КОМПОЗИЦИИ ГИДРОКОДОНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/485 A61K9/22 A61K9/24 A61P25/04 

Настоящее изобретение направлено на композиции гидрокодона, проявляющие терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов или более при введении больному человеку.

Предпосылки изобретения

Вводимые однократно в сутки композиции опиоидов пролонгированного высвобождения раскрыты в патентах США №№5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 и 5968551. Все упомянутые в данном описании документы, включая указанные выше, включены полностью в качестве ссылки для достижения всех поставленных целей.

Цели и сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является существенное повышение эффективности и качества устранения боли у больных людей, испытывающих умеренную боль.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые существенно повысят эффективность и качество устранения боли.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают существенно увеличенную длительность эффекта, по сравнению с композициями гидрокодона немедленного высвобождения.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение вводимых перорально композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают раннее начало терапевтического эффекта и которые после подъема до максимальной концентрации во время интервала между введениями доз обеспечивают относительно плоский профиль уровня содержания препарата в сыворотке и плазме, что означает, что уровень в плазме опиоида обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 1,0, и который обеспечивает пациенту эффективное облегчение боли.

Указанные выше и другие цели достигаются посредством настоящего изобретения, которое в определенных вариантах реализации обеспечивает твердую пероральную дозированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и достаточное количество материала контролируемого высвобождения для того, чтобы сделать лекарственную форму пригодной для введения 1 раз в сутки, причем дозированная лекарственная форма после введения больному человеку или популяции пациентов обеспечивает время до достижения максимальной концентрации гидрокодона в плазме in vivo, предпочтительно, от около 4 до около 14 часов (Т_mах) и обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 1,0.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме in vivo через интервал времени от около 6 до около 12 часов, от около 8 до около 10 часов, от около 4 до около 10 часов или от около 8 до около 14 часов после введения дозированной лекарственной формы.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 1,0, от 0,55 до около 0,85, от 0,55 до 0,75 или от 0,60 до около 0,70.

В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37° С в течение 1 часа, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37° С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 4 часа, от около 20 мас.% до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 8 часов, от около 45 мас.% до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 12 часов, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 24 часа. Хотя скорость высвобождения in vitro может быть, по желанию, либо независимой от рН, либо зависимой от рН, в предпочтительных вариантах реализации изобретения высвобождение гидрокодона независимо от рН.

В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение гидрокодона in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл водного буфера при рН 1,2 при 37° С от 10 мас.% до около 45 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 1 час.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37° С от 0 до около 35% через 1 час, от около 10% до около 70% через 4 часа, от около 20% до около 75% через 8 часов, от около 30% до около 80% через 12 часов, от около 40% до около 90% через 18 часов и более чем около 60% через 24 часа; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое заданное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН, при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%.

В определенных предпочтительных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения обеспечивает уровни содержания гидрокодона в плазме, которые эффективны для введения 1 раз в 24 часа, характеризуемые W₅₀ для гидрокодона в интервале времени от 4 до 22 часов. В определенных вариантах реализации W₅₀ составляет, по меньшей мере, 4 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 12 часов, и более предпочтительно, по меньшей мере, 18 часов.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит матрицу, которая включает материал пролонгированного высвобождения и гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах реализации матрица спрессована в таблетку и может быть, необязательно, снаружи покрыта покрытием, которое в дополнение к материалу пролонгированного высвобождения матрицы может регулировать высвобождение гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли из композиции, так что уровни в крови активного ингредиента поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени. В определенных вариантах реализации матрица инкапсулирована.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит множество фармацевтически приемлемых матриц пролонгированного высвобождения, включающих гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма поддерживает уровни гидрокодона в плазме крови в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения представляет собой осмотическую дозированную лекарственную форму, которая включает однословное или двухслойное ядро, содержащее гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, расширяемый полимер, полупроницаемую мембрану, окружающую ядро, и проходной канал, расположенный в полупроницаемой мембране, для пролонгированного высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, так что уровни содержания активного ингредиента в крови поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.

В определенных предпочтительных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает С_mах гидрокодона, которое менее чем приблизительно 60%, менее чем приблизительно 50% или менее чем приблизительно 40% С_mах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения (например, Lortab®) и которая обеспечивает эффективную анальгезию в течение 24 часов интервала между введением доз.

В определенных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Т_mах до около 24 часов после перорального введения дозированной лекарственной формы, что составляет от около 45% до около 85% скорости выведения из организма в течение того же периода времени.

В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма настоящего изобретения обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов после введения дозированной лекарственной формы.

В определенных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после первого введения дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.

В определенных альтернативных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после стационарного состояния при введении дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.

"Гидрокодон" определяется в целях изобретения как включающий свободное основание гидрокодона, а также фармацевтически приемлемые соли и комплексы гидрокодона.

Термин "лопастной" или "корзиночный" способ по Фармакопее США представляет собой "лопастной" или "корзиночный" способ, описанный, например, в Фармакопее США XXII (1990), включенной в описание в качестве ссылки.

Термин "зависимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), которые варьируются в соответствии с рН окружающей среды.

Термин "независимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), на которые по существу не воздействует рН.

Термин "биологическая доступность" в целях настоящего изобретения определяется как степень, в которой препарат (например, гидрокодон) всасывается из стандартных дозированных лекарственных форм.

Термин "контролируемое высвобождение" в целях настоящего изобретения определяется как высвобождение препарата (например, гидрокодона) с такой скоростью, что концентрации в крови (например, в плазме) поддерживаются в пределах терапевтического диапазона, но ниже токсических концентраций, в течение периода времени около 12 часов или дольше.

Термин "С_mах" обозначает максимальную концентрацию в плазме, полученную в течение интервала времени между введениями.

Используемый здесь термин "C₂₄" представляет собой концентрацию в плазме препарата через 24 часа после введения.

Термин "Т_mах" обозначает время до достижения максимальной концентрации в плазме (С_mах).

Термин "W₅₀" в целях настоящего изобретения представляет собой длительность периода, в течение которого концентрации в плазме равны или больше чем 50% максимальной концентрации.

Термин "соотношение С₂₄/С_mах" определяется в целях настоящего изобретения как соотношение между концентрацией в плазме препарата через 24 часа после введения и самой высокой концентрацией в плазме препарата, достигнутой в пределах интервала между введениями.

Термин "полупроницаемая стенка" в целях настоящего изобретения значит, что стенка проницаема для прохода наружной жидкости, такой как водная или биологическая жидкость, в среде применения, включая желудочно-кишечный тракт, но непроницаема для препарата.

Термин "минимальная эффективная анальгетическая концентрация" или "МЭАК" в отношении концентраций опиоидов, таких как гидрокодон, очень трудно количественно определить. Однако существует в целом минимально эффективная анальгетическая концентрация гидрокодона в плазме, ниже которой анальгезия не обеспечивается. Хотя существует непрямая связь между, например, уровнями содержания гидрокодона в плазме и анальгезией, более высокие и длительные уровни в плазме в целом связаны с лучшим облегчением боли. Существует время задержки или гистерезис между временем достижения максимальных уровней гидрокодона в плазме и временем достижения максимальных эффектов препарата. Это справедливо для лечения боли опиоидными анальгетиками в целом.

В целях изобретения, пока нет дальнейших уточнений, термин "пациент" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры отдельного пациента или субъекта.

Термин "популяция пациентов" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры, по меньшей мере, двух пациентов или субъектов.

Термин "эталонная композиция гидрокодона немедленного высвобождения" в целях настоящего изобретения представляет собой эквивалентное количество гидрокодоновой части Lortab®), имеющегося в продаже от UCB Pharma, Inc., или фармацевтического продукта, который обеспечивает немедленное высвобождение гидрокодона или его соли.

В целях изобретения описаные здесь композиции с контролируемым высвобождением и композиции с контролем немедленного высвобождения являются пропорциональными по дозе. В таких композициях фармакокинетические параметры (например, площадь под кривой и С_mах) линейно увеличиваются от одного уровня дозировки к другому. Поэтому фармакокинетические параметры определенной дозы могут быть выведены из параметров другой дозы той же композиции.

Термин "первое введение" значит однократную дозу композиции настоящего изобретения в начале лечения отдельного пациента или популяции пациентов.

Термин "стационарное состояние" значит, что количество препарата, достигающее систему, приблизительно такое же, как количество препарата, покидающего систему. Таким образом, в "стационарном состоянии" организм пациента выводит препарат приблизительно с такой же скоростью, с которой препарат становится доступным для системы пациента посредством всасывания в кровоток.

Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения могут быть щадящими опиоидами. Возможно, что пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения можно вводить в существенно более низкой суточной дозировке, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения, без различия в анальгетической эффективности. При сравнимых суточных дозировках применение пероральных дозированных лекарственных форм с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может привести к более высокой эффективности, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения.

Подробное описание

Указанные выше варианты реализации изобретения могут быть обеспечены модификацией широкого разнообразия композиций с контролируемым высвобождением, известных специалистам в данной области. Например, материалы и способы, раскрытые в патентах США №№4861598, 4970075, 5958452 и 5965161, могут быть модифицированы для осуществления настоящего изобретения. Данные документы включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Активное средство

Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, предпочтительно, включают от около 0,5 мг до около 1250 мг гидрокодона или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, дозированная лекарственная форма содержит от около 5 до около 60 мг (например, 30 мг) гидрокодона или его соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли гидрокодона включают гидрокодон битартрат, гидрат гидрокодона битартрата, гидрокодон гидрохлорид, гидрокодон пара-толуолсульфонат, гидрокодон фосфат, гидрокодон тиосемикарбазон, гидрокодон сульфат, гидрокодон трифторацетат, гидрокодон гемипентагидрат, гидрокодон пентафторпропионат, гидрокодон пара-нитрофенилгидразон, гидрокодон орто-метилоксим, гидрокодон семикарбазон, гидрокодон гидробромид, гидрокодон мукат, гидрокодон олеат, гидрокодон фосфат двухосновный, гидрокодон фосфат одноосновный, неорганическую соль гидрокодона, органическую соль гидрокодона, тригидрат гидрокодона ацетата, гидрокодон бис(гептафторбутират), гидрокодон бис(метилкарбамат), гидрокодон бис(пентафторпропионат), гидрокодон бис(пиридинкарбоксилат), гидрокодон бис(трифторацетат), гидрокодон хлоргидрат и гидрокодон сульфат пентагидрат. Предпочтительно, гидрокодон присутствует в виде битартрата.

Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, включать один или несколько дополнительных лекарственных препаратов, которые могут действовать, а могут не действовать синергически с гидрокодоновыми анальгетиками настоящего изобретения. Примеры таких дополнительных препаратов включают нестероидные противовоспалительные средства, включающие ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и им подобные. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-MNA), Vioxx (MK-966), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614, как амантадин (1-аминоадамантин) и мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие дополнительные лекарственные препараты включают нетоксичные антагонисты NMDA рецепторов, такие как декстрорфан, дектрометорфан, 3-(1-нафталеннил)-5(фосфонометил)-L-фенилаланин, 3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-DL-фенилаланин, 1-(3,5-диметилфенил)нафталин и 2-(3,5-диметилфенил)нафталин, 2SR,4RS-4(((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4((((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, Е- и Z-2SR-4-(О-(1Н-тетразол-5-ил)метил)кетоксимино)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота или 2SR,4RS-4-((5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие подходящие дополнительные лекарственные препараты, которые могут быть включены в лекарственные формы настоящего изобретения, включают ацетаминофен, аспирин, нейроактивные стероиды (такие как стероиды, раскрытые в заявке на патент США под серийным номером 09/026520, поданной 20 февраля 1998 г. и включенной в данное описание в качестве ссылки) и другие нестеродиные анальгетики.

Например, если второй (не опиоидный) лекарственный препарат включен в композицию, то такой препарат может быть включен в форме с контролируемым высвобождением или в форме с немедленным высвобождением. Дополнительный препарат может быть включен в матрицу контролируемого высвобождения наряду с опиоидом, включен в покрытие контролируемого высвобождения, включен в виде отделенного слоя контролируемого высвобождения или слоя немедленного высвобождения или может быть включен в виде порошка, в форме гранул и т.д. в желатиновую капсулу с субстратами настоящего изобретения.

В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения включено в подлежащую введению стандартную дозированную лекарственную форму композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением. Форма немедленного высвобождения гидрокодона, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до С_mах гидрокодона в крови (например, плазме). Форма немедленного высвобождения опиоида, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до максимальной концентрации опиоида в крови (например, плазме) так, что Т_mах укорачивается до времени, например, от около 4 до около 10 часов или от около 6 до около 8 часов. В таких вариантах реализации эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения может быть нанесено в виде покрытия на субстраты настоящего изобретения. Например, если пролонгированное высвобождение гидрокодона из композиции происходит благодаря покрытию контролируемого высвобождения, то слой немедленного высвобождения должен быть нанесен как еще один слой поверх покрытия контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой немедленного высвобождения может быть нанесен на поверхность субстрата, причем гидрокодон включается в матрицу контролируемого высвобождения. Когда множество субстратов пролонгированного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу гидрокодона (например, состоящие из множества частиц системы, включающие гранулы, сферы, шарики и им подобные), помещаются в твердую желатиновую капсулу, немедленно высвобождающаяся часть дозы опиоида может быть включена в желатиновую капсулу через включение достаточного количества гидрокодона немедленного высвобождения в виде порошка или гранулированного материала внутрь капсулы. Альтернативно, сама желатиновая капсула может быть покрыта слоем немедленного высвобождения гидрокодона. Специалисту в данной области будут понятны и другие альтернативные способы включения немедленно высвобождающейся части гидрокодона в стандартную дозу. Предполагается, что такие альтернативы охватываются прилагаемой формулой изобретения. Включением такого эффективного количества гидрокодона немедленного высвобождения в стандартную дозу можно значительно уменьшить испытываемые пациентами относительно более высокие уровни боли.

Дозированные лекарственные формы

Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением может, необязательно, включать материал контролируемого высвобождения, который включен в матрицу наряду с гидрокодоном, или который нанесен в качестве покрытия пролонгированного высвобождения поверх субстрата, содержащего препарат (причем термин "субстрат" охватывает шарики, гранулы, сфероиды, таблетки, ядра таблеток и т.д.). Материал контролируемого высвобождения может быть по желанию гидрофобным или гидрофильным. Пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть предоставлена в виде, например, гранул, сфероидов, шариков или других композиций из множества частиц. Количество материала из множества частиц, которое эффективно для обеспечения желаемой дозы опиоида в течение времени, может быть помещено в капсулу или может быть включено в любую другую подходящую пероральную твердую форму, например спрессовано в таблетку. С другой стороны, пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена в виде ядра таблетки, покрытого покрытием контролируемого высвобождения, или в виде таблетки, включающей матрицу лекарственного препарата и материал контролируемого высвобождения, и, необязательно, другие фармацевтически желательные ингредиенты (например, разбавители, связующие агенты, пигменты, смазывающие вещества и т.д.). Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может быть также получена в виде композиции из шариков или в виде осмотической дозированной композиции.

Композиции с матрицей контролируемого высвобождения

В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения получение композиции с контролируемым высвобождением достигается посредством матрицы (например, матричной таблетки), которая включает материал контролируемого высвобождения, как представлено ниже. Дозированная лекарственная форма, включающая матрицу контролируемого высвобождения, обеспечивает in vitro скорости растворения опиоида в пределах предпочтительных диапазонов, и она высвобождает опиоид зависимым от рН и независимым от рН образом. Материал, подходящий для включения в матрицу контролируемого высвобождения, будет зависеть от используемого способа формирования матрицы. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать от 1 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного гидрофильного или гидрофобного материала контролируемого высвобождения.

Не ограничивающий перечень подходящих материалов контролируемого высвобождения, которые могут быть включены в матрицу контролируемого высвобождения в соответствии с изобретением, включает гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как смолы, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы белкового происхождения, воски, шеллак и масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло. Однако любой фармацевтически приемлемый гидрофильный или гидрофобный материал контролируемого высвобождения, который способен придать свойство контролируемого высвобождения опиоида, может использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные полимеры контролируемого высвобождения включают алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры, и простые эфиры целлюлозы, в частности, гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительные полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры включают метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), алкиламиновый сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), (ангидрид) поли(метакриловой кислоты), полиметакрилат, полиакриламид, (ангидрид) поли(метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата. В определенных предпочтительных вариантах реализации используются смеси любых из указанных выше материалов контролируемого высвобождения в матрицах изобретения.

Матрица может также включать связующий агент. В таких вариантах реализации связующий агент, предпочтительно, способствует контролируемому высвобождению гидрокодона из матрицы контролируемого высвобождения.

Предпочтительные гидрофобные связующие материалы являются нерастворимыми в воде с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными тенденциями. Предпочтительные гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые длинноцепочечные (C₈-C₅₀, в частности, C₁₂-C₄₀), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, натуральные или синтетические воски и полиалкиленгликоли. Предпочтительно, гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в изобретении, имеют точку плавления от около 30 до около 200° С, предпочтительно, от около 45 до около 90° С. Когда гидрофобный материал представляет собой углеводород, углеводород, предпочтительно, имеет точку плавления от 25° С до 90° С. Из длинноцепочечных (C₈-C₅₀) углеводородных материалов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать до 80 мас.%, по меньшей мере, одного перевариваемого, длинноцепочечного углеводорода.

Предпочтительно, пероральная дозированная лекарственная форма содержит до 80 мас.%, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля. Гидрофобный связующий материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включающие, но не ограничивающиеся ими, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. В целях настоящего изобретения подобное воску вещество определяется как любой материал, который обычно является твердым при комнатной температуре и имеет точку плавления от около 30 до около 100° С.

В определенных предпочтительных вариантах реализации комбинация из двух или более гидрофобных связующих материалов включается в матричные композиции. Если включается дополнительный связующий материал, он, предпочтительно, выбирается из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данный перечень не предназначен быть исключительным.

Одна особенно подходящая матрица контролируемого высвобождения включает, по меньшей мере, одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере, один С₁₂-С₃₆, предпочтительно, C₁₄-C₂₂ алифатический спирт и, необязательно, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза, предпочтительно, представляет собой (C₁-С₆)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, наряду с другими факторами, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Алифатический спирт может представлять собой, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в особенно предпочтительных вариантах реализации настоящей пероральной дозированной лекарственной формы, по меньшей мере, один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество алифатического спирта в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, как указано выше, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Оно будет также зависеть от того, присутствует ли или отсутствует, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль в пероральной дозированной лекарственной форме. В отсутствие, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля пероральная дозированная лекарственная форма содержит от 20 до 50 мас.% алифатического спирта. Когда полиалкиленгликоль присутствует в пероральной дозированной лекарственной форме, то комбинированная масса алифатического спирта и полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 20 до 50 мас.% общей дозировки.

В одном предпочтительном варианте реализации соотношение, например, между, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозой или акриловой смолой и, по меньшей мере, одним алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в значительной степени определяет скорость высвобождения опиоида из композиции. Соотношение между гидроксиалкилцеллюлозой и алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в интервале от 1:2 до 1:4 является предпочтительным, причем особенно предпочтительно соотношение в интервале от 1:3 до 1:4.

Полиалкиленгиликоль может представлять, например, полипропиленгиликоль или, что предпочтительно, полиэтиленгликоль. Величина средней молекулярной массы, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 1000 до 15000, особенно от 1500 до 12000.

Другая подходящая матрица контролируемого высвобождения включает алкилцеллюлозу (в частности, этилцеллюлозу), С₁₂-С₃₆ алифатический спирт и, необязательно, полиалкиленгликоль.

В дополнение к указанным выше ингредиентам матрица контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих веществ, связующих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, пигментов, ароматических веществ и глидантов, которые обычно применяются в фармацевтической области.

Для облегчения получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением в еще одном аспекте настоящего изобретения предоставляется способ получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением, в который входит включение опиоидов или их соли в матрицу контролируемого высвобождения. Включение в матрицу может быть осуществлено, например,

(a) формированием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, как изложено выше (например, растворимой в воде гидроксиалкилцеллюлозы), вместе с гидрокодоном;

(b) смешиванием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, по меньшей мере, с одним С₁₂-С₃₆ алифатическим спиртом, и

(c) необязательно, прессованием и формованием гранул.

Гранулы могут быть образованы посредством любой из процедур, хорошо известных специалистам в фармацевтической области. Например, в одном предпочтительном способе гранулы могут быть образованы влажным гранулированием гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте реализации данного способа количество воды, добавляемой в течение стадии гранулирования, предпочтительно, в 1,5-5 раз, особенно, в 1,75-3,5 раза больше сухой массы опиоида.

В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает множество матриц, описанных выше.

Матрицы настоящего изобретения могут быть также получены методикой гранулирования плавлением. В таком случае опиоид в тонкоизмельченном виде объединяют со связующим агентом (также в форме частиц) и другими необязательными инертными ингредиентами, а затем смесь гранулируют, например, механической обработкой смеси в миксере с высоким усилием сдвига для образования шариков (гранул, сфер). Затем шарики (гранулы, сферы) могут быть просеяны через сито для получения шариков требуемого размера. Связующий материал, предпочтительно, представлен в виде частиц и имеет точку плавления выше чем приблизительно 40° С. Подходящие связывающие вещества включают, например, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, другие гидрированные жиры, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот и им подобные.

Матрицы контролируемого высвобождения могут быть также получены, например, методиками гранулирования плавлением или плавления-экструзии. В целом, методики гранулирования плавлением включают плавление обычно твердого гидрофобного связующего материала, например воска, и включение в него порошкообразного препарата. Для получения дозированной лекарственной формы с контролируемым освобождением может быть необходимо включить гидрофобный материал контролируемого высвобождения, например, этилцеллюлозу или нерастворимый в воде акриловый полимер в расплавленный восковой гидрофобный связующий материал. Примеры композиций с контролируемым высвобождением, полученных посредством методик гранулирования плавлением, можно найти, например, в патенте США №4861598, права по которому переданы правопреемнику настоящего изобретения и который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Гидрофобный материал связующего агента может включать одно или несколько нерастворимых в воде подобных воску термопластичных веществ, возможно, смешанных с одним или несколькими нерастворимыми в воде подобными воску термопластичными веществами, которые менее гидрофобны, чем указанные одно или несколько нерастворимых в воде подобных воску веществ. Для достижения контролируемого высвобождения отдельные подобные воску вещества в композиции должны быть по существу неразрушаемы и нерастворимы в жидкостях желудочно-кишечного тракта во время начальных фаз высвобождения. Пригодные к использованию нерастворимые в воде подобные воску связующие вещества могут представлять собой вещества с растворимостью в воде, которая ниже чем приблизительно 1:5000 мас./мас.

В дополнение к указанным выше ингредиентам при желании матрица контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, смазывающих веществ, связующих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, пигментов, ароматических веществ и глидантов, которые обычно применяются в фармацевтической области, в количествах до около 50 мас.% материала в виде частиц. Количества данных дополнительных материалов должны быть достаточными для обеспечения желаемого эффекта желаемой композиции.

Получение подходящей подвергнутой плавлению-экструзии матрицы в соответствии с настоящим изобретением может, например, включать стадии перемешивания опиоидного анальгетика вместе с материалом контролируемого высвобождения и, предпочтительно, связующим материалом для получения однородной смеси. Затем однородную смесь нагревают до температуры, достаточной, по меньшей мере, для смягчения смеси, достаточного для ее экструзии. Затем проводят экструзию полученной однородной смеси, например, с использованием двойникового червячного экструдера для образования нитей. Полученный экструзией материал, предпочтительно, охлаждают и разрезают на множество мельчайших частиц средствами, известными в данной области. Затем материалы, состоящие из множества частиц, делят на стандартные дозы. Полученный экструзией материал, предпочтительно, имеет диаметр от около 0,1 до около 5 мм и обеспечивает контролируемое высвобождение терапевтически активного средства в течение периода времени от около 8 до, по меньшей мере, около 24 часов.

Необязательный способ получения композиций настоящего изобретения способом плавления-экструзии включает непосредственное отмеривание в экструдер гидрофобного материала контролируемого высвобождения, терапевтически активного средства и необязательного материала связующего агента; нагревание однородной смеси; экструзию однородной смеси для образования, таким образом, нитей; охлаждение нитей, содержащих однородную смесь; разрезание нитей на частицы, имеющие размер от около 0,1 мм до около 12 мм; и деление указанных частиц на стандартные дозы. В данном аспекте изобретения реализуется относительно непрерывная процедура изготовления.

Пластификаторы, такие как описаны здесь, могут быть включены в подвергнутые плавлению-экструзии матрицы. Пластификатор, предпочтительно, включается в количестве от около 0,1 до около 30 мас.% матрицы. Другие фармацевтические наполнители, например тальк, моно- или полисахариды, пигменты, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества и им подобные, могут быть по желанию включены в матрицы контролируемого высвобождения настоящего изобретения. Включенные количества будут зависеть от желаемых характеристик, которые нужно достичь.

Диаметр отверстия экструдера или выходного отверстия может подбираться для изменения толщины прошедших экструзию нитей. Кроме того, нет необходимости в том, чтобы выходное отверстие экструдера было круглым; оно может быть продолговатым, прямоугольным и т.д. Выходящие нити могут быть уменьшены до частиц с использованием резака горячей проволоки, гильотины и т.д.

Подвергнутая плавлению-экструзии система, состоящая из множества частиц, может быть, например, в виде гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выходного отверстия экструдера. В целях настоящего изобретения термины "подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц", и "подвергнутая плавлению-экструзии система(ы), состоящая из множества частиц", и "подвергнутые плавлению-экструзии частицы" должны относиться к множеству единиц, предпочтительно, в пределах диапазона одинакового размера и/или формы и содержащим одно или несколько активных средств и один или несколько наполнителей, предпочтительно, включающих гидрофобный материал контролируемого высвобождения, как описано здесь. Предпочтительно, подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц, будет в диапазоне от около 0,1 до около 12 мм длиной и иметь диаметр от около 0,1 до около 5 мм. Кроме того, следует понимать, что подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц, может иметь любую геометрическую форму в пределах данного диапазона размеров. Альтернативно, подвергнутый экструзии материал может просто разрезаться на желаемые отрезки и делиться на стандартные дозы терапевтически активного средства без необходимости стадии сфероидизации.

В одном предпочтительном варианте реализации получают пероральные дозированные лекарственные формы, которые включают эффективное количество подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц, внутри капсулы. Например, множество подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, могут быть помещены в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с контролируемым высвобождением при приеме внутрь и вступлении в контакт с желудочной жидкостью.

В другом предпочтительном варианте реализации подходящее количество подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц, прессуют в таблетку для приема внутрь с использованием обычного таблетирующего оборудования с использованием стандартных методик. Методики и композиции для изготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (из твердого и мягкого желатина) и пилюль также описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

В еще одном предпочтительном варианте реализации подвергнутый экструзии материал может быть сформован в таблетки, как изложено в патенте США №4957681 (Klimesch, et al.), включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

Необязательно, состоящие из множества частиц системы или таблетки матрицы контролируемого высвобождения могут быть покрыты или желатиновая капсула может быть далее покрыта покрытием контролируемого высвобождения, таким как описанные выше покрытия контролируемого высвобождения. Такие покрытия, предпочтительно, включают достаточное количество гидрофобного и/или гидрофильного материала контролируемого высвобождения для получения уровня прибавки массы от около 2 до около 25%, хотя внешнее покрытие может быть больше, в зависимости, наряду с другими вещами, от, например, физических свойств конкретного используемого опиодиного анальгетика и желаемой скорости высвобождения.

Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, включать комбинации подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, содержащих один или несколько опиоидных анальгетиков. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут также включать некоторое количество терапевтически активного средства немедленного высвобождения для быстрого терапевтического эффекта. Терапевтически активное средство немедленного высвобождения может быть включено, например, в виде отдельных шариков внутрь желатиновой капсулы, или может быть нанесено в виде покрытия на поверхность, например, подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц. Стандартные дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут также содержать комбинацию, например, шариков контролируемого высвобождения и матричных материалов, состоящих из множества частиц, для достижения желаемого эффекта.

Композиции с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, предпочтительно, медленно высвобождают терапевтически активное средство, например, при приеме внутрь и контакте с желудочными жидкостями, а затем с кишечными жидкостями. Профиль контролируемого высвобождения подвергнутых плавлению-экструзии композиций изобретения может быть изменен, например, изменением количества материала контролируемого высвобождения, изменением количества пластификатора относительно других ингредиентов матрицы, гидрофобного материала, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа изготовления и т.д.

В другом варианте реализации изобретения подвергнутые плавлению-экструзии композиции получают без включения терапевтически активного средства, которое добавляют позднее в материал, подвергнутый экструзии. Такие композиции будут обычно иметь терапевтически активное средство, смешанное вместе с подвергнутым экструзии материалом матрицы, а затем смесь будет таблетирована для обеспечения композиции медленного высвобождения. Такие композиции могут иметь преимущества, например, когда терапевтически активное средство, включенное в композицию, чувствительно к температурам, необходимым для размягчения гидрофобного материала и/или материала замедлителя.

Типичные устройства для производства плавлением-экструзией, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают подходящий приводной двигатель экструдера, имеющий меняющуюся скорость и регулятор постоянного скручивающего усилия, регулятор включения-выключения и амперметр. Кроме того, устройство для производства должно включать консоль регулировки температуры, которая включает температурные датчики, средство охлаждения и индикаторы температуры по всей длине экструдера. Кроме того, устройство для производства должно включать экструдер, такой как двойниковый червячный экструдер, который состоит из двух вращающихся в противоположных направлениях взаимно зацепленных болтов, помещенных внутрь цилиндра или детали цилиндрической формы, имеющей отверстие или головку экструдера на выходе из нее. Подаваемые материалы вводятся через питающую воронку и перемещаются через деталь цилиндрической формы винтами и с силой выдавливаются через головку экструдера на нити, которые затем передаются, например, непрерывно движущейся лентой для обеспечения возможности охлаждения, и направляются в установку для гранулирования или другое подходящее устройство для превращения выходящих из экструдера шнуров в систему, измельчающую их в множество частиц. Установка для измельчения может состоять из роликов, фиксированного ножа, вращающегося резака и им подобных устройств. Подходящие инструменты и устройства можно приобрести у дистрибьюторов, таких как C.W.Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack, New Jersey. Другие подходящие устройства будут очевидны для специалистов в данной области.

Еще один аспект изобретения относится к получению подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, как изложено выше, таким образом, что регулируется количество воздуха, включенного в подвергнутый экструзии продукт. Регулированием количества воздуха, включенного в подвергнутый экструзии продукт, можно значительно изменить скорость высвобождения терапевтически активного средства, например, из подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц. В определенных вариантах реализации можно также изменять зависимость подвергнутого экструзии продукта от рН.

Так, в дальнейшем аспекте изобретения подвергнутый плавлению-экструзии продукт получают таким образом, что по существу исключается воздух в течение фазы экструзии способа. Это может быть осуществлено, например, применением экструдера Leistritz, имеющего вакуумное приспособление. В определенных вариантах реализации подвергнутые экструзии материалы, состоящие из множества частиц, полученные в соответствии с изобретением с применением экструдера Leistritz в вакууме, обеспечивают подвергнутый плавлению-экструзии продукт, имеющий различные физические характеристики. В частности, подвергнутый экструзии материал является по существу не пористым под увеличением, например, при использовании сканирующего электронного микроскопа, который обеспечивает СЭМ (сканирующую электронную микрофотографию). Такие по существу не пористые композиции обеспечивают более быстрое высвобождение терапевтически активного средства относительно той же композиции, полученной без вакуума. СЭМ состоящих из множества частиц материалов, полученных с использованием экструдера в вакууме, оказываются очень гладкими, и состоящие из множества частиц материалы имеют тенденцию быть более крепкими, чем состоящие из множества частиц материалы, полученные без вакуума. В определенных композициях применение экструзии в вакууме обеспечивает подвергнутый экструзии состоящий из множества частиц продукт, который более зависим от рН, чем аналогичная ему композиция, полученная без вакуума. Альтернативно, подвергнутый плавлению-экструзии продукт получают с использованием двойникового червячного экструдера Werner-Pfleiderer.

В определенных вариантах реализации сфероидизирующий агент добавляют в состоящий из гранул или из множества частиц материал настоящего изобретения, а затем сфероидизируют для получения сфероидов контролируемого высвобождения. Сфероиды затем, необязательно, покрывают снаружи покрытием контролируемого высвобождения способами, подобными описанным здесь.

Сфероидизирующие агенты, которые могут использоваться для получения состоящих из множества частиц композиций настоящего изобретения, включают любой сфероидизирующий агент, известный в данной области. Предпочтительны производные целлюлозы, и особенно предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящая микрокристаллическая целлюлоза представляет собой, например, материал, продаваемый в виде Avicel РН 101 (торговая марка, корпорация FMC). Сфероидизирующий агент, предпочтительно, включен в количество от около 1 до около 99 мас.% материала, состоящего из множества частиц.

В дополнение к активному ингредиенту и сфероидизирующему агенту сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как имеющие низкую вязкость растворимые в воде полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является растворимая в воде низшая гидроксиалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза.

В дополнение к опиоидному анальгетику и сфероидизирующему агенту композиции, содержащие множество частиц, настоящего изобретения могут включать материал контролируемого высвобождения, такой как материалы, описанные здесь выше. Предпочтительные материалы контролируемого высвобождения для включения в композиции, состоящие из множества частиц, включают акриловые и метакриловые полимеры или сополимеры и этилцеллюлозу. При присутствии в композиции материал контролируемого высвобождения будет включен в количествах от около 1 до около 80 мас.% материала, состоящего из множества частиц. Материал контролируемого высвобождения, предпочтительно, включен в композицию, состоящую из множества частиц, в количестве, эффективном для обеспечения контролируемого высвобождения опиоидного анальгетика из материала, состоящего из множества частиц.

Вспомогательные средства фармацевтической обработки, такие как связующие агенты, разбавители и им подобные, могут быть включены в композиции, состоящие из множества частиц. Количества данных средств, включенных в композиции, будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта, который должна проявлять композиция.

Конкретные примеры фармацевтические приемлемых носителей и наполнителей, которые могут использоваться для составления пероральных дозированных лекарственных форм настоящего изобретения, описаны в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Материалы, состоящие из множества частиц, могут быть снаружи покрыты покрытием контролируемого высвобождения, включающим материал контролируемого высвобождения, такой как материалы, описанные здесь выше. Покрытие контролируемого высвобождения наносится для прибавки массы от около 5 до около 30 мас.%. Количество покрытия контролируемого высвобождения, которое предстоит нанести, будет варьироваться в соответствии с множеством факторов, например составом материала, состоящего из множества частиц, и химическими и/или физическими свойствами опиоидного анальгетика (т.е. гидрокодона).

Матричные материалы, состоящие из множества частиц, могут также быть получены гранулированием сфероидизирующего агента вместе с опиоидным анальгетиком, например, влажным гранулированием. Затем гранулированный материал сфероидизируется для получения матричных материалов, состоящих из множества частиц. Затем матричные материалы, состоящие из множества частиц, необязательно снаружи покрываются покрытием контролируемого высвобождения способами, такими как способы, описанные здесь выше.

Другой способ получения матричных материалов, состоящих из множества частиц, включает, например, (а) формирование гранул, включающих, по меньшей мере, одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу и опиоид или соль опиоида; (b) смешивание гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере, с одним С₁₂-С₃₆ алифатическим спиртом; и (с) необязательно, прессование и формование гранул. Предпочтительно, гранулы формируются влажным гранулированием гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте реализации данного способа количество воды, добавляемой во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно, в 1,5-5 раз, в частности в 1,75-3,5 раз, превышает сухую массу опиоида.

В еще одном альтернативном варианте реализации сфероидизирующий агент вместе с активным ингредиентом могут сфероидизироваться для образования сфероидов. Предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, продаваемый как Avicel РН 101 (торговая марка, корпорация FMC). В таких вариантах реализации в дополнение к активному ингредиенту и сфероидизирующему агенту сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как имеющие низкую вязкость, растворимые в воде полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является растворимая в воде низшая гидроксиалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, в частности акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты-этилацетата, или этилцеллюлозу. В таких вариантах реализации покрытие пролонгированного высвобождения в целом будет включать нерастворимый в воде материал, такой как (а) воск, либо отдельно, либо в смеси с жирным спиртом; или (b) шеллак или зеин.

Сфероиды настоящего изобретения включают матричную композицию, как описано выше, или композицию, состоящую из шариков, имеющих диаметр от 0,1 мм до 2,5 мм, в частности от 0,5 мм до 2 мм, описываемую далее.

Сфероиды, предпочтительно, покрыты пленкой материала контролируемого высвобождения, который обеспечивает возможность высвобождения опиоида (или соли) с контролируемой скоростью в водной среде. Пленочное покрытие выбрано таким образом, чтобы достичь, в комбинации с другими заявленными свойствами, скорость высвобождения in vitro, указанную выше (например, по меньшей мере, около 12,5%, высвобождаемых через 1 час). Композиции покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения, предпочтительно, создают прочную, непрерывную пленку, которая является гладкой и тонкой, способной поддерживать пигменты и другие добавки покрытия, являются нетоксичными, инертными и не липучими.

Получение композиций из покрытых шариков

В определенных вариантах реализации настоящего изобретения пероральная твердая дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением настоящего изобретения включает множество покрытых субстратов, например инертных фармацевтических шариков, например включает 18/20 шариков. Водная дисперсия гидрофобного материала используется для покрытия шариков для обеспечения контролируемого высвобождения гидрокодона. В определенных вариантах реализации множество полученных в результате стабилизированных твердых шариков контролируемого высвобождения может быть помещено в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы контролируемого высвобождения при приеме внутрь и контакте с жидкостью окружающей среды, например желудочной жидкостью или средой растворения.

Стабилизированные состоящие из шариков композиции контролируемого высвобождения настоящего изобретения медленно высвобождают опиоидный анальгетик, например, при приеме внутрь и контакте с желудочными жидкостями, а затем с кишечными жидкостями. Профиль контролируемого высвобождения композиций изобретения может изменяться, например, изменением количества поверхностного покрытия водной дисперсией гидрофобного материала контролируемого высвобождения, изменением способа, которым пластификатор добавляется в водную дисперсию гидрофобного материала контролируемого высвобождения, изменением количества пластификатора относительно гидрофобного материала контролируемого высвобождения, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа изготовления и т.д. Профиль растворения конечного продукта может также модифицироваться, например, увеличением или уменьшением толщины покрытия контролируемого высвобождения.

Субстраты, покрытые терапевтически активным агентом, получают, например, растворением терапевтически активного агента в воде и последующим напылением раствора на субстрат, например, включающий 18/20 шариков, с использованием вставки Wuster. Необязательно, дополнительные ингредиенты также добавляются перед покрытием шариков для содействия связыванию опиоида с шариками и/или для окрашивания раствор и т.д. Например, продукт, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., с пигментом (например, Opadry®, имеющийся в продаже от Colorcon, Inc.) или без него, может добавляться в раствор и раствор перемешиваться (например, в течение около 1 часа) перед его нанесением на субстрат. Полученный в результате покрытый субстрат может затем необязательно снаружи покрываться барьерным агентом для отделения терапевтически активного средства от гидрофобного покрытия контролируемого высвобождения.

Пример подходящего барьерного агента представляет собой агент, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако может использоваться любое вещество, образующее пленку, известное в данной области. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не воздействовал на скорость растворения конечного продукта.

Затем субстраты могут покрываться снаружи водной дисперсией гидрофобного материала контролируемого высвобождения, как описано здесь. Водная дисперсия гидрофобного материала контролируемого высвобождения, предпочтительно, кроме того, включает эффективное количество пластификатора, например, триэтилцитрата. Могут использоваться предварительно составленные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat® или Surelease®. Если используется Surelease®, нет необходимости отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно, могут использоваться предварительно составленные водные дисперсии акриловых полимеров, таких как Eudragit®.

Покрывающие растворы настоящего изобретения, предпочтительно, содержат в дополнение к веществу, образующему пленку, пластификатору и системе растворителя (т.е. воды), пигмент для обеспечения хорошего внешнего вида и отличия продукта. Пигмент может добавляться в раствор терапевтически активного средства вместо или в дополнение к водной дисперсии гидрофобного материала. Например, пигмент может добавляться в Aquacoat® посредством применения красящих дисперсий на основе спирта или пропиленгликоля, измельченных алюминиевых лаков и веществ, придающих непрозрачность, таких как диоксид титана, добавлением пигмента со сдвигом в раствор растворимого в воде полимера, а затем использования низкого усилия сдвига в отношении пластификатора Aquacoat®. Альтернативно, может использоваться любой подходящий способ обеспечения окрашивания композиций настоящего изобретения. Подходящие ингредиенты для обеспечения окрашивания композиций, когда используется водная дисперсия акрилового полимера, включают диоксид титана и цветные пигменты, такие как пигменты оксида железа. Однако включение пигментов может увеличить задерживающий эффект покрытия.

Пластифицированная водная дисперсия гидрофобного материала контролируемого высвобождения может наноситься на субстрат, включающий терапевтически активное средство, напылением с использованием любого подходящего аэрозольного оборудования, известного в данной области. В предпочтительном способе используется устройство Wurster с псевдосжиженным слоем, в котором струя воздуха, инжектируемая снизу, флюидизирует материал ядра и осуществляет сушку, в то время как набрызгивается покрытие из акрилового полимера. Достаточное количество водной дисперсии гидрофобного материала для получения заданного контролируемого высвобождения указанного терапевтически активного средства, когда указанный покрытый субстрат вступает в контакт с водными растворами, например желудочной жидкостью, предпочтительно, наносится с учетом физических характеристик терапевтически активного средства, способа включения пластификатора и т.д. После покрытия гидрофобным материалом контролируемого высвобождения дополнительное внешнее покрытие агента, образующего пленку, такого как Opadry®, необязательно, наносится на шарики. Данное внешнее покрытие обеспечивается, если оно вообще используется, по существу для снижения агломерации шариков.

Другой способ получения шариковых композиций контролируемого высвобождения, пригодных для введения приблизительно 1 раз в 24 часа, состоит в наслоении порошка. В патенте США №5411745, права по которому переданы правопреемнику настоящего изобретения, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки, раскрывается получение 24 часовых композиций морфина, полученных посредством методик наслоения порошка, с использованием вспомогательного устройства обработки, состоящего по существу из не ощущаемой на ощупь водной лактозы. Шарики с наслоенным порошком получают распылением водного раствора связующего агента на инертные шарики для обеспечения липкой поверхности и с последующим напылением порошка, который представляет собой однородную смесь сульфата морфина и не ощущаемой на ощупь водной лактозы на липкие шарики. Затем шарики сушат и покрывают гидрофобным материалом, таким как материалы, описанные здесь выше, для получения желаемого высвобождения препарата, когда окончательная композиция контактирует с жидкостями окружающей среды. Соответствующее количество шариков контролируемого высвобождения затем, например, инкапсулируется для обеспечения окончательной дозированной лекарственной формы, которая обеспечивает эффективные концентрации морфина в плазме в течение приблизительно 24 часов.

Осмотическая дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением

Дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением в соответствии с настоящим изобретением могут быть также получены в виде осмотических дозированных композиций. Осмотические дозированные лекарственные формы, предпочтительно, включают двухслойное ядро, включающее лекарственный слой и слой доставки или "выталкивания", причем двухслойное ядро окружено полупроницаемой стенкой и, необязательно, имеет, по меньшей мере, один расположенный в ней канал. В определенных вариантах реализации двухслойное ядро включает лекарственный слой с гидрокодоном или его солью и слой смещения или "выталкивания". В определенных вариантах реализации лекарственный слой может также включать, по меньшей мере, один полимерный гидрогель. Полимерный гидрогель может иметь среднюю молекулярную массу от около 500 до около 6000000. Примеры полимерных гидрогелей включают, но не ограничиваются ими, мальтодекстриновый полимер, имеющий формулу (С₆Н₁₂O₅)_n ·_{Н2O, в которой n равно от 3 до 7500, и мальтодекстриновый полимер имеет среднюю величину молекулярной массы от 500 до 1250000; поли(алкиленоксид), представленный, например, поли(этиленоксидом) и поли(пропиленоксидом), имеющим взвешенную среднюю молекулярную массу от 50000 до 750000, а более конкретно, представленный поли(этиленоксидом), имеющим, по меньшей мере, одну из взвешенных средних величин молекулярной массы 100000, 200000, 300000 или 400000; щелочную карбоксиалкилцеллюлозу, причем щелочным металлом является натрий или калий, алкил представляет собой метил, этил, пропил или бутил со средней величиной молекулярной массы от 10000 до 175000; и сополимер этилена-акриловой кислоты, включающий метакриловую и этакриловую кислоту со средней величиной молекулярной массы от 10000 до 500000.}

В определенных вариантах реализации настоящего изобретения слой доставки или "выталкивания" включает осмополимер. Примеры осмополимера включают, но не ограничиваются ими, элемент, выбранный из группы, состоящей из полиалкиленоксида и карбоксиалкилцеллюлозы. Полиалкиленоксид имеет взвешенную среднюю молекулярную массу от 1000000 до 10000000. Полиалкиленоксид может быть элементом, выбранным из группы, состоящей из полиметиленоксида, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 5000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 7000000, поперечно сшитого полиметиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, и полипропиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1200000. Типичный осмополимер карбоксиалкилцеллюлоза включает соединение, выбранное из группы, состоящей из щелочной карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы калия, карбоксиэтилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы лития, карбоксиэтилцеллюлозы натрия, карбоксиалкилгидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилгидроксиэтилцеллюлозы и карбоксиметилгидроксипропилцеллюлозы. Осмополимеры, используемые для слоя смещения, проявляют градиент осмотического давления по обе стороны полупроницаемой стенки. Осмополимеры впитывают жидкость в дозированную лекарственную форму, посредством этого вызывая набухание и расширение в виде осмотического гидрогеля (известного также как осмогель), посредством чего они выталкивают гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль из осмотической дозированной лекарственной формы.

Слой "выталкивания" может также включать одно или несколько осмотически эффективных растворенных веществ. Они впитывают жидкость окружающей среды, например из желудочно-кишечного тракта, в дозированную лекарственную форму и способствуют кинетике доставки слоя смещения. Примеры осмотически активных соединений включают соединение, выбранное из группы, состоящей из осмотических солей и осмотических углеводородов. Примеры специфических осмагентов включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, фосфат лития, хлорид лития, фосфат натрия, сульфат калия, сульфат натрия, фосфат калия, глюкозу, фруктозу и мальтозу.

Слой "выталкивания" может, необязательно, включать гидроксипропилалкилцеллюлозу, представленную соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилизопропилцеллюлозы, гидроксипропилбутилцеллюлозы и гидроксипропилпентилцеллюлозы.

Слой "выталкивания" может, необязательно, включать нетоксичный пигмент или краситель. Примеры пигментов или красителей включают, но не ограничиваются ими, пигмент из перечня Администрации по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FD&C), такой как синий краситель FD&C №1, красный краситель FD&C №4, красный оксид трехвалентного железа, желтый оксид трехвалентного железа, диоксид титана, черный углерод и индиго.

Слой "выталкивания" может также, необязательно, включать антиоксидант для ингибирования окисления ингредиентов. Некоторые примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются ими, соединения, выбранные из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, смеси 2- и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, изоаскорбата натрия, дигидрогуаровой кислоты, сорбата калия, бисульфата натрия, метабисульфата натрия, сорбиновой кислоты, аскорбата калия, витамина Е, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенола, альфатокоферола и пропилгаллата.

В определенных альтернативных вариантах реализации дозированная лекарственная форма содержит однородное ядро, включающее гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый полимер (например, окись полиэтилена), необязательно, дезинтегрант (например, поливинилпирролидон), необязательно, усилитель всасывания (например, жирную кислоту, поверхностно-активное вещество, хелатирующий агент, желчную соль и т.д.). Однородное ядро окружено полупроницаемой стенкой, имеющей канал (как определено выше) для высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли.

В определенных вариантах реализации полупроницаемая стенка включает соединение, выбранное из группы, состоящей из полимера сложного эфира целлюлозы, полимера простого эфира целлюлозы и полимера сложного эфира - простого эфира целлюлозы. Репрезентативные полимеры стенки включают соединение, выбранное из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, алкенилатов моно-, ди- и трицеллюлоэы, алкинилатов моно-, ди- и трицеллюлозы. Поли(целлюлоза), используемая для настоящего изобретения, имеет среднюю величину молекулярной массы от 20000 до 7500000.

Дополнительные полупроницаемые полимеры для цели данного изобретения включают ацетальдегид ацетата диметилцеллюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы, диацетат целлюлозы, пропилкарбамат, диэтиламиноацетат ацетата целлюлозы; полупроницаемый полиамид; полупроницаемый полиуретан; полупроницаемый сульфированный полистирол; полупроницаемый поперечно сшитый полимер, образованный соосаждением полианиона и поликатиона, как раскрыто в патентах США №№3173876, 3276586, 3541005, 3641006 и 3546876; полупроницаемые полимеры, как раскрыто Loeb and Sourirajan в патенте США №3133132; полупроницаемые поперечно сшитые полистиролы; полупроницаемый поперечно сшитый поли(стиролсульфонат) натрия; полупроницаемый поперечно сшитый поли(винилбензилтриметиламмоний хлорид) и полупроницаемые полимеры, обладающие проницаемостью для жидкости от 2,5× 10^-8 до 2,5× 10^-2 (см²/ч· атм), выраженной на атмосферу разности гидростатического или осмотического давления по обе стороны полупроницаемой стенки. Другие полимеры, которые можно использовать в настоящем изобретении, известны в данной области в патентах США №№3845770, 3916899 и 4160020 и в руководстве Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

В определенных вариантах реализации, предпочтительно, полупроницаемая стенка является не токсичной, инертной, и она поддерживает свою физическую и химическую целостность в течение срока годности препарата. В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает связующее вещество, как описано выше.

В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает смазывающее вещество, которое может использоваться во время изготовления дозированной лекарственной формы для предотвращения прилипания к поверхностям головки экструдера или штампа. Примеры смазывающих веществ включают, но не ограничиваются, стеарат магния, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат кальция, олеат магния, олеиновую кислоту, олеат калия, каприловую кислоту, стеарилфумарат натрия и пальмитат магния.

Покрытия

Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, необязательно, быть покрыты одним или несколькими покрытиями, пригодными для регулирования высвобождения или для защиты композиции. В одном варианте реализации покрытия обеспечиваются для обеспечения возможности либо зависимого от рН, либо независимого от рН высвобождения, например, при контакте с желудочно-кишечной жидкостью. Когда желательно независимое от рН покрытие, покрытие предназначено для достижения оптимального высвобождения, независимо от изменений рН жидкости окружающей среды, например желудочно-кишечного тракта. Другие предпочтительные варианты реализации включают зависимое от рН покрытие, которое высвобождает опиоид в желаемых областях желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например в желудке или в тонкой кишке, так что обеспечивается профиль всасывания, который способен обеспечить пациенту анальгезию длительностью, по меньшей мере, около 12 часов, а предпочтительно, до 24 часов. Можно также составить композиции, которые высвобождают часть дозы в одной желаемой области ЖК тракта, например в желудке, и высвобождение остальной части дозы в другой области ЖК тракта, например в тонкой кишке.

Композиции в соответствии с изобретением, в которых используются зависимые от рН покрытия, могут также придавать эффект повторного действия таким образом, что незащищенный препарат нанесен поверх энтеросолюбильного покрытия и высвобождается в желудке, в то время как остальная часть, будучи защищенной энтеросолюбильным покрытием, высвобождается дальше ниже в желудочно-кишечном тракте. Покрытия, которые зависят от рН и могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают материал контролируемого высвобождения, такой, например, как шеллак, ацетатфталат целлюлозы (CAP), поливинилацетатфталат (PVAP), гидроксипропилфталат метилцеллюлозы и сополимеры сложного эфира метакриловой кислоты, зеин и им подобные.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к стабилизированной твердой дозированной лекарственной форме с контролируемым высвобождением, включающей опиоид, покрытый гидрофобным материалом контролируемого высвобождения, выбранным из (i) алкилцеллюлозы; (ii) акрилового полимера; или (iii) их смеси. Покрытие может наноситься в виде органического или водного раствора или дисперсии.

В определенных предпочтительных вариантах реализации покрытие контролируемого высвобождения получено из водной дисперсии гидрофобного материала контролируемого высвобождения. Покрытый субстрат, содержащий опиоид(ы) (например, ядро таблетки или инертные фармацевтические шарики или сфероиды), затем отверждают до тех пор, пока не будет достигнута конечная точка, при которой субстрат обеспечивает стабильное растворение. Конечную точку отверждения можно определить сравнением профиля растворения (кривой) дозированной лекарственной формы непосредственно после отверждения с профилем растворения (кривой) дозированной лекарственной формы после воздействия условий ускоренного хранения, например, по меньшей мере, 1 месяц при температуре 40° С и относительной влажности 75%. Данные композиции подробно описаны в патентах США №№5273760 и 5286493, права по которым переданы правопреемнику настоящего изобретения и которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Другие примеры композиций и покрытий контролируемого высвобождения, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают патенты правопреемника №№5324351; 5356467 и 5472712, полностью включенные в настоящее описание в качестве ссылки.

В предпочтительных вариантах реализации покрытия контролируемого высвобождения включают пластификатор, такой как пластификаторы, описанные здесь.

В определенных вариантах реализации необходимо снаружи покрыть субстрат, включающий опиоидный анальгетик, достаточным количеством водной дисперсии, например алкилцеллюлозы или акрилового полимера, для получения уровня прибавки массы от около 2 до около 50 мас.%, например, от около 2 до около 25 мас.% для получения композиции с контролируемым высвобождением. Наружное покрытие может быть меньше или больше зависимо от физических свойств терапевтически активного средства и, например, от желаемой скорости высвобождения, включения пластификатора в водной дисперсии и способа его включения.

Полимеры алкилцеллюлозы

Целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозы, представляют собой материалы контролируемого высвобождения, которые хорошо подходят для покрытия веществ, например шариков, таблеток и т.д., в соответствии с изобретением. Просто в качестве примера одним предпочтительным алкилцеллюлозным полимером является этилцеллюлоэа, хотя специалисту в данной области будет понятно, что другие полимеры целлюлозы и/или алкилцеллюлозы вполне могут использоваться, отдельно или в комбинации, в виде целого или части гидрофобных покрытий в соответствии с изобретением.

Одной имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® получают растворением этилцеллюлозы в не смешиваемом с водой органическом растворителе, а затем ее эмульсификации в воде в присутствии поверхностно активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации для генерирования субмикронных капелек органический растворитель выпаривают в вакууме для образования ложного латекса. Пластификатор не включается в ложный латекс во время фазы изготовления. Таким образом, перед его использованием в качестве покрытия необходимо тщательно смешать Aquacoat® с подходящим пластификатором.

Другая водная дисперсия этилцеллюлозы имеется в продаже в виде Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Данный продукт получают включением пластификатора в дисперсию во время процесса изготовления. Горячий расплав полимера, пластификатора (дибутилсебаката) и стабилизатора (олеиновой кислоты) получают в виде однородной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором для получения водной дисперсии, которая может наноситься непосредственно на субстраты.

Акриловые полимеры

В других предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения материал контролируемого высвобождения, включающий покрытие контролируемого высвобождения, представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, но не ограничиваясь ими, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилаты, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкила и метакрилата, ангидрид поли(метакриловой кислоты) и сополимеры глицидила и метакрилата.

В определенных предпочтительных вариантах реализации акриловый полимер состоит из одного или нескольких сополимеров аммония и метакрилата. Сополимеры аммония и метакрилата хорошо известны в данной области и описаны в NF XVII, как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония.

Для получения желательного профиля растворения может быть необходимо включить два или более сополимера аммония и метакрилата, имеющих различные физические свойства, такие как различные молярные соотношения между группами четвертичного аммония и нейтральными сложными (мет)акриловыми эфирами.

Определенные полимеры типа сложного эфира метакриловой кислоты могут использоваться для получения зависимых от рН покрытий, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Например, имеется семейство сополимеров, синтезированных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нетральных сложных метакриловых эфиров, также известных, как сополимер метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, которые имеются в продаже как Eudragit® от Rohm Tech, Inc. Существует несколько различных типов Eudragit®. Например, Eudragit E является примером сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислых средах. Eudragit L является сополимером метакриловой кислоты, который не набухает при рН приблизительно <5,7 и растворим при рН приблизительно >6. Eudragit S не набухает при рН приблизительно <6,5 и растворим при рН приблизительно >7. Eudragit RL и Eudragit RS набухают в воде, и количество воды, поглощаемой данными полимерами, зависит от рН, однако дозированные лекарственные формы, покрытые Eudragit RL и RS, независимы от рН.

В определенных предпочтительных вариантах реализации акриловое покрытие включает смесь двух лаков из акриловой смолы, имеющиеся в продаже у Rohm Pharma под торговыми названиями, соответственно, Eudragit® RL30D и Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D и Eudragit® RS30D являются сополимерами сложных акриловых и метакриловых эфиров с низким содержанием групп четвертичного аммония, причем молярное соотношение между группами аммония и остающимися нейтральными сложными (мет)акриловыми эфирами составляет 1:20 в Eudragit® RL30D и 1:40 в Eudragit® RS30D. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости данных агентов. Смеси Eudragit® RL/RS нерастворимы в воде и жидкостях пищеварительного тракта. Однако покрытия, образованные из них, могут набухать и являются проницаемыми в водных растворах и жидкостях пищеварительного тракта.

Дисперсии Eudragit® RL/RS настоящего изобретения могут смешиваться вместе в любом желаемом соотношении для того, чтобы в конечном счете получить композицию с контролируемым высвобождением, имеющую желаемый профиль растворения. Желательные композиции с контролируемым высвобождением могут быть получены, например, из задерживающего покрытия, полученного из 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL и 50% Eudragit® RS, и 10% Eudragit® RL:90% Eudragit® RS. Конечно, специалисту в данной области будет понятно, что могут также использоваться другие акриловые полимеры, такие, например, как Eudragit® L.

Пластификаторы

В вариантах реализации настоящего изобретения, где покрытие включает водную дисперсию гидрофобного материала контролируемого высвобождения, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала дополнительно улучшит физические свойства покрытия контролируемого высвобождения. Например, ввиду того, что этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибкие пленки в нормальных условиях создания покрытий, предпочтительно включить пластификатор в этилцеллюлозное покрытие, содержащее покрытие контролируемого высвобождения, перед его использованием в качестве материала покрытия. В целом, количество пластификатора, включенного в раствор покрытия, основано на концентрации агента, образующего пленку, например, наиболее часто от около 1 до около 50 мас.% агента, образующего пленку. Однако концентрацию пластификатора можно соответствующим образом определить только после тщательно экспериментирования с определенным раствором покрытия и способом применения.

Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают нерастворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что могут использоваться другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры фталата, касторовое масло и т.д.). Триэтилцитрат является особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.

Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль.

Другие пластификаторы, которые оказались подходящими для усиления эластичности пленок, образованных из акриловых пленок, таких как лаковые растворы Eudragit® RL/RS, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, каторовое масло и триацетин. Триэтилцитрат является особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.

В определенных вариантах реализации добавление небольшого количества талька в покрытие контролируемого высвобождения уменьшает тенденцию водной дисперсии к прилипанию во время обработки и действует как полирующий агент.

На высвобождение терапевтически активного средства из композиции с контролируемым высвобождением настоящего изобретения можно дополнительно влиять, т.е. доводить до желаемой скорости, путем добавления одного или нескольких агентов, модифицирующих высвобождение, или путем обеспечения одного или нескольких каналов прохода через покрытие. Соотношение между гидрофобным материалом контролируемого высвобождения и растворимым в воде материалом определяется, наряду с другими факторами, требуемой скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранного материала.

Агенты, модифицирующие высвобождение, которые функционируют в качестве веществ, образующих поры, могут быть органическими или неорганическими и включать материалы, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в окружающей среде применения. Вещества, образующие поры, могут включать один или несколько гидрофобных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать агенты, способствующие эрозии, такие как крахмал и смолы.

Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать материалы, которые могут использоваться для изготовления микропористых пластин в окружающей среде использования, такие как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров карбоновой кислоты, в которых карбонатные группы повторно встречаются в полимерной цепи.

Агент, модифицирующий высвобождение, может также включать полупроницаемый полимер. В определенных предпочтительных вариантах реализации агент, модифицирующий высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из указанных выше веществ.

Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать средства выхода, включающие, по меньшей мере, один канал прохода, отверстие или им подобные. Канал прохода может быть образован такими способами как способы, описанные в патентах США №№3845770, 3916889, 4063064 и 4088864, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. Канал прохода может иметь любую форму, такую как круглая, треугольная, квадратная, эллиптическая, неправильная и т.д.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения. Они не предназначены рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие притязания настоящего изобретения.

Пример 1

Таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 1А:

Таблица 1АИнгредиентКоличество/единицу (мг)Количество/партию (г)Гидрокодон битартрат30,0150,0Лактоза, высушенная распылением90,0450,0Повидон8,040,0Eudragit RS30D (твердые вещества)30,0150,0Триацетин6,030,0Стеариловый спирт50,0250,0Тальк4,020,0Стеарат магния2,010,0Opadry красный YS1-15597-А10,050,0Очищенная вода**Всего230,01150,0* используется для обработки и остается в продукте только в виде остаточной влаги.

В соответствии со следующей процедурой:

1. Гранулирование: распылить дисперсию Eudragit/триацетина на гидрокодон битартрат, высушить лактозу и повидон распылением, используя гранулятор с псевдосжиженным слоем.

2. Измельчение: выгрузить гарнулированный материал и пропустить через мельницу.

3. Вощение: расплавить стеариловый спирт и добавить в измельченный гранулированный материал с использованием миксера. Дать охладиться.

4. Измельчение: пропустить охлажденный гранулированный материал через мельницу.

5. Смазка: смазать гранулированный материал тальком и стеаратом магния с использованием миксера.

6. Прессование: спрессовать гранулированный материал в таблетки с использованием таблетировочного пресса.

7. Покрытие пленкой: нанести покрытие из водной пленки на таблетки.

Затем таблетки тестируют на растворение с использованием следующей процедуры:

1. Аппарат Типа I ("Корзиночный") по Фармакопее США, 100 об/мин.

2. Среда 700 мл SGF в течение первых 55 минут, затем приготовленные 900 мл с фосфатным буфером при рН, доведенном до 7,5.

3. Время взятия образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.

4. Метод анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография. Параметры растворения представлены ниже в таблице 1В:

Таблица 1ВВремя (ч)% растворенного материала125,5231,7441,5854,71265,0

Пример 2

Таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 2А:

Таблица 2АИнгредиентКоличество/единицу (мг)Количество/партию (г)Гидрокодон битартрат15,0187,5Eudragit RSPO78,0975,0Стеариловый спирт27,0337,5Всего120,01500,0

В соответствии со следующей процедурой:

1. Измельчение: пропустить чешуйки стеарилового спирта через мельницу.

2. Перемешивание: смешать гидрокодон битартрат, Eudragit и измельченный стеариловый спирт.

3. Экструзия: непрерывно подавать перемешанный материал в двойниковый червячный экструдер и собрать полученные в результате нити на конвейер.

4. Охлаждение: дать возможность нитям охладиться на конвейере.

5. Гранулирование: разрезать охлажденные нити на гранулы с использованием гранулятора.

6. Просеивание: просеять гранулы и собрать желаемую часть просева.

Способ растворения:

1. Аппарат: Типа I ("Корзиночный") по Фармакопее США, 100 об/мин.

2. Среда: 700 мл SGF в течение первого часа, затем приготовленные 900 мл с фосфатным буфером при рН, доведенном до 7,5.

3. Время взятия образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.

4. Метод анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.

Параметры растворения представлены ниже в таблице 2В:

Таблица 2ВВремя (ч)% растворенного SGF/SIF119,5226,3438,2854,01263,8

Пример 3

Осмотические таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 3А:

Таблица 3АИнгредиентПроцентная доляСлой лекарственного препарата:Процентная доля слоя лекарственного препаратаГидрокодон битартрат25,4Полиэтиленоксид70,1Повидон4Стеарат магния0,5Слой смещения:Процентная доля слоя смещенияПолиэтиленоксид68,57Хлорид натрия26Гидроксипропилметилцеллюлоза4,5Оксид трехвалентного железа0,6Стеарат магния0,25Бутилированный гидрокситолуол0,08Полупроницаемая стенка:Процентная доля полупроницаемой стенкиАцетат целлюлозы95Полиэтиленгликоль5

Дозированную лекарственную форму, имеющую указанный выше состав, получают в соответствии со следующей процедурой.

Требуемые количества гидрокодона битартрата, поли(этиленоксида), имеющего среднюю молекулярную массу 200000, и поли(винилпирролидона) добавляют в чашу планетарного миксера и смешивают. Затем денатурированный безводный этиловый спирт медленно добавляют в перемешанные материалы при непрерывном перемешивании в течение 15 минут для обеспечения влажного гранулирования. Затем вновь полученный влажной грануляцией материал пропускают через сетчатый фильтр 20 мэш (с числом отверстий 20 на 1 дюйм²), дают высохнуть при комнатной температуре и пропускают через сетчатый фильтр 16 мэш (с числом отверстий 16 на 1 дюйм²). Затем гранулированный материал переносят в планетарный миксер, смешивают и смазывают требуемым количеством стеарата магния.

Композицию слоя "выталкивания" получают следующим образом: сначала готовят раствор связующего агента растворением требуемого количества гидроксипропилметилцеллюлозы в воде. Затем бутилированный гидрокситолуол растворяют в денатурированном безводном спирте. Раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в воде добавляют в раствор бутилированного гидрокситолуола/спирта при непрерывном перемешивании. Затем приготовление раствора связующего агента завершают добавлением оставшегося раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде в раствор бутилированного гидрокситолуола/спирта снова при непрерывном перемешивании.

Затем требуемое количество хлорида натрия сортируют по размеру с использованием мельницы Quadro Comil®, используемой для уменьшения размера частиц хлорида натрия. Материалы сортируют по размеру сетчатым фильтром 21 мэш (с числом отверстий 21 на 1 дюйм²). Затем оксид трехвалентного железа пропускают через сетчатый фильтр 40 мэш (с числом отверстий 40 на 1 дюйм²). Затем все просеянные материалы, фармацевтически приемлемый поли(этиленоксид), имеющий среднюю молекулярную массу 7000000, и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют в чашу гранулятора Glatt с псевдосжиженным слоем. Чашу прикрепляют к гранулятору и начинают процесс гранулирования для осуществления гранулирования. Затем раствор связующего агента напыляют на порошок.

В конце распыления раствора полученные в результате покрытые гранулированные частицы подвергают процессу сушки. Покрытые гранулы сортируют по размеру с использованием сетчатого фильтра Quadro Comil 8 мэш (с числом отверстий 8 на 1 дюйм²). Гранулированный материал перемешивают и смазывают требуемым количеством стеарата магния.

Затем композицию препарата гидрокодона битартрата и композицию слоя "выталкивания" прессуют в двухслойные таблетки на таблетировочном прессе Killan®. Сначала композицию гидрокодона битартрата добавляют в полость головки пресса и предварительно прессуют, затем добавляют композицию слоя "выталкивания", и слои прессуют в двухслойную систему.

Двухслойную систему покрывают полупроницаемой стенкой. Композиция, образующая стенку, включает 95% ацетат целлюлозы, имеющий содержание 39,8% ацетила, и 5% полиэтиленгликоля. Композицию, образующую стенку, растворяют в совместном растворителе, включающем ацетон:воду (95:5 мас.:мас.) для приготовления раствора, содержащего 4% твердых веществ. Композицию, образующую стенку, напыляют на двухслойные системы и вокруг них в 24-дюймовом устройстве для покрытия Vector Hi®.

Затем через полупроницаемую стенку просверливают два выходных канала размером 0,672 мм (30 мил) для соединения лекарственного слоя с внешней поверхностью дозированной системы. Остаточный растворитель удаляют сушкой в течение 48 часов при 50° С и 50% влажности. Затем осмотические дозированные лекарственные формы сушат в течение 4 часов при 50° С для удаления избыточной влаги.

Многие другие вариации настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области, и подразумевается, что они входят в объем прилагаемой к данному описанию формулы изобретения.

Раскрыты варианты твердой пероральной дозированной лекарственной формы гидрокодона с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма включает анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения. Лекарственные формы гидрокодона пригодны для введения 1 раз в сутки, обеспечивают раннее начало терапевтического эффекта, который длится, по меньшей мере, приблизительно 24 часа. Лекарственные формы гидрокодона по изобретению обеспечивают пациенту эффективное облегчение боли. 11 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая фармацевтически приемлемую матрицу, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 0,85 и указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.2. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 0,75.3. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой указанная матрица представляет собой множество матриц, состоящих из множества частиц.4. Дозированная лекарственная форма по п.3, в которой указанные материалы, состоящие из множества частиц, спрессованы в таблетку.5. Дозированная лекарственная форма по п.3, в которой указанные материалы, состоящие из множества частиц, заключены в фармацевтически приемлемую капсулу.6. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,60 до 0,70.7. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения вследствие растворения при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл водного буфера при рН 1,2, по меньшей мере, от 10 до около 45 мас.% гидрокодона или его соли через 1 ч.8. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли вследствие растворения при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37°С в течение 1 ч, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37°С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч, от около 20 до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч, от около 45 до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 12 ч, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 24 ч.9. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.10. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.11. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает С_mах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от С_mах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.12. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное введение представляет первое введение.13. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное введение представляет собой введение в стационарном состоянии.14. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.15. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после перорального введения пациенту обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Т_max до около 24 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы, что составляет от около 45 до около 85% скорости выведения из организма в течение того же периода времени, причем указанная дозированная лекарственная форма настоящего изобретения обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, около 24 ч.16. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы, содержащей фармацевтически приемлемую матрицу, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение C₂₄/C_max от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.17. Способ приготовления твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, состоящий во включении анальгетически эффективного количества гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли в материал контролируемого высвобождения с формированием матричной композиции контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.18. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая множество фармацевтически приемлемых шариков, включающих анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С от 0 до около 35% через 1 ч, от около 10 до около 70% через 4 ч, от около 20 до около 75% через 8 ч, от около 30 до около 80% через 12 ч, от около 40 до около 90% через 18 ч, и более чем около 60% через 24 ч; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое данное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%; причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.19. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает соотношение С₂₄/С_maх от около 0,55 до около 0,75.20. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.21. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.22. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает С_mах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от С_mах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.23. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное введение представляет первое введение.24. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное введение представляет введение в стационарном состоянии.25. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.26. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.18 пациенту.27. Пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения, включающая: (а) двухслойное ядро, содержащее (i) лекарственный слой, включающий анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, и (ii) слой вытеснения, включающий осмополимер; и (b) полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро и имеющую расположенный в ней канал для высвобождения указанного гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 0,85 и указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч после перорального введения пациенту.28. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 0,75.29. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.30. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.31. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает С_mах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от С_mах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.32. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное введение представляет первое введение.33. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное введение представляет введение в стационарном состоянии.34. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения вследствие растворения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37°С в течение 1 ч, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37°С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч, от около 20 до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч, от около 45 до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 12 ч, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 24 ч.35. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.36. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.27 пациенту.37. Пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения, включающая: (а) двухслойное ядро, содержащее (i) лекарственный слой, включающий анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, и (ii) слой вытеснения, включающий осмополимер; и (b) полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро и имеющую расположенный в ней канал для высвобождения указанного гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С от 0 до около 35% через 1 ч, от около 10 до около 70% через 4 ч, от около 20 до около 75% через 8 ч, от около 30 до около 80% через 12 ч, от около 40 до около 90% через 18 ч, и более чем около 60% через 24 ч; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое данное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН, при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%.38. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.37 пациенту.39. Применение дозированной лекарственной формы по пп.1-15, 18-25, 27-35 или 37 для обеспечения анальгезии пациенту, по меньшей мере, в течение около 24 ч.40. Дозированная лекарственная форма по п.1 или 15, в которой материал контролируемого высвобождения выбран из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, смол, материалов белкового происхождения, восков, шеллака, масел и их смесей.41. Способ по п.16, где материал контролируемого высвобождения выбирают из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, смол, материалов белкового происхождения, восков, шеллака, масел и их смесей.42. Дозированная лекарственная форма по п.18, в которой материал контролируемого высвобождения представляет собой независимый от рН гидрофобный материал, и где указанные шарики имеют покрытие из гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительное покрытие из указанного независимого от рН гидрофобного материала.43. Дозированная лекарственная форма по п.1 или 15, в которой указанный материал контролируемого высвобождения представляет собой гидрофобный полимер, выбранный из группы, состоящей из алкилцеллюлоз и акриловых смол.44. Дозированная лекарственная форма по п.42, в которой указанный гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из полимеров на основе целлюлозы, акриловых полимеров и их смесей.