СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СРЕДНЕТЯЖЕЛЫХ И ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА БЕРЕМЕННЫХ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/708 A61P1/16 A61M1/34 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и предусматривает создание способа лечения синдрома внутрипеченочного холестаза у беременных женщин на основании применения карбогемосорбции (КГС) в сочетании с внутривенным введением гептрала.

Внутрипеченочный холестаз беременных, как правило, развивается в третьем триместре беременности, проявляется интенсивным кожным зудом, изжогой, развитием рефлюкс-эзофагита, сопровождается невынашиванием беременности, преждевременными родами, фетоплацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода, кровотечениями в родах и в послеродовом периоде. Лабораторными признаками внутрипеченочного холестаза у беременных являются прогрессирующее увеличение активности аминотрансфераз (АЛТ и ACT), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), снижение уровня альбумина в плазме, нарушение гемостаза вплоть до развития ДВС-синдрома, нарушения пассажа желчи, формирование билиарного сладжа и конкрементов желчного пузыря.

Внутрипеченочный холестаз беременных может быть самостоятельным заболеванием (рецидивирующий семейный холестаз беременных), а может быть симптомом других заболеваний гепатобилиарной системы (манифестация первичного билиарного цирроза (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ), желчнокаменной болезни (ЖКБ), лекарственных и токсических гепатитов, вирусных гепатитов B и C, факультативных вирусных инфекций

По степени тяжести внутрипеченочный холестаз беременных делится на легкую, средней тяжести и тяжелую.

Легкая степень тяжести характеризуется повышением активности аминотансфераз (до 2-3 норм), ГГТП и ЩФ, нерезко выраженным кожным зудом. При легком течении заболевания хороший эффект наблюдается при лечении гепатопротекторами (хофитол, урсосан, гептрал).

При холестазе средней степения тяжести уровень амнинотрансфераз достигает 3-6 норм, увеличиваются ЩФ, ГГТП и холестерин, появляются нарушения гемостаза, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) определяются билиарный сладж, признаки СЗРП и ФПН. Назначение гепатопротекторов не дает стойкого эффекта.

При тяжелом течении внутрипеченочного холестаза у беременных активность АЛТ и ACT увеличена более 8-10 норм, появляется и нарастает коагулопатия, характерны ФПН и СЗРП, кожный зуд и изжога становится мучительными, появляются признаки рефлюкс-эзофагита. Назначение гепатопротекторов не улучшает клиническую и лабораторную ситуацию. Возникают показания к досрочному прерыванию беременности.

В последние годы все чаще приходится сталкиваться с ранним развитием среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза во втором и начале третьего триместра беременности, в 24-26 недель, когда досрочное прерывание беременности крайне нежелательно.

Уровень техники

Аналогами изобретения являются способы лечения ОПГ-гестозов и гепатозов у беременных с использованием плазмафереза, гемосорбции [4, 5, 6, 24], а также способы лечения внутрипеченочного холестаза, применяемые в гастроэнтерологии [16, 22, 23]. С.Д.Подымова (1993) предлагала для лечения внутрипеченочного холестаза у беременных применять антигистаминные средства, клофибрат и холестирамин. Более поздние исследования показали, что холестирамин может вызывать повышенную кровоточивость у новорожденного [27]. Ш.Шерлок (1999) также сообщает об эффективности холестирамина и урсодезоксихолевой кислоты при внутрипеченочном холестазе беременных.

Прототипом изобретения служит описанный в национальном руководстве по акушерству [1] способ лечения внутрипеченочного холестаза у беременных. Коллектив авторов руководства под редакцией Э.К.Айламазян (2007) для медикаментозной терапии внутрипеченочного холестаза предлагает применять препараты «хофитол» и «гепабене». Однако хофитол не может применяться при наличии стриктур, конкрементов желчного пузыря, при билиарном сладже, которые часто наблюдаются при внутрипеченочном холестазе у беременных. Препарат расторопши «гепабене» противопоказан при беременности. Предлагаемое теми же авторами пероральное применение гептрала или назначение его парентерально малыми дозами и коротким курсом эффективно только при легком течении внутрипеченочного холестаза и не приносит существенного эффекта при среднетяжелом и тяжелом холестазе у беременных. Те же авторы предлагают использовать курс эфферентной терапии, включающий 4 процедуры плазмафереза с интервалом 1-2 дня и одну процедуру гемосорбции. Однако при раннем развитии среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза у беременных (до 28 недель беременности) методы изолированной эфферентной терапии не приносят продолжительного и стойкого эффекта. В ситуации, когда возникает необходимость в пролонгировании беременности в течение нескольких недель до срока, оптимального для родоразрешения, приходится сочетать несколько методов терапии.

Сущность изобретения

Цель изобретения заключается в разработке способа лечения среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза у беременных.

Поставленная цель достигается тем, что у беременных с синдромом внутрипеченочного холестаза проводят сеансы карбогемосорбции (КГС) из 2-х процедур в неделю на фоне проводимых ежедневно инфузий 800 мг гептрала до достижения срока гестации, оптимального для родоразрешения. Минимальный срок начала лечения - 24-26 недель беременности. Срок проведения лечения определен завершением процессов органо- и гистиогенеза, плацентации.

Способ осуществляется следующим образом: беременным женщинам с синдромом внутрипеченочного холестаза среднетяжелой или тяжелой степени в комплексе традиционного обследования исследуют показатели гемостаза, активность АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, альбумина, билирубина, холестерина. Исследование крови проводят натощак, в утреннее время. При диагностике патологических сдвигов в биохимических показателях и коагулограмме, исключении других причин холестаза (механическая желтуха, вирусный гепатит), отменяют все лекарственные препараты, кроме жизненно необходимых, начинают лечение гептралом в дозе 800 мг в сутки внутривенно капельно на 400 мл физраствора в сочетании с сеансами КГС. КГС проводят 2 раза в неделю.

Больной в положении лежа пунктируют единственную периферическую вену иглой одноразового экстракорпорального контура, в составе которого «рабочий орган» - насос, емкость с антикоагулянтом, емкость с сорбентом, фильтр возврата крови. Время проведения процедуры КГС зависит от скорости кровотока и диаметра периферической вены и в среднем составляет 60-90 мин.

Процедуру проводят в автоматическом режиме аппаратом для КГС «Гемос ПФ-07» адаптивного класса, с электронным контролем венозного дебита и включений воздуха. Аппарат удобен в использовании и может применяться амбулаторно.

Пример 1. Больная П., 34 лет. Поступила с диагнозом «Беременность 26-27 недель. Внутрипеченочный холестаз тяжелой степени». Диагноз выставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных и лабораторных данных, консультаций узких специалистов - гепатолога, инфекциониста, хирурга. С 8 недель беременности женщину беспокоил кожный зуд. Отмечалась иктеричность кожи и видимых слизистых. Амбулаторно выявлено повышение уровня билирубина с 34 до 120 мкмоль/л, нарастание АЛТ до 10 норм. В стационаре по месту жительства получала гептрал 400 мг №5, метаболическую терапию без эффекта. Для досрочного родоразрешения переведена в ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий». Проведено 3 курса гемосорбций (по 2 процедуры в каждом), гептрал 800 мг №15 в/в капельно на 400 мл физраствора через день. Стабилизированы АЛТ и ACT на уровне 2-3 норм, значительно снизился билирубин. В сроке 34-35 недель произведено плановое родоразрешение путем операции кесарева сечения. Для уточнения диагноза переведена в городской гепатитный центр. В результате полного клинического и лабораторного обследования, включавшего биохимические, иммунологические, серологические методы исследования крови, гемостаза, исследование белковых фракций, АМА, ENA, церулоплазмина, маркеров вирусных гепатитов (ИФА и ПЦР), ФГС, МРТ, УЗИ, УЗДГ брюшной аорты, пункционную биопсию печени, консультации гепатолога, инфекциониста, гематолога, окулиста, был подтвержден диагноз внутрипеченочного холестаза. Через 1 месяц после родов в удовлетворительном состоянии выписана с ребенком из детской клиники НИИ ОММ. Сохраняется умеренная гипербилирубинемия. АЛТ и ACT - в пределах нормы. На период реабилитации назначен урсосан по 2 к. после ужина.

Пример 2. Больная П., 28 лет, поступила с диагнозом: «Беременность 29-30 недель. Двойня бихориальная, биамниотическая. Внутрипеченочный холестаз тяжелой степени». При поступлении предъявляла жалобы на кожный зуд, усиливающийся к ночи, темный цвет мочи. При поступлении ACT 184,3 Е/л (4,5 нормы), АЛТ 473,3 Е/л (более 10 норм), ЩФ 225,2 Е/л, холестерин 8, 17 ммоль/л. Проведены 4 сеанса КГС по 2 процедуры в неделю в сочетании с внутривенными инфузиями гептрала по 800 мг на 400 мл физраствора. После лечения значительно снизилась интенсивность кожного зуда, который, однако, не купировался полностью. ACT снизилась до 25, 27 Е/л, АЛТ - до 154, 26 Е/л. В сроке 34 недель беременности у больной появились признаки гестоза - отеки нижних конечностей, протеинурия до 0,3 г/л, в связи с чем было принято решение о родоразрешении в данном сроке путем операции кесарева сечения. На 7 сутки в удовлетворительном состоянии переведена с детьми в детскую клинику для проведения курса реабилитации.

Таким образом, предложенный способ позволяет эффективно купировать симптомы внутрипеченочного холестаза у беременных, профилактировать такие его осложнения, как фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, преждевременные роды, и пролонгировать беременность до сроков жизнеспособного плода.

Источники информации

1. Акушерство: национальное руководство. / Под ред. Э.К.Айламазяна, В.А.Кулакова, и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1200 с.

2. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени // Клин. фарм. и терапия. - 1996. - М1. - С.14-18

3. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. Серологическая диагностика хронических вирусных заболеваний печени // Клинич. и лабораторная диагностика. - 2000. - №9. - С.16-17

4. Ветров В.В. Гестоз и эфферентная терапия. - СПб., МАПО, 2000 г.

5. Ветров В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерском стационаре. - СПб., МАПО, 2003 г.

6. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. - СПб., Эскулап, 1999 г.

7. Жданов К.В, Ратников В.А., Чирский B.C. и др. Ультразвуковое исследование в комплексной диагностике хронических вирусных гепатитов // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тезисы докладов конференции. - СПб., 1999. - С.75

8. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Шехтман М.М. Вирусные заболевания печени и беременность // Акушерство и гинекология. - 1993. - №2. - С.20-24

9. Кулаков В.И., Серов В.Н. Абубакиров A.M. и др. Клиническая трансфузиология в акушерстве, гинекологии и неонатологии. - М.: Изд-во «Триада-Х», 2001 г.

10. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. - СПб., 1999. - 104 с.

11. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Чебанов С.М., Решетняк В.И. Оценка холестаза по активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеидов плазмы крови больных с патологией печени // Терапевтический архив. - 1998. - №4. - C.40-42

12. Лопаткин Н.В., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине. - М., Медицина, 1989 г.

13. Медицинские лабораторные технологии. - Справочник в 2-х томах. / Под ред. А.И.Карпищенко. - СПб., Интермедиа, 1999 г.

14. Мурашко Л.Е., Бурлев В.А., Климченко Н.И. Применение "хофитола" при беременности // Проблемы беременности. - 2000. - №1. - С.69-72

15. Пестряева Л.А. и др. Способ доклинической диагностики аутоиммунного эндотоксикоза при гестации. Патент №2192007 - Москва, 2002.

16. Подымова С.Д. Болезни печени. - М., 1993. - С.554.

17. Руководство по безопасному материнству. Изд-во «Триада-Х». - М., 1998.

18. Руководство по эффективной помощи при беременности и родах. / Под ред. Элеонор Энкин. - СПб., 1999 г.

19. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии. Пособие для врачей. // М., 2002. - 56 с.

20. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб., 1998. - 325 с.

21. Фарбер Н.А., Мартынов К.А., Гуртовой Б.Л. Вирусные гепатиты у беременных. - М., 1990. - С.208

22. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. / Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина: Пер. с англ. - М., 1999. - 860 с.

23. Шехтман М.М. Хронические заболевания печени у беременных // Рус. мед. журнал. - 1996. - №4. - С.30-33

24. Эфферентная терапия. / Под ред. А.Л.Костюченко. - СПб.: Фолиант, 2003 г.

25. Armenti V.T., Moritz M.J., Davison J.M. Dmg Safety 1998;

26. Bass N.M., Ockner R.K. Drag-induced liver disease // Hepatology. - 1996. - Vol.2 - P.962-1015

27. Haemorrage During Treatment with Cholestyramine for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 1995. - Vol.102. - P.169-170

28. Willson R.A. Extrahepatic Manifestation of Chronic Viral Hepatitis // Amer. J. Gastroenterology. - 1997. - Vol.92. - N1. - P.4-17

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для лечения среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза беременных. Для этого на фоне ежедневных инфузий 800 мг гептрала проводят курсы карбогемосорбции по 2 процедуры в неделю продолжительностью 60-90 минут, начиная с 24-26 недель беременности до срока жизнеспособного плода. Способ позволяет профилактировать фетоплацентарную недостаточность, синдром задержки развития плода, преждевременные роды за счет эффективного купирования внутрипеченочного холестаза. 2 пр.

Способ лечения среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза, отличающийся тем, что пациенткам с выявленным холестазом на фоне ежедневных инфузий 800 мг гептрала проводят курсы карбогемосорбции из 2 процедур в неделю, продолжительностью 60-90 мин, начиная с 24-26 недель беременности до срока жизнеспособного плода.