 0 до около 10% мас./мас. Подходящие для применения поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, который также называют додецилсульфат натрия (SDS), или блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида или их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения подходящими поверхностно-активными веществами являются витамин E-TPGS®, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, лецитин и поверхностно-активные вещества группы Pluronic. В еще одном варианте осуществления изобретения, если в композиции используют SDS (Texapon K-12®) или блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, они присутствуют в количестве менее 2 мас.%, достаточно менее 1 мас.%.

Если полимерные носители или олигомерные модификаторы поверхности выбраны соответствующим образом, они сами могут действовать как усилители абсорбции. Подходящие усилители абсорбции включают, но не ограничиваются ими, хитозан, лецитин, лектины, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, например сложные эфиры, получаемые из стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, лауриновой кислоты, и витамин E-TPGS и их комбинации или их смеси. Соответственно, упомянутые усилители абсорбции присутствуют в количестве от около 0 до около 20% мас./мас.

Можно использовать пластификаторы для улучшения свойств композиции при плавлении. Типичными пластификаторами, которые можно использовать в изобретении являются триэтилцитрат (TEC), триацетин, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат (ATEC), ацетилтрибутилцитрат (ATBC), дибутилфталат, дибутилсебацат (DBS), диэтилфталат, триацетат винилпирролидонгликоля, полиэтиленгликоль, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, пропиленгликоль или касторовое масло; и их комбинации или смеси. Подходящий для конкретного применения пластификатор определяется полимерным материалом. Соответственно пластификатор присутствует в количестве от около 0 до около 20% мас./мас. В одном варианте осуществления изобретения пластификаторы присутствуют в количестве от около 0 до около 5% мас./мас. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в возможности формировать оболочку инжекционным формованием из композиции, содержащей Eudragit RL 100 или RS 100 без прибавления пластификатора, например, такого, как упомянуты выше.

Модификаторы растворения или вещества, которые способствуют модификации высвобождения, изменяют характеристики эрозии и/или набухания оболочки/связующего звена/компонента капсулы.

Можно использовать много агентов различных классов, таких как известные дезинтегрирующие агенты, представленные "Explotab" (нитрийкрахмалгликолят), "Kollidon-CL" (сшитый PVP), Kollidon VA 64 (коповидон), которые производятся компанией BASF, Starch 1500, вещества, способствующие набуханию, например поливинилпирролидон (PVP, также известный как POVIDONE, USP), выпускаемый компанией ISP-Plasdone или BASF-Kollidon, прежде всего, сорта с пониженными значениями К (K-15, K-25, но также и K-30 - K-90), производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), капиллярные агенты, такие как низкомолекулярные растворы, например маннита, лактозы и крахмала; неорганических солей, например, хлорида натрия (обычно 5-10%).

Коллидон VA 64 или коповидон, известный также как кополивидон, коповидонум или коповидон представляет собой соотношение двух мономеров, винилпирролидона и винилацетата.

Еще один класс вспомогательных веществ: модификаторы растворения известны как твердые вещества, способные к набуханию, и включают, но не ограничиваются ими, поли(этилен)оксид, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и ацетат-фталат целлюлозы; гидроксипропилцеллюлоза (HPC), например, НРС с более низкими молекулярными массами, например, KLUCEL EF и LF, и смеси сортов с более низкими молекулярными массами и сортов с более высокими молекулярными массами, таких как KLUCEL JF или GF; гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и другие призводные гидроксиалкилцеллюлозы. Соответственно, твердые вещества, способные к набуханию, используемые в качестве модуляторов растворения, составляют от около 10% до около 70% мас./мас. В еще одном варианте осуществления изобретения агенты, вызывающие набухание, присутствуют в количестве от около 20 до около 65% мас./мас., достаточно 50% мас./мас.

Другие подходящие модуляторы растворения включают, но не ограничиваются ими, класс нередуцирующих сахаров, таких как ксилит или маннит, присутствующих в количестве от около 2,5 до около 15% мас./мас. Также включен класс растворимых в воде наполнителей, таких как лактоза, лактит, мальтит, сорбит или, альтернативно, органические кислоты, такие как яблочная кислота, лимонная кислота или янтарная кислота, присутствующие соответственно в количестве от около 5 до около 70% мас./мас. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения растворимые в воде наполнители могут присутствовать в количестве от около 5 до около 20% мас./мас.

Еще одной группой подходящих модификаторов растворения являются вещества, которые обычно называют дезинтегрирующими агентами, такие как натрийкрахмалгликолят, кроскармеллоза натрия NF (Aci-Di-Sol®, производимая FMC), коповидон и кросповидон (поперечно сшитый поливинилпирролидон) и их комбинации или смеси. Соответственно, дезинтегрирующие агенты присутствуют в количестве примерно 10-40%, более предпочтительно примерно 20-30% мас./мас. Понятно, что один или несколько видов модификаторов растворения могут использоваться по отдельности или в комбинации в виде смесей друг с другом, составляя в результате от около 2,5 до около 70% мас./мас.

Одной из таких комбинаций является комбинация гидроксипропилцеллюлозы и лактозы. Дополнительные реагенты, обычно определяемые как вещества для улучшения технологических свойств, включают упрочняющие вещества, например тальк. Соответственно, вещества для улучшения технологических свойств присутствуют в количестве от около 0 до около 10% мас./мас. В еще одном варианте осуществления изобретения вещества для улучшения технологических свойств присутствуют в количестве от около 0 до около 5% мас./мас.

Подходящие смазывающие вещества для обработки форм или вещества, способствующие скольжению, для применения здесь включают стеариловый спирт, стеариновую кислоту, моностеарат глицерина (GMS), тальк, стеарат магния, диоксид кремния, аморфную кремниевую кислоту и коллоидный диоксид кремния и их комбинации или смеси, но не ограниваются ими. Смазывающее вещество действует прежде всего как активатор течения для композиции. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в применении стеарилового спирта в качестве подходящего смазывающего вещества. Соответственно, здесь используют товарный сорт стеарилового спирта, например, такой как Crodacol S95 (Croda Oleochemicals). Смазывающие вещества должны также быть пригодными для перемалывания. Количество смазывающего вещества, присутствующего в композиции, составляет от около 0 до около 30% мас./мас. В еще одном варианте осуществления изобретения смазывающее вещество присутствует в количестве примерно 10-15% мас./мас.

Было показано, что стеариловый спирт действует как смазывающее вещество для обработки форм и не вызывает деформаций, т.е. сминания оболочки камеры для многокомпонентной капсулы, когда мягкую горячую оболочку вынимают из формы. Еще одним альтернативным веществом, которое можно использовать в качестве смазывающего вещества/активатора течения, является лецитин (натуральный продукт). Соответственно, смазывающие вещества для применения здесь не вносят в композицию загрязнений ионами металлов.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является комбинация стеарилового спирта, по меньшей мере одного твердого вещества, способного к набуханию, и полимера Eudragit RL100. Комбинация может, кроме того, необязательно содержать поверхностно-активное вещество, такое как SDS в количестве 2% мас./мас. или меньше, либо 1% или меньше. Твердое вещество, способное к набуханию, может быть полимерной гидроксипропилцеллюлозой или смесью гидроксипропилцеллюлоз.

Готовые изделия по настоящему изобретению, т.е. капсулы или их компоненты, или субъединицы, могут дополнительно включать вещества в полимерных материалах, из которых они изготовлены для облегчения их объединения. Субъединицы могут дополнительно быть обеспечены конструкционными элементами и/или включать вещества в полимерных материалах, из которых они изготовлены для облегчения их соединения вместе или простыми механическими соединениями, или сварным соединением. Подходящими веществами являются вещества для придания непрозрачности, например уголь (например, 0,2-0,5%), оксиды железа или диоксид титана (например, 0,5-1,0%), которые способствуют поглощению энергии лазера полимером. Такие вещества для придания непрозрачности обычно считают безопасными.

Например, каждая из множества субъединиц, например, камеры капсул, твердые субъединицы или их комбинации могут содержать одни и те же или разные полимер(ы). Например, каждая из множества субъединиц, например, камер капсул, твердых субъединиц или их комбинаций может содержать одно и то же лекарственное вещество или разные лекарственные вещества. Например, каждая субъединица может содержать одно и то же лекарственное вещество или разные лекарственные вещества, но может высвобождать содержимое в желудочно-кишечный тракт пациента с разной скоростью, через разные промежутки времени после введения пациенту или в разных местах желудочно-кишечной системы пациента. Альтернативно в каждой субъединице могут содержаться разные лекарственные вещества, каждое из которых может высвобождаться с одинаковыми или разными скоростями, через одинаковые или разные промежутки времени после введения пациенту или в одних и тех же или разных местах желудочно-кишечной системы пациента.

Например, две или более субъединиц, например две камеры капсулы, могут, каждая, содержать различные лекарственные вещества, и/или разные композиции лекарственных веществ, и/или одно и то же лекарственное средство в разных композициях, так что пациенту можно вводить комбинацию двух или нескольких лекарственных веществ или композиций.

Лекарственная форма по настоящему изобретению позволяет объединить субъединицы, которые отличаются по содержащемуся в них лекарственному средству и/или по характеристикам высвобождения лекарственного средства, и получить лекарственную форму, предназначенную для конкретных требований введения.

Размеры и форма каждой из субъединиц и, следовательно, всей скомпонованной лекарственной формы может определяться природой и количеством вещества, которое в ней содержится, намеченным типом введения и реципиентами, для которых лекарственная форма предназначена. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения, может иметь форму и размеры, аналогичные форме и размерам известных капсул, предназначенных для перорального введения.

Лекарственная форма особенно подходит в качестве пероральной лекарственной формы, содержащей одно или несколько лекарственных веществ, подходящих для перорального введения, и, по-видимому, подходит для всех типов таких лекарственных веществ.

Лекарственное(ые) вещество(а), содержащееся(содержащиеся) в любой камере капсулы, может(могут) находиться в любой приемлемой форме, например в виде порошка, гранул, компактного брикета, микрокапсул, геля, сиропа или жидкости, при условии, что материал стенок камеры капсулы является достаточно инертным к жидкому содержимому последних трех форм. Содержимое камер, например лекарственные вещества, можно вводить в камеры стандартными способами, такими, которые обычно используют для заполнения капсул, например, дозаторами или заполнением штампа.

Субъединицы могут отличаться друг от друга характеристиками высвобождения содержащегося в них лекарственного средства, и этого можно добиться различными путями. Например, одна или несколько твердых субъединиц и/или камер капсулы может быть с по существу немедленным высвобождением, т.е. высвобождение содержащегося в них лекарственного средства происходит по существу сразу же после введения или поступления в желудок. Этого можно добиться, например, растворением, распадом на части или иным разрушением полимерной матрицы или стенок камеры капсулы для по существу немедленного высвобождения содержащегося в них лекарственного средства. Обычно субъединицы с немедленным высвобождением предпочтительно являются камерами капсулы.

Например, одна или несколько твердых субъединиц и/или камер капсулы могут быть субъединицами с пролонгированным высвобождением. Они предпочтительно являются твердыми субъединицами, так как объемная матрица полимера, вероятно, растворяется или диспергируется медленнее, высвобождая содержащееся в ней лекарственное средство, чем тонкостенная капсула.

Например, одна или несколько твердых субъединиц и/или камер капсулы могут быть субъединицами с прерывистым высвобождением, например, высвобождая содержащееся в них лекарственное средство в конкретном заранее определенном месте желудочно-кишечной системы пациента. Этого можно добиться, применяя полимерные материалы, которые растворяются или диспергируются только в средах с определенным рН, такие как упомянутые выше полимеры Eudragit. Например, полимер Eudragit E100 неустойчив в кислой среде.

Например, в вышеописанной лекарственной форме типа камера капсулы - связующее звено - камера капсулы одна камера капсулы может быть с замедленным высвобождением, а другая может быть с замедленным, отсроченным или прерывистым высвобождением. Для того чтобы этого добиться, можно, например, изготовить одну камеру капсулы из полимерного материала, который способствует высвобождению содержимого камеры капсулы в желудке или в верхней части желудочно-кишечного тракта, и связующее звено (действующее как закрывающее устройство для второй камеры) и вторая камера могут быть изготовлены из материалов, например, из вышеописанных кишечнорастворимых полимеров, которые высвобождают содержащееся в них лекарственное средство только в среде кишечника.

Время или место в желудочно-кишечном тракте, когда или где из субъединицы высвобождается содержащееся в ней лекарственное вещество, можно определить, например, используя характер материала субъединицы, например полимера твердой матрицы в субъединице или материала стенок камеры капсулы или в случае концевой камеры, которая закрыта закрывающим устройством, типом материала закрывающего устройства. Например, стенки различных, например, примыкающих друг к другу камер могут быть изготовлены из разных полимеров или полимеров, которые иным образом отличаются по своим характеристикам растворимости или распадаемости таким образом, чтобы обеспечить в разных камерах разные характеристики высвобождения лекарственного средства. Аналогично, например, материал полимерной матрицы разных, например, соседних, твердых субъединиц может быть изготовлен из разных полимеров или полимеров, которые иным образом отличаются по своим характеристикам растворимости или распадаемости так, чтобы обеспечить в разных твердых субъединицах разные характеристики высвобождения лекарственного средства.

Например, материал матрицы, стенки или закрывающего устройства может быть полимером, который растворяется или диспергируется при рН желудка, высвобождая лекарственное вещество в желудке. Альтернативно материал стенки различных камер может отличаться таким образом, что разные камеры могут иметь различные характеристики высвобождения.

Например, твердая субъединица или камера капсулы может соответственно иметь матрицу, или стенку, или закрывающее устройство, содержащие кишечнорастворимый полимер, который растворяется или диспергируется при рН тонкой или толстой кишки, высвобождая лекарственное вещество в кишечнике.

Соответствующие полимеры описаны выше, например, со ссылкой на патент США №5705189.

Кроме того, или в качестве альтернативы, материал стенки может отличаться по толщине стенки между камерами, так что камеры с более толстыми стенками разрушаются медленнее, чем камеры с более тонкими стенками.

Кроме того, или в качестве альтернативы, стенки камеры или закрывающее устройство могут иметь участки или места с низкой прочностью, которые растворяются первыми и тем самым могут определить время начала и/или скорость высвобождения содержащегося лекарственного вещества. Например, такие места с низкой прочностью могут содержать отверстия, например небольшие отверстия, например, сделанные лазером в стенке камеры или закрывающем устройстве, причем эти отверстия закрыты и/или покрыты пленкой полимерного материала, который растворяется в заранее заданном месте желудочно-кишечного тракта, например, пленкой кишечнорастворимого полимерного материала. Например, такие места с низкой прочностью могут содержать более тонкие места в стенке камеры капсулы, образовавшиеся во время операции формования, в которой формуется камера капсулы.

Субъединицы могут дополнительно или в качестве альтернативы иметь поверхность или другие конструктивные особенности, которые изменяют их характеристики высвобождения лекарственного средства. Например, твердые субъединицы могут иметь внутренние полости или каналы, что создает большую площадь поверхности. Например, твердые субъединицы могут иметь форму полых цилиндров, шайб или тороидов, известно, что такие формы склонны к растворению или эрозии с кинетикой первого порядка в жидких средах и, соответственно, склонны к высвобождению с кинетикой первого порядка диспергированного в них лекарственного вещества.

Термин «фармацевтически приемлемые агенты» включает, но не ограничивается ими, лекарственные средства, белки, пептиды, нуклеиновые кислоты, пищевые агенты. Указанный термин включает терапевтически активные агенты, биоактивные лечебные агенты, биоактивные агенты, активные агенты, лечебные средства, лечебные белки, диагностические агенты (средства), или лекарственное(ые) средство(а), как определено в описании; термин соответствует принципам Правил Европейского союза для организации производства и контроля качества лекарственных средств. Такие вещества предназначены для предоставления фармакологической активности или другого непосредственного эффекта в диагностике, излечении, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или для воздействия на структуры и функции организма. Вещество может также включать диагностическое средство, такое как радиофармпрепарат и/или соединение с радиоактивной меткой. Возможно их применение на млекопитающих или на человеке. Фармакологическая активность может быть профилактической или использоваться для лечения заболевания. Средства или агенты, описанные здесь, включают небольшие молекулы лекарств, а также пептиды и белки. Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, могут, необязательно, содержать один или несколько фармацевтически приемлемых активных средств, биоактивных средств, лечебных средств, лечебных белков, диагностических средств; или лекарственное(ые) средство(а) или ингредиенты, распределенные в них.

Термины «активный агент», «остаток лекарственного средства» или «лекарственное средство», используемые здесь, взаимозаменяемы.

Растворимость в воде активного агента определяют по Фармакопее Соединенных Штатов. Следовательно, активные агенты, которые отвечают критериям хорошо растворимых, легкорастворимых, растворимых и умеренно растворимых, как определено здесь, охватываются настоящим изобретением.

Подходящие лекарственные вещества могут быть выбраны из множества известных видов лекарственных средств, включающих, но не ограниченных ими, анальгетики, противовоспалительные средства, глистогонные средства, средства против аритмии, антибиотики (включая пенициллины), антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противоэпилептические средства, антигистаминные средства, противогипертонические средства, антимускариновые агенты, антимикобактериальные агенты, противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антитиреоидные агенты, противовирусные средства, транквилизаторы, седативные средства (снотворные средства и нейролептики), вяжущие средства, бета-адреноблокаторы, продукты крови и кровезаменители, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля (отхаркивающие средства и муколитики), диагностические средства, диуретики, допаминергические средства (антипаркинсонические средства), кровоостанавливающие средства, иммунологические агенты, регуляторы липидов, мышечные релаксанты, пара-симпатомиметики, пара-тироидный кальцитонин и бифосфонаты, простагландины, радиоактивные медпрепараты, половые гормоны (включающие стероиды), антиаллергены, стимуляторы и средства, понижающие аппетит, симпатомиметики, тироидные агенты, ингибиторы PDE IV, ингибиторы NK3, ингибиторы CSBP/RK/p38, антипсихотические средства, сосудорасширяющие средства и ксантины.

Предпочтительные лекарственные вещества включают вещества, предназначенные для перорального введения и внутривенного введения. Описание указанных классов лекарственных средств и перечисление видов в каждом классе можно найти в издании [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989], информация о котором полностью включена в данную заявку в качестве ссылки. Лекарственные вещества коммерчески доступны и/или могут быть получены методами, известными в данной области техники.

Полимерные смеси могут быть предпочтительно выбраны из известных фармацевтических полимеров. Физико-химические характеристики указанных полимеров, а также толщина окончательного компонента, получаемого инжекционным формованием, будут диктовать конструкцию лекарственной формы, такую как быстрое растворение, немедленное высвобождение, замедленное высвобождение, модифицированное высвобождение, такие как пролонгированное высвобождение, регулируемое высвобождение или прерывистое высвобождение и т.п.

Полимерные смеси получают хорошо известными методами для осуществления экструзии горячего расплава, где выбранные ингредиенты подают в бункер экструдера. Подходящее хорошо известное оборудование легко доступно для осуществления экструзии горячего расплава смесей.

Для производства капсулы или компонента с ранним высвобождением в капсуле с множественной дозой (как, например, с «окном» 2 часа или меньше) полимер Eudragit RL100 (Röhm), можно превратить экструзией в тонкостенную оболочку для компонента (такую, как указано выше) путем смешивания со вспомогательными веществами, как отмечалось здесь. Как будет понятно из экспериментального раздела, композиция со смазывающим веществом и гидроксипропилцеллюлозой или смесью HPC, как показано, дает стабильный компонент, получаемый инжекционным формованием, который можно надежно воспроизводить и инжектировать из формы с уменьшенной, но не покоробленной оболочкой.

Эксперименты с Klucel НРС при различном процентном содержании от 30 до 70% были разработаны и испытаны для флуктуаций времен растворения. Композиции, содержащие приблизительно 26-63% Klucel, как было обнаружено, имеют близкие времена растворения (<2 часов) как в растворе, имитирующем желудочный сок, так и растворах, имитирующих кишечный сок.

Чтобы обеспечить последовательное высвобождение, фармакологические композиции включают различные гидрофильные вспомогательные вещества. Гидрофильное вспомогательное вещество предпочтительно является веществом, которое не плавится при температуре экструзии, например лактоза, неорганические соли, HPC, HPMC, такие как Pharmacoat 603 (HPMC с температурой стеклования 175°C). Отмечалось, что указанные способные к набуханию твердые вещества коммерчески доступны в виде ряда сортов, отличающихся по молекулярной массе, например сорта НРС 95K или 80K. При изменении молекулярной массы HPC должна, например, сохраниться способность гидратировать оболочку, но скорость гидратации может быть ниже, т.е. скорость расширения уменьшится. Следовательно, в результате возможно более длительное время растворения оболочки и высвобождения компонентов. Эксперименты с Klucel НРС при различном процентном содержании были разработаны и испытаны для флуктуаций времен растворения. Композиции, содержащие 40-70% Klucel®, как было показано, имеют близкие времена растворения.

Включение смазывающего вещества, такого как стеариловый спирт, приводит к увеличению скорости потока. Обнаружено также, что более высокое содержание стеарилового спирта увеличивает текучесть, что делает возможным формовать более тонкие стенки. Композиция может, необязательно, включать поверхностно-активные вещества и дезинтегрирующие агенты.

ПРИМЕРЫ

Изобретение будет теперь описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые являются просто иллюстрацией и не могут рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Все температуры приведены в градусах по Цельсию; все растворители имеют максимально доступную чистоту, если не указано иное.

Пример 1

Изготовление многокомпонентных фармацевтических лекарственных форм с фармацевтически приемлемыми полимерными композициями, как описано здесь.

В примере 1 будет описан общий способ, используемый для формования различных многокомпонентных капсул и соответствующих субъединиц. Дополнительные фармацевтические композиции показаны и описаны ниже.

Номер позиции Материал % мас./мас. 1. Сополимер метакрилата аммония (Eudragit RL100) 25,0 2. Гидроксипропилцеллюлоза (Klusel GF) 50,0 3. Моногидрат лактозы 13,0 4. Стеариловый спирт, перемолотый 12,0 Всего 100,0

Используя подходящий смеситель, смешивают вместе:

Позиция 2. Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel GF)

Позиция 3. Моногидрат лактозы

Позиция 4. Стеариловый спирт, перемолотый в гомогенную порошковую смесь.

Устанавливают подходящий двухшнековый экструдер расплава теплого питания с вращением в одном направлении, снабженный подающим устройством для гранул и подающим устройством для порошка вместе с оборудованием для охлаждения нитей и гранулятором. Устанавливают выбранную форму в машину для инжекционного формования. Примерные рабочие параметры приводятся ниже.

Экструдер: Скорость вращения шнека 150 об/мин (в пределах 100-500 об/мин) Температура зоны 1
(зоны подачи)
50°C (в пределах 30-75°C)
Температура зоны 2 95°C (в пределах 85-130°C) Температура зоны 3 100°C (в пределах 90-135°C) Температура зоны 4 110°C (в пределах 95-140°C) Температура зоны 5 115°C (в пределах 100-145°C) Температура штампа для нитей 120°C (в пределах 105-150°C) Подающее устройство
для гранул
0,25 кг/час (0,8-1,8 кг/час)
Подающее устройство
для таблеток
0,75 кг/час (0,8-1,8 кг/час)
Оборудование для охлаждения: Соответствует используемой скорости экструзии Гранулятор: Соответствует используемой скорости экструзии Устройство для инжекционного формования Соответствует временам инжекции/охлаждения, температуре и давлению инжекции, зависит от типа машины и состава гранул

Экструдер предварительно нагревают до нужной температуры. Загружают сополимер метакрилата аммония (Eudragit RL100) в подающее устройство для гранул и смесь в подающее устройство для порошка. Начинают вращать шнеки экструдера и запускают подающие устройства. Обрабатывают экструдированную нить на оборудовании для охлаждения, подают в гранулятор и собирают образующиеся гранулы.

Вводят соответствующие установки в машину и предварительно нагревают устройство для инжекционного формования. Загружают в бункер гранулы и формуют многокомпонентные ячейки.

Дополнительные примеры или варианты осуществления указанного примера получают, применяя те же стадии способа, но с различными композициями, как показано ниже.

Полученные в указанных примерах оболочки объединяют с помощью сочленения, как ранее здесь описано, изготовленного из композиции, в которой содержится Eudragit 4135F, 10% гипромеллоза (HPMC)-Pharmacoat 603 (от Shin-etsu Chemical Company) и 12% стеарилового спирта, используя максимально прочный сварной шов. Если не указано иное, стандартный сварной шов для оболочек RL100 имеет размер 2,50 мм, амплитуда 100%.

Что касается толщины оболочки, если не дано указаний на толщину стенки, толщина оболочки составляет 0,5 мм.

Капсулы со сварным соединением, когда это применимо, испытывают с помощью или USP2, или USP3 - аппарат для растворения.

Пример 2 Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 25,00 Klucel GF 50,00 Лактоза 13,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1 кг/час, температура штампа - 120°C, скорость вращения шнека - 150 об/мин, вращающий момент - 46%, давление штампа - 5 бар; инжекционное формование - частично заполненные 2/4 0,5 мм стенки оболочек, полные отливки из других шпилек; температура датчика - 185°C.

Дополнительные данные наблюдений для оболочек: много треснутых или неполностью сформованных оболочек и на всех оболочках имеется линия соединения полимеров. Высокая степень разламывания по сварным соединениям.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP 2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 50 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disk sinkers демонстрируют профиль высвобождения, который неплохо воспроизводится и имеет отрыв в интервале 34-64 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 3

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 35,00 Klucel EF 40,00 Лактоза 13,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,1 кг/час, температура штампа - 110°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 53%, давление штампа - 2 бар; инжекционное формование - растрескивание в 1/4 0,5 мм стенки оболочек, полные отливки из других шпилек; температура датчика - 175°C.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP 2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 75 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disk sinkers демонстрируют профиль высвобождения, который очень хорошо воспроизводится и имеет отрыв в интервале 38-50 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 4

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 25,00 Klucel EF 63,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,2 кг/час, температура штампа - 110°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 35%, давление штампа - 1 бар; инжекционное формование - удовлетворительное для 0,5 мм стенки оболочек, небольшой сварной шов на оболочках толщиной 0,3 мм; температура датчика - 180°C.

Дополнительные данные наблюдений для оболочек: хорошие формованные изделия, очень небольшое растрескивание.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP 2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 50 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disk sinkers демонстрируют различные времена высвобождения в интервале 58-100 мин.

В альтернативном варианте осуществления, используя формованные оболочки с толщиной стенки 0,5 мм из данного примера, добавляют пленку для покрытия из Eudragit L30D-55. Для нанесения покрытия используют Aeromatic Aerocoater и стандартные методики при 6% пленочном покрытии с прибавкой массы.

Оболочки с нанесенным покрытием не испытывали для получения профиля высвобождения в аппарате USP2 или USP3 для растворения.

Пример 5

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 25,00 Klucel EF 31,50 Klucel JF 31,50 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,2 кг/час, температура штампа - 115°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 41%, давление штампа - 4 бара; инжекционное формование - удовлетворительное для оболочек с толщиной стенки 0,5 мм; температура датчика - 185°C.

Дополнительные данные наблюдений для оболочек: очень хорошие формованные изделия, оболочки совсем чистые, отсутствует растрескивание на сварных швах.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 50 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disk sinkers демонстрируют хорошо воспроизводимый отрыв в интервале 36-40 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 6

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 25,00 Klucel EF 50,00 Лактоза 13,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: оболочки толщиной 0,5 мм изготавливают в условиях, указанных выше, и наносят на них прозрачное подпокрытие из Opadry, затем кишечнорастворимое покрытие из Eudragit L30D-55. Для нанесения покрытия используют Aeromatic Aerocoater и прибавку массы из-за пленочного покрытия разделяют на две следующие группы: А=1,5% мас./мас., подпокрытие; B=2,5% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие; и C=6,0% мас./мас. кишечнорастворимое покрытие.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP3, оболочки капсул толщиной 0,5 мм с 1,5% подпокрытием (А) и 2,5% кишечнорастворимым покрытием (В), содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,60 мм; 100% переход при 10 dpm и pH 1,2SGF демонстрирует профиль высвобождения, который хорошо воспроизводится и имеет отрыв в интервале 40-55 мин для 6 испытываемых образцов.

В альтернативном варианте осуществления изобретения на оболочки данного примера с толщиной стенки 0,5 мм наносят пленочное прозрачное подпокрытие из Opadry. Для нанесения покрытия используют Aeromatic Aerocoater и капсулы делят на следующие две группы по прибавке массы в результате нанесения пленочного покрытия: А=3,8% мас./мас., подпокрытие; B=7,0% мас./мас., подпокрытие.

Используя условия испытаний растворения для USP3, оболочки группы В, покрытые 7% Methocel, подвергают ультразвуковой сварке 2,60 мм; 100% амплитуде, получают хорошо воспроизводимые профили высвобождения в интервале 45-55 мин для 6 испытываемых образцов.

В еще одном альтернативном варианте осуществления изобретения на оболочки данного примера с толщиной стенки 0,5 мм наносят пленочное прозрачное подпокрытие из Opadry и затем наносят кишечнорастворимое покрытие из Eudragit L30D-55. Для нанесения покрытия используют Aeromatic Aerocoater и капсулы делят на следующие две группы по прибавке массы в результате нанесения пленочного покрытия: А=2,5% мас./мас., подпокрытие; B=7,5% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие и С=10,0% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие.

Используя условия испытаний растворения для USP3, испытывают 2,5% подпокрытие и 10% кишечнорастворимое покрытие L30D55 6 образцов оболочек после сварки ультразвуком при 2,50 мм; 100% амплитуде и 10 dpm. Их профили высвобождения считаются хорошими с воспроизводимым высвобождением (1 ответвление) в интервале 80-125 мин.

В еще одном альтернативном варианте осуществления изобретения на оболочки данного примера с толщиной стенки 0,5 мм наносят пленочное прозрачное подпокрытие из Opadry с помощью Aeromatic Aerocoater. Полученная прибавка массы в результате нанесения пленочного покрытия была следующей: А=1,7% мас./мас., подпокрытие; B=15,3% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие; С=21,3% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP3, оболочки капсул толщиной 0,5 мм с 1,7% подпокрытием (А) и 15,3% кишечнорастворимым покрытием (В), содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,60 мм; 100% переход при 10 dpm и pH 1,2SGF демонстрирует профиль высвобождения, который неплохо воспроизводится и имеет отрыв в интервале 160-190 мин для 6 испытываемых образцов.

В еще одном альтернативном варианте осуществления изобретения на оболочки с толщиной стенки 0,3 мм, полученные из указанной композиции, наносят пленочное прозрачное подпокрытие из Opadry, затем кишечнорастворимое покрытие из Eudragit L30D-55 (примерно 24 час после нанесения подпокрытия). Используют Aeromatic Aerocoater, и полученная прибавка массы в результате нанесения пленочного покрытия была следующей: А=2,5% мас./мас., подпокрытие; B=13,3% мас./мас., кишечнорастворимое покрытие.

Исследование растворения, в котором используют аппарат USP 3, оболочки капсул толщиной 0,3 мм с 2,5% подпокрытием (А) и 13,3% кишечнорастворимым покрытием (В), содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 10 dpm и pH 1,2SGF (1,5 час), pH 5,5 SIF (0,5 час), затем pH 6,8 SIF (2 час), показан профиль высвобождения, который непостоянен и имеет отрыв в интервале 85-130 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 7

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 25,00 Klucel EF 61,00 Стеариловый спирт 12,00 Диоксид титана 2,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,00 кг/час, температура штампа - 105°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 41%, давление штампа - 1 бар; инжекционное формование - удовлетворительное для оболочек с толщиной стенки 0,5 мм; температура датчика - 180°C.

Исследование растворения, где используют аппарат USP3, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,40 мм; 100% переход при 10 dpm и pH 1,2SGF, показан профиль высвобождения, который непостоянен и имеет отрыв в интервале 34-95 мин для 6 испытываемых образцов.

Пример 8

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 24,00 Klucel EF 50,00 Стеариловый спирт 12,00 Янтарная кислота 13,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,00 кг/час, температура штампа - 110°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 46%, давление штампа - 1 бар, гладкая стекловидная нить; инжекционное формование - для толщины 0,5 мм; постоянное прилипание в полостях. Оболочки толщиной 0,3 мм не испытывались.

Пример 9

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 24,00 Klucel EF 50,00 Лактоза 13,00 Стеариловый спирт 12,00 SDS 1,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 0,73 кг/час, температура штампа - 110°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин, вращающий момент - 41%, давление штампа - 2 бар; инжекционное формование - удовлетворительное для оболочек с толщиной стенки 0,5 мм при температуре датчика 150°C.

Оболочки данного примера не испытывали для получения профиля высвобождения в аппаратах для растворения USP2 или USP3.

Пример 10

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 21,60 Eudragit RS100 2,40 Klucel EF 32,00 Klucel JF 32,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,5 кг/час, температура штампа - 120°C; скорость вращения шнека - 150 об/мин, вращающий момент - 38%; инжекционное формование - удовлетворительное для оболочек с толщиной стенки 0,5 мм при температуре датчика 180°C; иногда имеет место прилипание в форме.

Исследование растворения, где используют аппарат USP2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 75 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disc sinkers показан профиль высвобождения, который очень хорошо воспроизводим в интервале 34-48 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 11

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 2,40 Eudragit RS100 21,60 Klucel EF 32,00 Klucel JF 32,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия/инжекционное формование: экструзия - 1,5 кг/час, температура штампа - примерно 120°C, скорость вращения шнека - 153 об/мин, вращающий момент - 35%; инжекционное формование - удовлетворительное для оболочек с толщиной стенки 0,5 мм при температуре датчика 180°C; нерегулярное прилипание к форме.

Исследование растворения, где используют аппарат USP2, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,50 мм; 100% переход при 75 об/мин и pH 1,2SGF, с помощью Disc sinkers показан профиль высвобождения, который довольно хорошо воспроизводим и имеет отрыв в интервале 46-50 мин для 4 образцов и 84 и 94 мин для 2 испытанных образцов.

Исследование растворения, где используют аппарат USP3, оболочки капсул толщиной 0,5 мм, содержащие активный ингредиент, соединенные сварочным швом 2,45 мм; 100% переход при 10 dpm и pH 1,2SGF (1,5 час), затем при рН 6,8SIF (4,5 час), получен профиль высвобождения, который очень хорошо воспроизводим и имеет отрыв в интервале 55-80 мин для 6 испытанных образцов.

Пример 12

Композиция % мас./мас. Eudragit RL100 10,00 Лимонная кислота 20,00 Klucel EF 58,00 Стеариловый спирт 12,00

Условия процесса

Экструзия: экструзия - 1,0 кг/час, температура штампа - примерно 110°C, скорость вращения шнека - 200 об/мин и вращающий момент - 35%.

Все публикации, включающие патенты и патентные заявки, но не ограниченные ими, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящую заявку в качестве ссылок, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана и включена в качестве ссылки в данную заявку и как бы полностью изложена.

В приведенном выше описании полностью раскрывается изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления, конкретно раскрытые в данном документе, охватываются объемом приведенной ниже формулы изобретения. Без дополнительных уточнений считается, что специалист в данной области техники может, используя предшествующее описание, осуществить настоящее изобретение в самой полной степени. Следовательно, примеры, приведенные здесь, следует рассматривать просто как иллюстративные и не ограничивающие объем изобретения никоим образом. Варианты осуществления изобретения, в которых заявлено исключительное свойство или привилегия, определены, как следует ниже.

Похожие патенты RU2447885C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2007
  • Мэтьюз Фрэнк
  • Боэм Гарт
  • Тан Лицзюань
  • Лян Альфред
RU2445077C2
МНОГОКОМПОНЕНТНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА 2003
  • Бонни Стэнли Джордж
  • Браун Эдриан
  • Дэвис Майкл Бирша
  • Маржетсон Дэниел Н.
  • Мэттьюз Уэйн М.
  • Макаллистер Стефен Марк
  • Ранд Пол Кеннет
  • Уилсон Алан Энтони
RU2325153C2
КОМПОЗИЦИИ ГИДРОКОДОНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2001
  • Ошлак Бенджамин
  • Хуанг Хьюа-Пин
  • Тонелли Альфред П.
  • Масселинк Джон
RU2253452C2
ТВЕРДЫЕ ТАБЛЕТКИ И КАПСУЛЫ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ БЕНЗОНАТАТА 2014
  • Нельсон Андреа
  • Чэнь Цюйин-Цзэнэ
  • Ту Юй-Син
  • Мехта Харш
RU2673239C2
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ 2009
  • Венкатеш Гопи
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Виас Нехал Х.
  • Пурохит Вивек
RU2504362C2
КОМПОЗИЦИЯ ПОКРЫТИЯ, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИЛИ НУТРИЦЕВТИЧЕСКИХ ДОЗИРОВАННЫХ ФОРМ 2011
  • Нолленбергер Катрин
  • Шаттка Ян Хендрик
  • Лойберт Рене
  • Хермес Флориан
  • Ассмус,Манфред
  • Майер,Кристиан
  • Дассингер,Томас
  • Рирмайер,Томас
RU2606588C2
ПОКРЫВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИЛИ НУТРИЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 2011
  • Шаттка Ян Хендрик
  • Майер Кристиан
  • Хермес Флориан
RU2599023C2
КОМПОЗИЦИИ ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИХСЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ ВЫСОКО- И НИЗКОДОЗОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2010
  • Венкатеш Гопи М.
  • Клэвенджер Джеймс
  • Госселин Майкл
  • Лай Цзинь-Ван
RU2554740C2
ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ НЕОПИОИДНЫХ И ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ 2010
  • Венкатеш Гопи М.
  • Клэвенджер Джеймс
  • Госселин Майкл
  • Лай Цзинь-Ван
RU2567032C2
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НИКОТИНАМИДА 2017
  • Лиан Альфред Чи Ех
  • Дингари Венкатарамана
RU2738114C2

Реферат патента 2012 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Изобретение относится к фармацевтической области и касается лекарственной формы, выполненной в виде капсулы, имеющей стенку оболочки, связующее звено или другую субъединицу капсулы, состоящую из фармацевтически приемлемой композиции, содержащей (i) сополимер метакрилата аммония типа A (Eudragit RL), (ii) по меньшей мере, один наполнитель, модифицирующий растворение, представляющий собой смесь полимеров гидроксипропилцеллюлозы, имеющих различную молекулярную массу, и (iii) смазывающее вещество. Изобретение обеспечивает полимерные композиции, применимые для экструзии расплава и инжекционного формования, обладающие возможностью изменения времени растворения оболочки и высвобождения компонентов из капсулы. 31 з.п. ф-лы, 12 пр.

Формула изобретения RU 2 447 885 C2

1. Лекарственная форма, выполненная в виде капсулы, имеющей стенку оболочки, связующее звено или другую субъединицу капсулы, состоящую из фармацевтически приемлемой композиции, содержащей:
(i) сополимер метакрилата аммония типа A (Eudragit RL), присутствующего в количестве от 10 до около 80% мас./мас.;
(ii) по меньшей мере один наполнитель, модифицирующий растворение, который является смесью полимеров гидроксипропилцеллюлозы, имеющих каждый различную молекулярную массу, присутствующих в общем количестве от около 30 мас.% до около 80 мас.% и необязательно в комбинации со вторым наполнителем, модифицирующим растворение, выбранным из группы, состоящей из набухающего твердого вещества, присутствующего в количестве от около 20% до около 65% мас./мас., дезинтегрирующего агента, присутствующего в количестве от около 10% до 40%, водорастворимого наполнителя, присутствующего в количестве от около 5% до около 70% мас./мас., и нередуцирующего сахара, присутствующего в количестве от около 2,5 до около 15% мас./мас.;
(iii) смазывающее вещество, присутствующее в количестве от около 5% до около 25% мас./мас.; и
(iv) необязательно, поверхностно-активное вещество в количестве от около 0 до около 10% мас./мас., пластификатор в количестве от около 0 до около 10 мас.% и/или вещество для улучшения технологических свойств, присутствующее в количестве от 0 до около 10% мас./мас.

2. Лекарственная форма по п.1, где сополимер включает второй сополимер метакрилата аммония типа В (Eudragit RS).

3. Лекарственная форма по п.1 или 2, где сополимер типа А присутствует в количестве от около 15 до около 50% мас./мас.

4. Лекарственная форма по п.1 или 2, где сополимер типа А присутствует в количестве от около 20 до около 40% мас./мас.

5. Лекарственная форма по п.1, где композиция дополнительно включает поверхностно-активное вещество, которое присутствует в количестве менее 2% мас./мас.

6. Лекарственная форма по п.5, где поверхностно-активное вещество представляет собой додецилсульфат натрия или блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида.

7. Лекарственная форма по п.1 или 5, где смазывающее вещество представляет собой стеариловый спирт, моностеарат глицерина (GMS), тальк, стеарат магния, диоксид кремния, аморфную кремниевую кислоту или тонкоизмельченный диоксид кремния или их комбинацию или смесь.

8. Лекарственная форма по п.7, где смазывающее вещество присутствует в количестве от около 10 до 30% мас./мас.

9. Лекарственная форма по п.8, где смазывающее вещество представляет собой стеариловый спирт.

10. Лекарственная форма по п.9, где стеариловый спирт присутствует в количестве от около 10 до около 15% мас./мас.

11. Лекарственная форма по п.1, где смазывающее вещество представляет собой стеариловый спирт.

12. Лекарственная форма по п.11, где стеариловый спирт присутствует в количестве от около 10 до около 15% мас./мас.

13. Лекарственная форма по п.1, где наполнитель, модифицирующий растворение, представляет собой твердое вещество, способное к набуханию.

14. Лекарственная форма по п.13, где второй агент, модифицирующий растворение, представляет собой твердое вещество, способное к набуханию, выбранное из целлюлозных производных этилцеллюлозы, ацетата-фталата целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или другого производного гидроксиалкилцеллюлозы или их комбинации или смеси.

15. Лекарственная форма по п.1, где смесь полимеров гидроксипропилцеллюлозы состоит из полимеров со средней молекулярной массой 80000 и 140000 (Klucel EF и Klucel JF), или 80000, 140000 и 370000 (Klucel EF, JF и GF), или 140000 и 370000 (Klucel JF и GF).

16. Лекарственная форма по п.1, где второй наполнитель, модифицирующий растворение, представляет собой нередуцирующий сахар, растворенное низкомолекулярное вещество или растворимый в воде наполнитель.

17. Лекарственная форма по п.16, где растворенные низкомолекулярные вещества или сахара представляют собой ксилит, маннит, лактозу, крахмал или хлорид натрия или их комбинацию или смесь.

18. Лекарственная форма по п.1, где второй наполнитель, модифицирующий растворение, представляет собой дезинтегрирующий агент.

19. Лекарственная форма по п.18, где дезинтегрирующий агент представляет собой натрийкрахмалгликолят, кроскармеллозу натрия, кросповидон (поперечно сшитый поливинилпирролидон), коповидон, поливинилпирролидон и их комбинации или смеси.

20. Лекарственная форма по п.1, где фармацевтически приемлемая композиция дополнительно включает пластификатор, выбранный из триэтилцитрата (ТЕС), трибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата (АТЕС), ацетилтрибутилцитрата (АТВС), дибутилфталата, дибутилсебацата (DBS), диэтилфталата, триацетата винилпирролидонгликоля, полиэтиленгликоля, монолаурата полиоксиэтиленсорбитана, пропиленгликоля или касторового масла и их комбинаций или смесей.

21. Лекарственная форма по п.1, где фармацевтически приемлемая композиция дополнительно включает тальк в качестве вещества для улучшения технологических свойств в количестве от около 1 до около 5% мас./мас.

22. Лекарственная форма по п.1, где в фармацевтически приемлемой композиции дополнительно присутствует усилитель абсорбции.

23. Лекарственная форма по п.22, где усилитель абсорбции представляет собой хитозан, лецитин, лектин, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, витамин E-TPGS и их комбинации или смеси.

24. Лекарственная форма по п.1, где сополимером является метакрилат аммония типа A (Eudragit RL), присутствующий в количестве от около 15 до 50% мас./мас., смазывающим веществом является стеариловый спирт.

25. Лекарственная форма по п.1 или 24, где смесь гидроксипропилцеллюлоз состоит из полимеров со средней молекулярной массой 80000 и 140000 (Klucel EF и Klucel JF).

26. Лекарственная форма по п.1 или 24, где смесь гидроксипропилцеллюлоз состоит из полимеров со средней молекулярной массой 140000 и 370000 (Klucel JF и Klucel GF).

27. Лекарственная форма по п.1 или 24, где смесь гидроксипропилцеллюлоз состоит из полимеров со средней молекулярной массой 80000 и 370000 (Klucel EF и Klucel GF).

28. Лекарственная форма по любому из пп.24-27, где гидроксипропилцеллюлозы в смеси присутствуют в равных количествах (% мас./мас.).

29. Лекарственная форма по любому из пп.24-27, где смесь гидроксипропилцеллюлоз составляет около 32% мас./мас.

30. Лекарственная форма по п.24, где вторым агентом, модифицирующим растворение, является лактоза.

31. Лекарственная форма по п.30, где лактоза присутствует в количестве около 13% мас./мас.

32. Лекарственная форма по п.1, где фармацевтически приемлемая композиция представляет:
Композиции % мас./мас. 1. Сополимер метакрилата аммония Тип А 25,0 НРС ММ 80000 (Klucel EF) 31,50 НРС MM 140000 (Klucel JF) 31,50 Стеариловый спирт 12,00 2. Сополимер метакрилата аммония Тип А 21,60 Сополимер метакрилата аммония Тип В 2,40 НРС ММ 80000 (Klucel EF) 32,00 НРС MM 140000 (Klucel JF) 32,00 Стеариловый спирт 12,00 3. Сополимер метакрилата аммония Тип А 2,40 Сополимер метакрилата аммония Тип В 21,60 НРС ММ 80000 (Klucel EF) 32,00 НРС MM 140000 (Klucel JF) 32,00 Стеариловый спирт 12,00

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2447885C2

Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1

RU 2 447 885 C2

Авторы

Браун Эдриан

Маргетсон Дэниел Н.

Мэтьюз Уэйн М.

Макаллистер Стефен Марк

Рейби Роналд К. Мл.

Даты

2012-04-20Публикация

2005-03-11Подача